Lissencéphalie - Université Virtuelle de Tunis
publicité
Hétérotopies, Pachygyries et Lissencéphalies Dr C.Fallet-Bianco Paris – France Master Neuroradiologie et Neuroimagerie - Université Virtuelle de Tunis 11-11-2010 Hétérotopies Neurones en position ectopique, anormale/position habituelle Localisation: - Hémisphères cérébraux entre paroi ventriculaire et cortex - Cervelet et tronc cérébral Résultent d’une anomalie de la migration Isolées ou associées à d’autres anomalies cérébrales Pathologies génétiques et environnementales diverses (ischémie, infections…..) Pathologies génétiques Hétérotopies Périventriculaires • Ilôts nodulaires de substance grise bordant les ventricules • Uni ou bilatéraux • Isolés ou associés à d’autres anomalies cérébrales Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires bilatérales isolées Gène Filamine (FLNA) Xq28 • entité observée chez des sujets de sexe féminin • Signes neurologiques : retard mental absent ou discret épilepsie contrôlée par le traitement • Gène FLNA fortement exprimé au cours de l’embryogenèse de façon diffuse la neurogenèse et de la migration protéine associée à l’actine: rôle important dans la migration probable létalité masculine précoce notion de FCS précoces, répétées++ Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires avec Microcéphalie Autosomique Récessive Gène ARFGEF2 Gène ARFGEF2 ADP-Ribosyl Factor G-nucléotide Factor 2 Homozygote, hérédité AR Tableau clinique sévère: Microcéphalie congénitale Retard psychomoteur majeur Mouvements anormaux Infections à répétition Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires associées à d’autres anomalies HNP avec hydrocéphalie HNP avec polymicrogyrie HNP avec hypoplasie cérébelleuse HNP avec agénésie du corps calleux syndrome d’Aicardi HNP avec dysplasie fronto-nasale HNP avec autres anomalies…/… Hétérotopies sous-corticales Bandes de substance grise hétérotopiques, situées sous le cortex, séparées par une bande de substance blanche uni ou bilatérales focales ou diffuses Hétérotopies sous-corticales focales associées à d’autres anomalies cérébrales Hétérotopies laminaires sous-corticales associées aux mutations de DCX spectre des lissencéphalies Lissencéphalies Agyrie-Pachygyrie Lissencéphalie - Agyrie - Pachygyrie Lissencéphalie terme descriptif désignant un cortex « lisse » dépourvu de sillons et circonvolutions: « agyrie» rares sillons et circonvolutions grossières: « pachyrie » Résultant, dans la majorité des cas, d’une anomalie de la migration Classiquement 2 types: lissencéphalie de type I ou « classique » lissencéphalie de type II ou « cobblestone » Ces 2 types de lissencéphalies: Mécanismes physiopathogéniques très différents ++ Gènes actuellement connus Imagerie et Biologie moléculaire: Identification de nouvelles entités cliniques, radiologiques et moléculaires Lissencéphalies « classiques » (de type 1) Lissencéphalies “classiques” (type 1) les plus fréquentes 1) Lissencéphalies associées à mutations/délétions de LIS1 - Syndrome de Miller-Dieker (MD) - Syndrome de Lissencéphalie Isolée (ILS) 2) Lissencéphalies associées à des mutations du gène DCX - Lissencéphalie liée à l’X - Hétérotopies laminaires sous-corticale (HLSC) Lissencéphalies Lis1 et DCX Expression phénotypique proche Pronostic sévère: – épilepsie sévère pharmacorésistante – retard mental profond Agyrie Pachygyrie Agyrie ou pachygyrie Pas d’operculisation de la vallée sylvienne Microcéphalie ante ou postnatale 40 semaines Témoin 40s Cortex anormalement épais Diminution du volume de la substance blanche 6 mois Témoin 6 mois Cortex à 4-couches, caractéristique I II III IV I : couche