Mécanisme d `action des médicaments en cancérologie

Pharmacologie
des
médicaments anticancéreux
Dominique Charléty
Pharmacien
CHU Grenoble
L’oncogénèse est une cascade d’évènements qui passe au
moins par six étapes, la séquence des évènements étant
variable.
Dédifférenciation
Cellulaire
Perte d’induction
d’apoptose
Dérégulation
de croissance
Invasion et
Métastases
Division cellulaire
illimitée
Angiogénèse
2
Spécificités du traitement
anticancéreux

Le traitement du cancer :
– la chirurgie (exérèse masse tumorale)
– la radiothérapie (destruction locorégionale des C à X rapide)
– les médicaments :
• Cytostatiques (destruction générale C en division)
• Thérapies ciblées (inhibition spécifique d’1
processus impliqué dans la croissance tumorale)
• Traitement « anti-hormones » inhibition de
croissance et de survie des C hormonodépendantes)
• Immunothérapie
3
Stratégie thérapeutique
• Décision thérapeutique :
- tumeur :
type tumeur : chimio - sensibilité différente
selon spécificité tumeur (sein, côlon,
testicule, poumon…), taille tumeur et
étendue tumeur, localisation tumeur…
4
Stratégie thérapeutique
- évaluation risque encouru par le
patient/envahissement tumoral : taille,
ganglions envahis, métastases (classification
TNM, ex : T2N0M0)…mais aussi/F risques
spécifique à chaque patient tel que l’ âge
-
-
état clinique patient : stade OMS, fonction
rénale, fonction hépatique, pathologies
associées …
Patient peut intervenir dans choix.
5
Stratégie thérapeutique
Traitement tumeur solide /
• adjuvant : tumeur localisée; tt en complément
exérèse pour diminuer risque de rechute (6
cures chimiothérapie puis surveillance)
• néo adjuvant : tumeur localisée mais de grosse
taille; chimiothérapie avant chirurgie
• métastatique : tumeur disséminée. Traitement
de 1ère ligne métastatique, 2nde ligne
métastatique…...
6
Stratégie thérapeutique
Tumeurs hématologiques :
- lymphome, choix traitement fonction type
lymphome, bilan extension et facteurs de
risque (1ère ligne de traitement, 2nde ligne…)
- myélome (1ère ligne de traitement, 2nde
ligne..)
- leucémie type de la lignée hématopoïétique
(lymphoïde, myéloïde…) ainsi que la forme
aiguë ou chronique de la maladie
7
Spécificités du traitement
cytostatique


Cytostatique: diminue ou inhibe multiplication cellulaire
Association de plusieurs médicaments
cytostatiques : augmentation efficacité, diminution
apparition résistance (mais toxicité augmente)

Choix des médicaments à associer :
– Actifs individuellement sur la tumeur
– Actifs à des stades différents de la multiplication
– Pas de toxicité spécifique commune sur organe
vital (ex: toxicité rénale)
8
Spécificités du traitement
cytostatiques

Marge thérapeutique faible car agissent sur
cellules en phase de multiplication (dont
cellules normales)

Prescription fonction de la surface corporelle
(fonction poids et taille du patient)

Notion de cure de chimiothérapie : traitement
discontinu pour permettre cellules normales
de « récupérer toxicité des cytostatiques »
9
Cancer du sein, traitement
adjuvant


Protocole « TAC »
J1
– Taxotère° (docétaxel), 75mg/m2 (poison du fuseau)
– adriamycine (doxorubicine°), 50mg/m2 (intercalant)
– Endoxan° (cyclophosphamide), 500mg/m2
(alkylant)


Fréquence : toutes les 3 semaines, 6cures
(J1=21)
Intercure permet récupération cellules
normales
10
Thérapies ciblées
• Progrès thérapeutique important (inhibition spécifique d’1 processus de
croissance de la cellule tumorale):
• Deux mécanismes action possibles :
- médicament à action extra cellulaire (voie injectable) le
médicament est un Ac dirigé contre un récepteur membranaire de la
cellule tumorale : herceptin (sein), avastin°=antiangiogène ou antiVeGf
(sein, colon, poumon), erbitux° (colon, ORL), mabthera° (lymphome),
mabcapath°(leucémie lymphoide chronique)
- médicament à action intra cellulaires (voie orale) : pénètre dans cellule
et inhibe transmission du signal de prolifération cellulaire : multikinases,
tarceva° (poumon, pancréas), sutent° (rein), nexavar° (rein),
tyverb°(sein)
11
RECHERCHE DE NOUVELLES CIBLES THÉRAPEUTIQUES
Récepteurs membranaires, voies de signalisation et impact sur la physiologie cellulaire
Chen SJ, Cohen RB & Meropol NJ. Targeting signal transduction pathways in colorectal cancer-More than skin deep. J Clin Oncol
2005, 23 :
12
Cancer du sein, traitement
métastatique


Protocole Herceptin° Taxol°
Si récepteurs Herceptin° +++ :
– J1: Herceptin°, 6mg/kg (8mg/kg au J1 de
la 1ère cure seulement
– J1 Taxol°, 175mg/m2
– Fréquence : toutes les 3 semaines
(J1=J21)
13
Médicaments oraux

Développement de plus en plus important de
formes orales, ambulatoire mais toxicités
identiques formes injectables
– Thérapies ciblées:
•
•
•
•
Nexavar°, sutent° (rein)
Tarceva° (poumon)
Tyverb°
Glivec°, Tasigna°..
– Cytostatiques :
•
•
•
•
Methotrexate°, purinéthol°…
Navelbine° (sein, poumon)
Xeloda° (colon)
Témodal (tumeurs cérébrales)
14
Spécificités du traitement
anticancéreux

