File - L3 Bichat 2013-2014

Infection par les virus des
hépatites B, (Delta), C
L3 - Université Paris 7
Dr Felix Agbalika
1- Généralités
Hépatites = lésions inflammatoires du foie
de causes multiples
Infectieuses Médicamenteuses Auto-immunes
Les hépatites aigües infectieuses virales sont fréquentes,souvent
asymptomatiques
Les atteintes hépatiques sont liées à :
• action cytopathique directe de l’agent causal ( virus )
• action immunitaire contre les cellules hépatiques,
le plus souvent
2- Tableau clinico-biologique ,s’il existe, associe
 Ictère fébrile, prurigineux
 Sensation de fatigue, dimunition de l’appétit
 Décoloration des selles
 Brunissement des urines
 Douleurs abdominales
 Augmentation +/- importante des transaminases, témoignant de la cytolyse
et de l’altération du fonctionnement hépatique
3- Quels sont les virus capables d’entraîner des lésions hépatiques ?
 hCMV, EBV, HSV1, HSV2, Virus de la fièvre jaune ,

Mais
 principalement les 5 virus des hépatites A, B, C ,D (delta) et E.
 Ces 5 virus dits des hépatites ont véritablement un tropisme hépatique
quasi-exclusif, bien qu’ils appartiennent à des familles bien différentes et
qu’ils s’individualisent par leur mode de transmission, leur évolution et
l’existence ou non d’un vaccin.
4- Ces virus s’attaquent au foie qui est l’un des organes les plus
volumineux et l’un des plus importants du corps humain.
Cet organe joue un rôle essentiel dans l’organisme
A quels groupes appartiennent les virus
dits des hépatites
Groupe
VHA
VHB
VHC
VHD
VHE
VHG
Transmission Génome
Picornavirus
Hepadnavirus
Flavivirus
Viroïde Sang
Calicivirus?
Flavivirus
Chronicité
Orale
ARN-sb
Sang
ADN-dbp
Sang
ARN-sb
ARN-sb
+
Orale
ARN-sb
Sang
ARN-sb
+
++
Vaccin
+
+
-
?
-
VIRUS de L’HEPATITE B (VHB ou HBV)
1- Infection à VHB = Infection à 4 risques+++




Hépatite fulminante
Hépatite chronique active
Cirrhose
Hépatocarcinome
- Hépatite B : la plus fréquente cause de maladies
hépatiques et du cancer du foie
- Hépatite B : 100 fois plus contagieux que le VIH :
In British Liver Trust Hepatitis, 2008
- Hépatite B : 10ème cause de mortalité dans le monde :
In J. Viral hepatitis 2004, 11 : 97-107
- Hépatite B : Mortalité > 10^6 personnes/an dans le monde
Hépatite virale B :
Problème de santé publique mondiale majeur
Prévalence de l’AgHBs
≥ 8% (Forte)
= 2-7% (Moyenne)
< 2% (Faible)
2 milliards personnes infectées ; 360 millions porteurs chroniques
520.000 morts par an
Hépatites Fulminantes
(50.000)
Cirrhose et Carcinome Hépato-Cellulaire
(470.000)
Hépatite virale B :
Un virus ubiquitaire
• Prévalence variable selon les régions
– Zones de forte prévalence
•
•
•
•
> 50% de la population infectée,
> 8% de porteurs chroniques de l’Ag HBs
Asie du sud-est, Chine, Afrique subsaharienne
Transmission néonatale
– Zones de faible prévalence
• 0,1-0,5% de porteurs chroniques
• Europe de l’Ouest, Amérique du Nord, Australie
• Transmission à l’âge adulte (sexuelle ou parentérale)
– Zones de moyenne prévalence
• 2-7% de porteurs chroniques
• Bassin méditerranéen, Moyen-Orient, Amérique du
Sud, Europe de l’Est
Hépatite virale B :
Et la France?
• Enquête de prévalence 2004 (InVs/CNAM)
– Données provenant de 14 416 personnes
(18-80 ans)
– Prévalence de l’Ag HBs: 0,65% (IC95 0,45-0,93),
soit 280 000 personnes
Hépatite virale B :
Modes de transmission (1)
Transmission parentérale
108-1010 virions/ml de sérum
Forte contagiosité
Populations exposées: toxicomanes intra-veineux,
patients transfusés avant 1991, personnel médical et
paramédical (personnel d’hémodialyse ou LAM)
Transmission sexuelle et salivaire
Présent dans le sperme et les sécrétions cervicovaginales
(Patients présentant des partenaires multiples)
Hépatite virale B :
Modes de transmission (2)
Transmission mère-enfant
Risque très élevé de chronicité (80-90%)
Fonction du niveau de réplication virale
Dépistage obligatoire en France (6ème mois)
Une prévention possible: la séro-vaccination du
nouveau-né (efficacité > 90%)
Pas de contre-indication à l’allaitement
Transmission intra-familiale
Contact étroit, salive…
Virus relativement stable dans environnement
Surtout dans les pays en développement
Hépatite virale B :
Transmission verticale : particularités
• Taux de transmission varie avec le statut
sérologique de la mère
– AgHbs+, AgHbe+, ADN+ = 95 à 100%
– AgHbs+, Anticorps antiHbe+, ADN- = 10 à 20%
• Risque d'évolution chronique de l'enfant
variable en fonction de l'âge d'infection
• PREVENTION +++ : urgence néonatale
gglobulines dans les 72 heures
Vaccination 1°dose
Organisation génomique du VHB