moléculaire II : couches V et VI du cortex normal III: couche peu cellulaire IV : épaisse bande de neurones hétérotopiques Hétérotopies olivaires dans le bulbe (11-13 semaines) Lissencéphalies associées au gène LIS1 Syndrome de Miller-Dieker (MD) • Syndrome de « gènes contigus » • Délétion : 17p13.3( Dobyns 1983) • concerne le gène LIS1 (Reiner 1993) + autres gènes situés sur le même locus Agyrie complète • Dysmorphie faciale typique rétrécissement bitemporal nez petit à racines anteversées lèvre supérieure fine, micrognathie Syndrome de Lissencéphalie Isolée (ILS) Agyrie diffuse Agyrie/Pachygyrie Lésions plus sévères dans les régions postérieures++ Lissencéphalies associées à DCX Double-Cortine (Xq28) Expression phénotypique différente selon le sexe: Sujets masculins: Lissencéphalie « classique » Sujets féminins : Hétérotopies laminaires sous corticales (HLSC) « Double-cortex » Inactivation de l’X++ dans le sexe féminin Lissencéphalies DCX • garçons exclusivement • pas de dysmorphie • agyrie-pachygyrie plus sévère dans les régions antérieures Lis 1 et DCX : phénotype cortical différent Cortex normal I II LIS1 I II III IV III V VI IV DCX Hétérotopies laminaires sous corticales « Double cortex » Font partie du spectre des lissencéphalies “classiques” dont elles sont la forme la moins sévère • Observées essentiellement mais non exclusivement chez des femmes • Dépistées en IRM • Clinique : Epilepsie de sévérité variable Retard mental absent à modéré diffuse focale Lissencéphalies « cobblestone » (de type 2) Lissencéphalies “Cobblestone” (type II) plusieurs syndromes Divers degrés Malformations oculaires Lissencéphalie Dystrophie Musculaire Congénitale Syndrome de Walker-Warburg (WWS) le plus fréquent en Europe et Amérique • phénotype cérébral le plus sévère Dystrophie Musculaire Congénitale de Fukuyama (DMCF) • 2ème cause de DMC • au Japon • Phénotype cérébral moins sévère Muscle-Eye-Brain (MEB) • essentiellement Finlande • phénotype proche du WWS Aspect macroscopique très caractéristique 41 S 28 S • Volume normal ou augmenté • Agyrie / Pachygyrie, • Vallée Sylvienne non operculisée Fusion interhémisphérique Hydrocéphalie constante : signe d’appel en diagnostic antenatal corps calleux présent Hydrocéphalie sévère : disparition des structures médianes Anomalies cérébelleuses constantes « Dandy-Walker-like » Agénésie vermienne partielle ou totale Hypoplasie Cérébelleuse globale Aspect très typique de la plaque corticale • migration massive dans les espaces leptoméningés • fusion interhémisphérique dysgénésie hippocampe vaisseaux méningés dans le cortex Vimentine Migration massive base du tronc cérébral Obstruction des espaces sous arachnoïdiens Hydrocéphalie Sévère perturbation de la cytoarchitectonie cérébelleuse Anomalies oculaires microphtalmie Dysplasie rétinienne Dystrophie musculaire congénitale Apparition des lésions, plus tardive dans WWS Hypoglycosylation de l’-dystroglycan : intégrité de la membrane++ DMC F Fukutin MEB WWS POMGnT1 POMT1 - 3GALβ1- NAcGlc- perlecan αDG ? Siaα3 laminine 2Man - Ser Thré β DG intégrines Dystrophine C Dans le muscle N actine Gènes impliqués dans la glycosylation des protéines ST3GALs Siaα3 β4GALTs 3Galβ1 POMGnT1 POMT1 MEB WWS NAcβ1Glc 2-Man sérine Protéine thréonine Fukutine (Toda et al, 1996, Kobayashi et al, 1998) FKRP (Brockington et al , 2001) POMGnT1 (Yoshida et al , 2001) POMT1 (Bertran-Valero et al , 2002) POMT2 ( vvan Reeuwick et al, 2005) LARGE dystroglycan -dystroglycan fortement exprimé dans le SNC glie limitans Absence de glycosylation de l’ - dystroglycan Absence d’interaction avec laminine Défect glie limitans Migration