La Leptine : Son implication dans l’équilibre énergétique et dans le système de la récompense D’après Neuron: Hommel et coll., 2006 et Fulton et coll., 2006 INTRODUCTION LA NUTRITION • Nécessaire à la survie et source de plaisir • Abondance de nourriture + génotype conçu pour survivre en cas de famine = obésité croissante = problème majeur des sociétés industrialisées RÉGULATION DE LA NUTRITION • Le SNC intègre les infos SENSORIELLES et HORMONALES pour réguler les comportements alimentaires • Siège principal de la régulation de l’équilibre énergétique = les circuits hypothalamiques • Acteurs principaux assurant la signalisation : les hormones = en particulier LA LEPTINE DÉFINITION DE LA LEPTINE • Hormone « coupe-faim » synthétisée à partir du gène ob • La mutation du gène ob entraîne l’obésité • Sécrétée par les réserves adipeuses Souris ob/ob Souris WT • Récepteurs exprimés dans les neurones DA mésolimbiques RÔLES CONNUS • Concentration de l’hormone circulante proportionnelle aux réserves adipeuses • Informe le SNC sur l’état des réserves énergétiques adipeuses (Seeley et Woods, 2003) • Activité coordonnée sur l’hypothalamus pour réguler l’équilibre énergétique. Schéma action SITES D’ACTION • L’hypothalamus principalement (Seely et Woods,2003). • Se fixe sur son récepteur (Lepr) au niveau de l’hypothalamus mais aussi de la VTA. • Effet de la fixation au récepteur Lepr: - au niveau de l’hypothalamus: sensation de satiété. - au niveau de la VTA : rôle peu investigué. NOUVELLES APPROCHES • Les comportements alimentaires influencés aussi par les propriétés de récompense des aliments Homéostasie = hypothalamus Propriétés de récompense= voie de signalisation VTA-NAc • Parallélisme entre addiction et comportements alimentaires excessifs (suralimentation, boulimie, obésité) • La DOPAMINE indispensable à la régulation de l’homéostasie énergétique • Un nouveau rôle pour la leptine? TRAVAUX PRÉSENTÉS • Hommel et coll, 2006 : Nouveau SITE D’ACTION de la leptine pour la régulation de la nutrition. • Fulton et coll., 2006 : Nouveau ROLE de la leptine dans la régulation de comportements motivés non liés à la nutrition. RÉSULTATS NOUVEAU SITE D’ACTION DE LA LEPTINE • Expression des récepteurs de la leptine dans la VTA • Activation de la voie de signalisation STAT3 dans la VTA • Traitement aigu avec la leptine = baisse des taux de décharge des neurones dopaminergiques de la VTA • Injection de leptine dans la VTA = diminution de la prise alimentaire • Invalidation du récepteur LEPRVTA = augmentation de la prise alimentaire (Hommel et coll., 2006) SYNTHESE • L’action de la leptine sur les neurones DA de la VTA module la prise alimentaire en : – Altérant la motivation à consommer – Modifiant la valeur hédonique des aliments NOUVEAU ROLE DE LA LEPTINE • Les neurones DA activés par la leptine projettent au NAc • La leptine = indispensable à la sensibilisation comportementale à l’amphétamine • La leptine module le taux de TH dans la VTA et le NAc • Les souris ob/ob ont une libération moins efficace de la DA (fulton et coll., 2006) SYNTHESE Nouveau rôle de la leptine : - module la transmission DA dans le système de la récompense - indispensable à la sensibilisation comportementale aux drogues d’abus COMPARAISON • Résultats électrophysiologiques contradictoires: - Hommel : la leptine diminue la libération de DA - Fulton : l’absence de leptine diminue le taux de DA = Différents paradigmes concernant l’obésité (Wang versus Davis) = Conséquences du phénotype des souris ob/ob pour Fulton et coll. CONCLUSION CONCLUSION GENERALE • L’action de la leptine sur la voie VTA-NAc est déterminante pour la modulation des comportements alimentaires ET des comportements motivés par la prise de drogues d’abus et d’autres substances ayant des propriétés renforçantes (effet de récompense) • Addiction et Nutrition = fusion nécessaire de deux domaines de recherche FAIM ;-) • Colocalisation de la TH avec le récepteur de la leptine (Lepr) dans la VTA TH Hommel et coll., Neuron 2006 Lepr Merge • L’adminitration de leptine active la phosphorylation de STAT3 dans la VTA A saline leptine saline leptine pSTAT3 Total STAT3 B Hommel et coll., Neuron 2006 saline leptine TH Hommel et coll., Neuron 2006 pSTAT3 Merge • Mesures électrophysiologiques : l’administration de leptine entraîne une baisse du taux de décharge des neurones DA de la VTA Baseline Après saline Taux de décharge (%) Après leptine -100_-30 -25_ 0 1_10 11_20 21_35 45_90 Temps écoulé depuis l’injection i.V. de leptine (en min) Hommel et coll., Neuron 2006 Prise alimentaire cumulative (en % des individus contrôles) • L’administration en aigu de leptine dans la VTA entraîne une diminution de la prise alimentaire sur une période de 24H Saline 50ng/côté 165ng/côté 500ng/côté 2 Heures 4 Heures Hommel et coll., Neuron 2006 24 Heures Activité locomotrice (nombre d’interruptions de faisceaux) • L’administration aigu de la leptine dans la VTA n’a pas d’effet sur l’activité locomotrice Infusion Saline Leptine Temps (en minutes) Hommel et coll., Neuron 2006 • L’invalidation, par knockdown, du récepteur de la leptine sur les neurones DA de la VTA (souris LEPRVTA) provoque : une AUGMENTATION de la prise alimentaire (A) et de l’activité locomotrice (B) A Hommel et coll., Neuron 2006 B • La leptine active la voie STAT3 dans les neurones DA de la VTA Fulton et coll.,Neuron 2006 Leptine saline leptine saline pSTAT3 saline leptine saline STAT3 Fulton et coll., Neuron 2006 3000 Cellules pSTAT3-positives Fulton et coll.,Neuron 2006 Leptine 1500 1000 500 0 leptine saline leptine saline ob/ob wild-type • Le marquage de la pSTAT3 induite par la leptine au niveau de la VTA est colocalisé avec le traceur retrograge (TRACER) injecté dans la Noyau Accumbens (NAc) Fulton et coll.,Neuron 2006 • Les souris ob/ob ne présentent pas de sensibilisation comportementale à l’AMPH Une seule faible dose d’AMPH Répétition de faibles doses d’AMPH Activité locomotrice (Interruptions de faisceaux) 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 ob/ob leptine Fulton et coll.,Neuron 2006 ob/ob saline WT leptine WT saline Les souris ob/ob n’exprimant pas la leptine ont une concentration de DA dans le NAc moins importante que les WT Dopamine présynaptique (ng/ml) • Concentration cytosolique de DA dans le Noyau Accumbens (NAc) WT Fulton et coll.,Neuron 2006 ob/ob