Virus à ADN de 3,2Kb
partiellement double
brin (brin + court)
4 ORF Chevauchantes





Enveloppe
AgHBc, AgHBe
Polymérase,
HBX (Transactivateur
oncogène cellulaire)
Rétro Transcription: RT
Morphologie du VHB
Capside
(C)
sAgHBs (S)
MAgHBs (S+préS2)
LAgHBs (S+préS2+préS1)
ADN
Polymérase (P)
Les protéines d’enveloppe ou de surface
sAgHBs (S)
MAgHBs (S+préS2)
« AgHBs » : permet
l’attachement à la
cellule cible
LAgHBs (S+préS2+préS1)
Déterminant « a »
S-S
sP120T
L’AgHBs situé à la
surface du virus induit
la synthèse d’anticorps
anti-HBs neutralisants
et protecteurs
107
99
137
138
S-S
139
S-S
149
147
sG145R
sD144H/A/E
NH2
Adapté de Torresi J., 2005
S-S
COOH
Rôle de la capside ou d’enveloppe
Protège le génome codant aussi
AgHBc, non retrouvé dans sérum des patients

Cible de la réponse immunitaire +++


Cytotoxique +++; anticorps anti-Hbs
NB:anti-HBc sont la trace sérologique
systématique de l’infection par le VHB
La prot.du core: système HBe / HBc
Précore
Core
Promoteur basal
du Core
1814
1901
Protéine Pré C (25 kDA)
Peptide Signal
AgHBe (18 kDA)
AgHBc (22 kDA)
Mutations pré-core
A1762T / G1764A
Délétion 1764 / 1771
G1896A
    expression AgHBe
S. Brichler, 2007
Le système HBe / HBc : suite
• AgHBe :
– Marqueur de la Réplication du virus sauvage
– Tolérance Immunologique (infection materno-fœtale)
• La Séroconversion Ac anti-HBe
– Est le résultat de l’élimination immune
– Premier verrou immunologique qui clôt la réplication
active du VHB sauvage
 Bon pronostic +++
Morphologie du VHB
109 – 1011 particules/ml de sang
Proportion:
1
10
1000
Sphérule ou tubule (22nm) : excès AgHBs
Particule de Dane (42nm) : virus complet infectieux
Cycle de réplication du VHB :
Existence d’une phase de transcription inverse
Hépatite virale B :
Histoire naturelle de la maladie
Incubation : 6 sem à 6 mois
Hépatite aiguë
Contage
70% asymptomatique
30% symptomatique
1% fulminante
TH
90-95%
Guérison
5-10%
Ag HBsAntiHBs+ & HBc+
Hépatite chronique
Infection chronique
70%
30%
20%
CHC
Cirrhose
20% (3-5%/an)
Portage sain
Ag HBs+
Physiopathologie de l’hépatite B
• Virus à tropisme hépatocytaire mais peu cytotoxique
• Intensité du conflit virus-réponse immunitaire
détermine la gravité de l'infection et le polymorphisme
de l'hépatite B
– lymphocytes T : destruction des cellules infectées
– lymphocytes B : production Ac neutralisant les virus circulant
• Risque d’infection chronique dépend de l’état du
système immunitaire (et de l’âge)