massive dans les espaces sous-arachnoïdiens Normal Lissencéphalie Absence de glycosylation de l’α- DG Fortement exprimé dans • hippocampe et cervelet • œil • muscle Dysgénésie hippocampe Sévères perturbations de la cytoarchitectonie du cortex cérébelleux Dysplasie rétinienne Autres lissencéphalies Lissencéphalies variantes (Dobyns 1999) • Lissencéphalies proches de la lissencéphalie “classique” • Microcéphalie congénitale • Anomalies du cervelet, corps calleux, hippocampe Lissencéphalies avec Hypoplasie Cérébelleuse (LHC) • 6 sous-groupes: sévérité de la lissencéphalie atteinte du cervelet • différents modes de transmission • LHCb (AR): mutation du gène Reelin (RELN) Pas d’étude neuropathologique humaine Lissencéphalie et mutations de RELN cellules Cajal-Retzius I II SP III IV V VI Reeline : cellules de Cajal-Retzius contrôle de la mise en place “inside-out” des neurones Mutation RELN (souris reeler) Inversion des couches du cortex S P V Z Normal Reeler Lissencéphalie X-LAG (Berry-Kravis 1994, Dobyns, 1999) • Sujets de sexe masculin, Hypoplasie OGE • Tableau neurologique sévère dès la naissance épilepsie sévère pharmacorésistante (in utero) hypotonie sévère++, aréactivité accès hypothermiques décès précoce néonatal • Femmes apparentées aux sujets atteints épilepsie, parfois retard mental agénésie du corps calleux symptomatique ou non Neuropathologie : 5 éléments évocateurs 1) Lissencéphalie : ++ régions postérieures 2) Agénésie complète du corps calleux Témoin 3) Anomalies majeures de la cytoarchitectonie du néocortex - Nombreux neurones pyramidaux - Absence d’interneurones GABAergiques dans toutes les couches Epilepsie « 3 couches » MAP 4) Anomalies de la substance blanche 5) Noyaux gris hypoplasiques et absence d’ hypothalamus Accès hypothermiques Absence d’anomalies cérébelleuses++ Mutations du gène ARX (Xp22.13) • Gène ARX • Rôle important dans la différenciation, migration et fonction des interneurones GABAergiques • Souris KO ARX-/y phénotype identique à X-LAG humain (Kimamura 2002) • Mutations ARX : affections neurologiques liées à l’X retard mental et épilepsie sans malformation visible du SNC Lissencéphalies et autres dysgénésies corticales associées aux mutations des gènes de la Tubuline Lissencéphalies TUBA 1A (Keas et al , Poirier et al , 2007) Mutations du gène TUBA1 codant pour la tubuline alpha 1 Enfants et adolescents avec vaste spectre clinique : - microcéphalie - retard mental de sévérité variable - diplégie spastique - inconstamment, épilepsie Gène TUBA1A - fortement exprimé dans tout le cerveau, au cours de l’embryogenèse - mutations dominantes, s’exprimant à l’état hétérozygote IRM : large spectre++ • Forme modérée avec hétérotopies laminaires forme sévère avec agyriepachygyrie, • de façon constante, des anomalies du corps calleux du cervelet et du tronc cérébral des noyaux gris. Mutations retrouvées chez des fœtus : - Lissencéphalie atypique avec anomalies calleuses, hippocampiques et cérébelleuses - sans mutation des gènes LIS1, DCX et ARX Description du phénotype neuropathologique: - Vaste spectre lésionnel++ - Anomalies affectant constamment cortex lissencéphalie hippocampe corps calleux cervelet et tronc cérébral 1) Anomalies corticales sévères de différents types 2) Anomalies constantes de l’hippocampe 24s Cortex 2-couches lissencéphalie 35 s Cortex 4-couches Témoin 3) Anomalies du corps calleux et de la voie corticospinale 4) Anomalies du cervelet témoin Agénésie CC CC court et épais 5) Anomalies du tronc cérébral Hypoplasie vermienne Hypoplasie globale Rôle de la superfamille des tubulines dans de nombreuses fonctions cellulaires Rôle de TUBA1A