90% en cas d’infection périnatale
20-30% dans l’enfance
1% à l’âge adulte
Physiopathologie de l’hépatite B

Différentes phases




Immunotolérance

2-4 semaines chez l’adulte, plusieurs décennies si contamination néonatale

Charge virale très élevée

Transaminases normales, histologie normale ou activité minime
Réponse immunologique

Période d’hépatite symptomatique

Baisse de la charge virale

Cytolyse et activité

Plusieurs (dizaines) années en cas d’hépatite chronique
Phase de portage inactif

Baisse importante de la charge virale

Transaminases normales, pas d’activité histologique
Phase de réactivation

Charge à nouveau élevée

Cytolyse et activité histologique

Favorisée par l’immunodépression
Hépatite virale B :
Hépatite aiguë
•
•
•
•
Très polymorphe
Incubation 4-10 semaines
Asymptomatique dans 90% des cas (+++)
Forme symptomatique
– Phase pré-ictérique (1 semaine)
– Phase ictérique
– Biologie
•
•
•
•
Cytolyse hépatique
TP (+++)
Sérologie
Virémie très importante (109-1010 virions/ml)
Hépatite virale B :
Hépatite fulminante
• Hépatite fulminante (1%)
– Le VHB: 70% des cas d’hépatite fulminante
d’origine virale dans le monde
– Forme commune initialement
– Signes évocateurs
• Encéphalopathie, coma
• TP < 30%
– Syndrome hémorragique, hypoglycémie
– Décès dans 80% des cas
– Transplantation (+++)
Hépatite virale B :
Hépatite chronique (1)
• Portage de l’Ag HBs > 6 mois
– 5% chez l’immunocompétent adulte
– 50% chez l’immunodéprimé
• Portage asymptomatique
–
–
–
–
–
30% des porteurs chroniques
Transaminases normales
Réplication virale faible
Histologie normale ou sub-normale
Evolution
• Disparition de l’Ag HBs (3% par an)
• Risque de réactivation (ex: facteur d’immunosuppression)
Hépatite virale B :
Hépatite chronique (2)
• Hépatite chronique
– Peu symptomatique
– Différentes phases
• Réplication virale +/- importante
• Activité biologique et histologique variable
– Lésions histologiques
• Evaluation
– PBH
– Marqueurs non invasifs (sanguins, élastométrie)
• Nécrose, infiltrat inflammatoire, fibrose
• Cirrhose (survenue 20 à 30 ans après le contage)
Hépatite virale B :
Cancer primitif du foie
• Nombreux facteurs prédictifs d’évolution :
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Age lors de la contamination
Sexe masculin
Intensité de la réplication virale
Co-infections virales (VIH, VHD, VHC)
Alcool
Diabète et obésité
Tabac
Infections par certains génotypes de VHB
…
Hépatite virale B :
Diagnostic indirect

Réaction immunologique de l’organisme +++


Ac anti-HBc IgM : infection aiguë (+/- réplication)
Ac anti-HBc Totaux (IgG) : marqueur le plus fidèle de
l’infection +++

Ac anti-HBe : premier verrou immunologique

Ac anti-HBs : marqueur de résolution et de protection
Hépatite virale B :
Diagnostic direct

Mise en évidence du virus ou ses constituants
–
–
Détection de protéines virales (ELISA +++ )
•
AgHBs : marqueur de l’infection VHB
•
AgHBe : marqueur de la réplication du virus sauvage
Détection du génome viral +++ (PCR, TMA, hybridation)
 marqueur de réplication des virus sauvages et mutés
Hépatite virale B :
Histoire naturelle de l’infection résolue
Anti-HBc Totaux
Concentration Relative
AgHBs
Anti-HBs
Anti-HBc IgM
Anti-HBe
AgHBe
Seuil de détection
109
106
1
ADN VHB
2
3
4
5
6
7
Durée d’infection (mois)
8
9
10
Hépatite virale B :
Histoire naturelle de l’infection résolue
Concentration Relative
Anti-HBc Totaux

AgHBs
Anti-HBc IgM
Anti-HBs


Anti-HBe
AgHBe
1
2
3
4
Seuil de détection
5
6
7
(Mois)


Années
Durée d’infection (Années)
Hépatite virale B :
Les Anticorps anti-HBc « isolés »
Fenêtre Sérologique



Après Disparition AgHBs
Avant Apparition anti-HBs
Immunité Ancienne


Perte des Anti-HBs
Infection Chronique

Anti-HBc Totaux

AgHBs
Concentration Relative

Anti-HBs


Anti-HBe
AgHBe
Seuil de
détection
A Mutants Ag HBs VHB :
 Infection Occulte (rare)
(PCR Ultra sensible +++)
1
2
3
4
5
6
7
(Mois)
Années
Durée d’exposition (Années)
Hépatite virale B :
Algorithme diagnostic (1)
D’emblée 2 marqueurs (techniques ELISA)
AgHBs
Ac anti HBc (IgG)
Neg
Neg
Négatif
Absence de marqueur d’infection
par le VHB
Hépatite virale B :
Algorithme diagnostic (2)
AgHBs
Ac anti HBc (IgG)
Neg
Pos
Ac anti HBs
Pos > 10 mUI/ml
Infection Résolue
Immunité assurée
Négatif
Ac HBc Isolé
Hépatite virale B :
Algorithme diagnostic (3)
AgHBs et Ac anti HBc (IgG) : Pos
IgM anti HBc
Pos
Hépatite Aiguë
Neg
Hépatite Chronique
AgHBe / anti-HBe
Pos
Virus sauvage
Charge Virale VHB +++
HBV DNA
> 2  105 UI/ml
Neg
Hépatite virale B :
Algorithme diagnostic (4)
AgHBs et Ac anti HBc (IgG) : Pos
AgHBe / anti-HBe
Neg
Pos
Charge Virale VHB +++
HBV DNA
≤ 2  102 UI/ml
« Portage inactif »
HBV DNA
> 2  104 UI/ml*
« Mutant Pré C »
Hépatite virale B :
Mutants pré-core du VHB
• Incapacité à sécréter l’AgHBe du fait d’une mutation dans la
région pré-C
• 40 à 80% des hépatites chroniques dans le Bassin Méditerranéen
sont dûes à des virus mutants pré-C
• Le mode de transmission est similaire à celui de la souche
sauvage (sexuelle, toxicomanie, TMF…)
• Fréquence plus élevée des hépatites aiguës sévères et
fulminantes ???
• France : apparition après plusieurs années d’évolution d’une
hépatite B chronique par accumulation de mutations aléatoires
• Attention : profil sérologique particulier sans AgHbe
Hépatite virale B :
Résumé des Différents Tableaux cliniques
Hépatite Résolue
1.
2.
3.
4.
5.
ATCD hépatite aiguë ou Chronique
AgHBs Négatif
Présence AcHBc et AcHBs 10U/L
HBV DNA indétectable (PCR us ?)
ALAT / ASAT normales
Hépatite Chronique
(Virus sauvage)
1.
2.
3.
4.
AgHBs > 6 mois
AgHBe (+) et Ac anti HBe (-)
HBV DNA > 2.105 UI/ml
ALAT / ASAT  ou Nale
5. Anapath : > F2 ou <F2
Porteur Inactif
1.
2.
3.
4.
5.
AgHBs > 6 mois
AgHBe (-) et Ac anti HBe (+)
HBV DNA < 2.102/3 UI/ml
ALAT / ASAT normales
Anapath : signes modérés < F2
Hépatite Chronique
(Mutant pré C-C)
1. AgHBs > 6 mois
2. AgHBe (-) et Ac anti HBe (+)
3. HBV DNA  2.104 copies/ml
4. ALAT / ASAT  ou Nale
5. Anapath : > F2
Hépatite virale B :
Profils et marqueurs clés de l’infection
Ag HBs
Aiguë
Anti-HBs
+
+
Guérie
+
Vaccination
+
Chronique
IgM HBc
AntiHBc
AgHBe
Anti-HBe
+
+/-
+/-
+
-
+/-
ADN-VHB
+
(>10UI/L)
+
6 mois
+
Active
+
+
+
-
++
Inactive
+
+
-
+
Indétect.
ou faible
Mutant
pré-core
+
+
-
+
++
Hépatite virale B :
Les différentes techniques de quantification ADN
Hybridation Moléculaire
TMA
Amplification Génomique
1010
Copies/mL
109
108
107
106
105
104
103
102
10
Digene II
Std
uS
1.0
bDNA
3.0
TMA
HBV
Cobas
Affigene
PCR
Temps réel
Copies Digene  Copies bDNA s  Copies TMA  Copies PCR