dans différentes malformations cérébrales Etude de gènes codant pour d’autres sous-unités de tubuline Sujets avec épilepsie, retard mental et anomalies corticales Sans diagnostic moléculaire Lissencéphalie TUB B2B (Jaglin et al, 2009) Mutations hétérozygotes de TUB B2B chez des enfants Aspect de polymicrogyrie bilatérale asymétrique du cortex péri-sylvien Anomalie du corps calleux Anomalie des noyaux gris Hypoplasie du tronc cérébral et cervelet Mutation TUB B2B chez un fœtus Description du phénotype neuropathologique • Polymicrogyrie très asymétrique, hétérotopies++, anomalies des fibres gliales radiaires • Agénésie du corps calleux, faisceaux anormaux • Anomalies cytoarchitectoniques du cortex hippocampique • Aspect dysmorphique des noyaux gris, hypoplasie cérébelleuse Lissencéphalie TUBA 8 (Abdollahi, et al, 2009) Mutations TUBA 8 : récessives autosomiques++ • Enfants issus de 2 familles consanguines, Retard psychomoteur, hypotonie Epilepsie Anomalie du nerf optique • Imagerie: Polymicrogyrie diffuse Agénésie (hypoplasie) du corps calleux Dysmorphie du tronc cérébral (jonction pont –mésencéphale) Pas de données neuropathologiques Lissencéphalie TUB B3 (Tischfield et al, 2009; Poirier et al, 2010) Mutations hétérozygotes de TUB B3 1 cas homozygote • Enfants présentant divers degrés de Retard mental, Hypotonie axiale Diplégie faciale, tétraplégie Strabisme • Imagerie: Gyration simplifiée ou microgyrie Anomalies du corps calleux (agénésie, hypoplasie) Dysmorphie des noyaux gris, Anomalie de la voie corticospinale Hypoplasie vermienne Mutations de TUB B3 Vaste spectre d’expression clinique et neuroanatomique Forme mineure : retard mental modéré microgyrie, sans anomalie du corps calleux, ni des noyaux gris Forme majeure chez un fœtus avec microcéphalie sévère microlissencéphalie avec - Agénésie olfactive et calleuse - Absence de noyaux gris et d’hippocampe - Faisceaux anormaux - Hypoplasie sévère du TC et cervelet témoin témoin témoin Polymicrogyrie Bi Fronto Pariétale (BFPP) • Anomalie du développement cortical affectant de façon bilatérale, les lobes frontaux et pariétaux • Mutations homozygotes du gène GPR56 (16q12.2-21) • Clinique Hypotonie néonatale, retard psychomoteur Retard mental, langage limité à quelques mots Signes pyramidaux, strabisme Epilepsie BFPP: diagnostic radiologique anomalies corticales fronto-pariétales évoquant une polymicrogyrie signaux anormaux dans la substance blanche tronc cérébral et cervelet hypoplasiques Piao et al, 2002 Famille consanguine originaire du Pakistan 1 FCS(1991): pas de diagnostic IMG ( 1994): hydrocéphalie sur sténose de l’aqueduc sans anomalie du cortex IMG (1994): hydrocéphalie Lissencéphalie « cobblestone »: Sd de Walker-Warburg 1 enfant normal (1997) 2 enfants (1999, 2001) avec hypotonie néonatale, retard mental, 7ème grossesse (2002): « hydrocéphalie, lissencéphalie, hypoplasie cérébelleuse » Syndrome de Walker-Warburg : étude moléculaire négative! Analyse des données cliniques et d’imagerie des 2 enfants vivants Clinique: Retard mental, langage limité à quelques mots Strabisme, signes pyramidaux Épilepsie à 21/2 ans et 5 ans Imagerie: Etude moléculaire: mutation de GPR56 chez les 2 enfants et le foetus Analyse du phénotype neuropathologique GPR 56 - BFPP “Cobblestone”: Walker-Warburg Overmigration overmigration Dysplasie diffuse Polymicrogyria Hippocampe désorganisé Hippocampus indemne Vermis ++ Analyse des données d’imagerie et neuropathologiques Polymicrogyrie Bi fronto Pariétale Dysgénésie corticale s’exprime dans un large spectre Polymicrogyrie lissencéphalie « cobblestone-like » Dans les formes les plus sévères