D’où : Unités Internationales /ml (UI/ml) ou log(UI/ml)
Hépatite virale B :
Indications de la quantification ADN
• Distinction entre porteurs inactifs d'Ag HBs et
porteurs chroniques
• Détermination des patients porteurs chroniques
candidats à un traitement antiviral
• Détection des virus mutants pré-C : Ag HBe négatif
• Réactivation du VHB en particulier chez les immunodéprimés
• Marqueur d’efficacité thérapeutique
•
Dépistage, détection précoce de l’infection
Hépatite virale B :
Variabilité naturelle
1. Production virale > 109 virions / jour
2. Erreurs de la polymérase au cours de la réplication
Taux d’erreurs : 10-5 par nucléotide copié (VIH : 10-3)
(Pas de correction possible : pas d’activité 3’-5’ exonucléase correctrice)
3. Pression Immunitaire et des traitements
Accumulation des mutations sur le génome
Compétition entre populations virales
Sélection de nouveaux ‘variants’
Hépatite virale B :
Variabilité naturelle et Épidémiologie moléculaire
I?
D/E
J. Virol..2008; 82: 5657-5663
World J Gastroenterol 2007 January 7; 13(1): 14-21
Hépatite virale B :
Traitements
• Immunomodulateurs
– Interféron  (recombinant; pégylé)
– Thymosin 1
– Vaccins Thérapeutiques
• Agents antiviraux (Analogues nucléos(t)ides)
–
–
–
–
–
–
–
–
•
Lamivudine
Adéfovir dipivoxyl
Entécavir
Ténofovir
Telbivudine*
Emtricitabine
Famciclovir
Autres …
Combinaisons
 Mutants
Hépatite virale B :
Mutants de la polymerase
Protéine
Terminale
1
Espaceur
183
Polymérase
Transcriptase Inverse
349
692
(rt1)
I(G)
II(F)
A
B
rtL80V/I
rtL180M
rtA181V
rtT128N
rtV173L
Résistance ADV
(Adéfovir)
rtV84M
rtS85A
rtA181T/V
Résistance ETV (+LMVr)
(Entécavir)
845 aa
(rt344)
Résistance LMV
(Lamivudine)
Résistance TDF
RNase H
C
D
E
rtM204V/I/S
rtN236T
rtV214A
rtQ215S
rtA194T ?
rtI169T
rtT184G
rtS202I
rtM250V
Hépatite virale B :
Dynamique de sélection des mutants de résistance
Pression Immunitaire /Médicaments
ADN VHB
log UI/ml
2. Rebond
virologique
3. Rebond
biochimique
Nadir
ALAT
1 log
1. Mutation(s)
Temps
4. Aggravation des lésions hépatiques
Hépatite virale B :
Dynamique d’apparition des Mutants
75%
71%
51%
43%
55%
29%
46%
41%
46%
36%
18%
Analogues
23%
Nucléos(t)ides
LMV
6%
3%
ADV
27%
1,2%
1,2%
0,5% 11%
0,2%
ETV
1%
ETVLMVr
Années
15%
6%
ETVLMVrb
1
2
4
3
5
Hépatite virale B :
Prévention de l’hépatite B
• Transfusion et donneurs d’organes :
recherche Ac anti-HBc et Ag HBs
• Mesures prophylactiques
– hygiène : porteurs chroniques
– éducation personnels de santé (hémodialyse....)
– VACCINATION / VACCINATION / VACCINATION
•
•
•
Vaccins obtenus par génie génétique (Ag HBs)
Protection efficace
4-10% de non répondeurs
•
Schéma: 0-1-6 mois
– Age > 40 ans
– Immunodépression, alcool
– Dès l’âge de 2 mois et avant 13 ans (en privilégiant la vaccination des
nourrissons)
– Profession de santé (+++)
Hépatite virale B :
Prévention de l’hépatite B (2)
• Considérés comme immunisés
– Vaccination contre VHB menée à terme (attestation
médicale, carnet de santé) selon le schéma recommandé
– Anticorps anti-HBs > 100 mUI/mL
– Anticorps anti-HBs entre 10 et 100 avec absence
d’AgHBs
• Dans les autres cas (sous réserve d’un Ag HBs
négatif)
– Vaccination faite ou reprise jusqu’à détection des Ac
anti-HBs (6 injections maximum)
• En l’absence de réponse à la vaccination, postulants
ou professionnels admis ou maintenus sans
limitation d’activité mais surveillance annuelle des
marqueurs sériques
Hépatite virale Delta :
Un virus satellite du VHB
Ag HD
Ag HBc
S (p24)
L (p27)
Ag HBs
ARN
ADN
polymérase
42 nm
22 nm
Virus de l'hépatite B
Particules vides
37 nm
Virus de l'hépatite D
Hépatite virale Delta :
Caractéristiques
Structure :
• virus défectif, incapable de se répliquer de manière
autonome
• nécessité d'un virus "helper" : HBV
• virus à ARN monocaténaire
• utilise comme enveloppe la protéine Ag HBs du virus HBV
(permet la transmission de cellule à cellule et de sujet à
sujet)
• réplication autonome
• épidémiologie et mode de contamination se superposent
• porteurs d ’Ag HBs infectés par HDV : 5%
Hépatite virale Delta :
Quand la rechercher?
En pratique :
• recherche des marqueurs Delta chez tout
porteur d'AgHBs
Et
• hépatite aiguë chez porteur chronique AgHBs
• hépatite aiguë sévère survenant chez un sujet à
risque (toxicomane, personne venant de zone
d'endémie)
Diagnostic Hépatite virale Delta :
MARQUEURS VIRAUX
ARN Delta
IgM Anti-HD
Ag Delta
Traitement
IgG Anti-HD
( Temps )
HEPATITE AIGUE
HEPATITE CHRONIQUE
CIRRHOSE
CANCER
DU FOIE
Hépatite virale Delta :
Prévention
L’Ag HBs étant le constituant
majeure de l’enveloppe du VHD,
la vaccination contre l’hépatite B
protège également de l’hépatite delta.
Hépatite virale C :
Historique
• En 1974, la sérologie HAV et HBV a permis de
montrer que 90% des hépatites posttransfusionnelles étaient nonA / nonB
• En 1989, le VHC est le premier virus découvert par
des techniques de biologie moléculaire sans que la
particule virale soit vue en microscopie
électronique et en l ’absence de système de culture
cellulaire (Choo et al.).
• En 1990, le premier test de dépistage sérologique
est mis sur le marché.
Hépatite virale C :
Taxonomie
FLAVIVIRIDAE
Flavivirus
Pestivirus
Hepacivirus
VFJ
BVDV
VHC
(Fièvre jaune)
VEJ
(Encéphalite japonaise)
(Bovine Viral
Diarrhoea Virus )
Hépatite virale C :
Structure
ENVELOPPE
NUCLEOCAPSIDE
ARN viral
GLYCOPROTEINES
D’ENVELOPPE
E1 / E2
Diamètre de la particule : 55 à 65 nm
Hépatite virale C :
Organisation génomique
Région non codante
Protéines
structurales
Région non codante
Protéines nonstructurales
• ARN monocaténaire polarité positive ~ 9OOO nucléotide
• Un seul cadre de lecture
Hépatite virale C :
Epidémiologie
Distribution mondiale, endémique
(150 à 200 millions individus dans le monde)
– 3 zones de prévalence :
• zone de faible prévalence (<0,5%)
– pays scandinaves, Canada, Suisse
• zone de prévalence intermédiaire (1%)
– USA, Europe de l'Ouest
• zone de forte prévalence (>2% jusqu’à 10%)
– Asie, Afrique, Amérique du Sud, Europe de l'Est
– Prévalence en France : 1,2 à 1,3% (500 000 à 600 000
personnes infectées)
dont 80% sont virémiques et la moitié ne connaissent pas
leur statut sérologique
30% chez les co-infectés VIH
Hépatite virale C :
Epidémiologie : situation en 2008
Hépatite virale C :
Epidémiologie : situation en France
Données InVS, 2006
Hépatite virale C :
Variabilité génétique et classification
• Production de 1010 particules virales par jour
• Erreurs de la NS5B réplicase, pas d’activité autoréparatrice
• Pression de sélection de mutants par la réponse
immunitaire de l’hôte
– présence de quasi-espèces échappant à la réponse immune
• Classification génotypique
• 6 génotypes (1, 2, 3...), nombreux sous-types (a, b...)
• existence de génotypes différents en fonction des pays et des groupes
à risque
• Importance du génotype pour la réponse au traitement
Hépatite virale C :
Variabilité génétique et classification
4a
4c
4d
4g
6b
6a
5a
4e 4h
7c
b
7b
a
4f
f
c
d
e
7d
7a
11a
 Classification des souches
g
2f 2c 2b
2e
2d
2a
6n
4
n
5
m
6
6m
l
k
2
selon le degré d’homologie de
leur séquence nucléotidique
8a
8b
j
1
1b
1c
1c
h
3
9a
9c
9b
% de similarité sur le génome complet
Génotype (1 à 6)
3c
1a
i
3e
3d
 70 %
Sous-type (a, b…)  85 %
3f
3b
(Zein et al. 2000)
3a
10a
(Simmonds et al. 1999)
Hépatite virale C :
Variabilité génétique et répartition
1b
1a, 1b
1b
2a, 2b, 2c,
3a, 4,5
2a, 2b,
3a
2a
4
4
1b,
3a
1b,
6
3b
5a
1b,
3a
Hépatite virale C :
Transmission
Parentérale : 60 à 70%
• post transfusionnelle en diminution (dépistage
obligatoire des dons du sang Jan 90)
• percutanée (toxicomanes) non enrayée (70%),
hémodialysés (20%)
Sexuelle < 5%
Materno-foetale (4% si HCV seule, 12% si coinfection VIH-VHC)
Intra-familiale : difficile à évaluer (rasoirs, brosse
à dents..)
Autres : acupuncture, tatouage, piercing, sniff...
Au total, 10% à 20% des cas sont encore d'étiologie
indéterminée
Hépatite virale C :
Transmission
Source : Brochure INPES : dépistage de l’hépatite C
Hépatite virale C :
Génotypes et facteurs de risques
3 ou 1a
1b ou 2a
Autres
18
15
12
9
6
3
0
Toxicomanie
Transfusion
Autres
Hépatite virale C :
Histoire naturelle
4 à 12 semaines
Contage
Hépatite aiguë
20%
90% asymptomatique
10% symptomatique
80%
Guérison
Infection chronique
> 95%
Hépatite chronique
< 5%
10 à 20%
CHC
Cirrhose
3 à 5%
par an
Facteurs prédictifs :
Alcool
Age > 40 ans
Immunodépression
Portage sain
Hépatite virale C :
Progression de la maladie
20-30 ans
Score METAVIR
Activité:
Fibrose:
A0
F0
Hépatite chronique Fibrose
A1
F0
A2
F0
A2
F1
A2
F2
Cirrhose
A3
F3
A3
F4
Hépatite virale C :
Diagnostic indirect
SEROLOGIE : prouve le contact avec le virus
Recherche des anticorps circulants dirigés contre les
protéines virales, par méthodes immuno-enzymatiques
Tests qualitatifs : EIA
Tests analytiques : Immunoblot
Hépatite virale C :
Diagnostic direct
PCR : prouve la réplication du virus
Recherche de l’ARN du virus par des méthodes de
RT-PCR / hybridation
Tests quantitatifs : Charge virale (en UI/mL)
Tests analytiques : Géno-typage (Inno LIPA,
Séquençage)
Hépatite virale C :
Diagnostic hépatite aiguë
anti-VHC
Symptomes +/-
ARN VHC
Apparition des anticorps 4 à 5
semaines après le pic de
transaminases, soit 12 à 15
semaines après la contamination
ALT
Normal
0
1
2
3
Mois
4
5
6
1
2
3
Années
4
Hépatite virale C :
Diagnostic hépatite chronique
anti-VHC
Symptomes +/ARN VHC
ALT
Normal
0
1
2
3
Mois
4
5
6
1
2
3
Années
4
Hépatite virale C :
Algorithme diagnostic (nomenclature 12 Août 1997)

Test de première intention
pour le dépistage comme le diagnostic
 test anti-VHC EIA
A contrôler sur un second prélèvement
avec un test différent du premier

Contrôle sérologique

2ème test EIA
Ou Immunoblot Anti-VHC
Pour préciser la sérologie anti-VHC
Hépatite virale C :
Test de validation spécifique
Le test immunoblot RIBA®
Contrôle fort (3+)
NS4
NS3
Capside
NS5
SOD
Contrôle faible (1+)
Test analytique
utilisant des antigènes
recombinants ou des
peptides de synthèse.
distingue les différents
anticorps anti-VHC
Hépatite virale C :
Limite des tests sérologiques
• Négatifs durant la séroconversion
(fenêtre sérologique de 12 semaines)
• Attention chez l'immunodéprimé ou le
dialysé chronique, les anticorps
apparaissent plus tardivement voire
restent négatifs
– > Intérêt des méthodes de biologie
moléculaire
Hépatite virale C :
Indications de la recherche d’ARN (PCR)
• Chez tout patient ayant une sérologie positive afin de
savoir s’il est virémique
• Diagnostic d'infection à VHC au stade aigu présérologique
• Sérologie indéterminée
• Diagnostic chez nouveau-né ou enfant né de mère séro+
• Evaluation de l'infection chez le sujet transplanté ou
immunodéprimé
• Suivi des personnes exposées après un accident
d'exposition au sang
• Suivi de traitement
Hépatite virale C :
Prise en charge du patient VHC+
1
2
3
4 Traitement
5
Bilan pré-thérapeutique
•Charge virale
•Génotype de la souche
Diagnostic
Dépistage
Anti-VHC
Décision
de traiter
•Charge virale
•PBH ou TF
Réponse Virologique
• Charge virale
• Détection ARN VHC
Hépatite virale C :
Quand traiter ?
Contage
Hépatite aiguë
30%
Guérison
70%
Traitement
Infection chronique
> 95%
Hépatite chronique
10 à 20%
CHC
Cirrhose
3 à 5%
par an
Traitement
Hépatite virale C :
Comment traiter ?
Le traitement idéal en 2002 pour les malades naïfs
(Conférence de consensus, Paris 27-28 février 2002)
Les molécules :
INTERFÉRON : propriétés antivirales non spécifiques,
immunomodulatrices et antiprolifératives
RIBAVIRINE : analogue nucléosidique terminateur de chaine
Le schéma thérapeutique :
• pegIFN  -2a / 180µg / sem
ou pegIFN  -2b / 1,5µg / kg / sem
+ RBV 800-1200mg/j selon le poids
génotype 1 génotypes 2/3
=> 48 sem
=> 24 sem
Hépatite virale C :
Prise en charge thérapeutique
56%
41%
39%
16%
6%
IFN
IFN
IFN
6 mois
12 mois
+ Ribavirine
1994
1998
1989
Peg- IFN
Peg-IFN
+ Ribavirine
2000
2001
Amélioration de la réponse virologique soutenue
Hépatite virale C :
L’avenir de la prise en charge thérapeutique
Arrivée imminente d’une nouvelle
classe thérapeutique anti-VHC :
anti-protéases anti VHC