Traitement évalué régulièrement pour un
patient donné : à chaque cure cliniquement et
contrôles biologiques. En situation
métastatique contrôle tous les 3 mois
efficacité traitement par imagerie (avant si
évolution clinique)

Traitement modifié si efficacité insuffisante ou
intolérance importante
15
Traitements hormonaux

Traitement des cancers hormono-dépendants
(hormones = facteurs de croissance tumeur). Possibilité
de les associer aux cytostatiques ou thérapies ciblées :
– prostate (métastatique) :
• anti androgènes : casodex°,
androcur°,eulexine°,anandron°…(voie orale en
continue)
• Analogues de la GRH : décapeptyl°, Enantone°,
Zoladex°…(existence forme prolongée)
16
Traitements hormonaux
-
sein (adjuvant et métastatique) si
récepteurs hormonaux présents sur
tumeur :
- Traitement adjuvant de 5 ans pour
patiente pour lequel risque intermédiaire
ou élevé de rechute (+/- bas risque),
traitement métastatique :
antioestrogènes et antiaromatases
17
Spécificités du traitement
anticancéreux

Traitement selon des référentiels pour que les
patients reçoivent traitement identique quel que soit
établissement santé car plusieurs protocoles ou
associations possibles pour un même cancer :
– référentiels nationaux (institut du cancer) , par
médicament. A partir études cliniques validées.
– régionaux :
• par protocoles (validés par études cliniques)
• Référentiel de pratiques professionnelles : arbre
décisionnel (exemple 1 page arbre décisionnel
traitement cancer sein)
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Cancer du sein limité- traitement adjuvant des tumeurs N+
ou NTumeur surexprimant HER2+* ?
oui
non
Discussion en RCP
Oui
Trastuzumab + chimiothérapie
adjuvante
Tumeur ne surexprimant pas HER2+
Statut ganglionnaire ?
Tumeurs Ns
Tumeur N+
 Page 5
Age?
 35 ans et < 70
ans
< 35 ans
Recommandation
Chimiothérapie adjuvante : 6 FAC 50
RH+ ?
oui
Recommandation
Chimiothérapie adjuvante : 6 FAC 50
- si T > 2 cm et SBR 2 ou 3
- si T > 1 cm et SBR2 ou 3 et Invasions
vasculaires
Pas d’indication de
chimiothérapie
Pour les T < 1 cm et
SBR1
Quelque soit l’âge.
 70 ans
Discussion en
RCP
non
Recommandation
Chimiothérapie adjuvante
6 FAC 50
19
Cancer du côlon, traitement
adjuvant


Protocole « LV5FU2 »simplifié J1 :
J1
– Elvorine : 200mg/m2 (ou J1 et J2 : 100mg/m2)

J1 et J2 :
– Fluorouracile : 400mg/m2 en IVD
– Fluorouracile : 1500mg/m2/jour en perfusion
continue sur 48 heures

Fréquence : toutes les 2 semaines, 6mois
20
Cancer du côlon, traitement
métastatique









Protocole « FolFox » ou « FolFiri »
J1 :
Eloxatine° 100mg/m2 (schéma FolFox)ou Campto 180mg/m2
(schéma FolFiri)
Fluorouracile : 400mg/m2 en IVD
Elvorine : 200mg/m2
J1 et J2 : Fluorouracile, 1500mg/m2 par jour, en perfusion
continue
Fréquence : toutes les 2 semaines
+/-avastin 1ère ligne métastatique
+/-erbitux 2nde ligne métastatique
21
Spécificités du traitement
anticancéreux

Contrat bon usage du médicament (arrêté août 2005)
– oblige informatisation circuit du médicament
– respect référentiels cancéro; si patient non
standard, discussion concertation pluridisciplinaire
– traçabilité de l’administration des médicaments
= sécurisation; conditionnent aussi
remboursement des médicaments onéreux
(protocoles cancéro. 2000 à 8000 euros/cure).
– Médicaments potentiellement toxiques pour le préparateur
ou le personnel infirmier :préparation des médicaments
cytostatiques en unité centralisée sous responsabilité
pharmaceutique. Incinération déchets sans compactage.
22
Toxicités communes aux
médicaments cytostatiques

=toxicité sur les cellules normales à multiplication
rapide

MYELOTOXICITE : toxicité dose dépendante,
cumulative et réversible (surveiller par NFS)
Neutropénie : peut avoir pour conséquence
l ’apparition d ’un problème infectieux (fièvre)
Thrombopénie : entraîne un risque hémorragique
Anémie : fatigue, tachychardie, dyspnée…
23
Myélotoxicité

Correction :
– par transfusion si toxicité importante (effet
rapide mais risques liés à la transfusion)
– administration de facteurs de croissance ,
en curatif ou mieux en préventif
– Facteurs de croissance des PN :
Granocyte°, Neupogen° (1injection /jr
pendant 5 à 10 jours à débuter le lendemain
cure chimio), Neulasta° (1seule injection
par cure le lendemain cure chimio)
24
Traitements adjuvants à la
chimiothérapie
• Facteurs de croissance des
globules rouges érythropoiétine ou
EPO : Eprex°, Néorecormon° (1 à
3 administrations SC pour 1 dose
450ug par semaine) ou Aranesp°
(1 administration SC post cure)
25
Toxicités communes aux
médicaments cytostatiques




LE SYSTEME PILO-FORMATEUR
L ’alopécie, obstacle psychologique possible
à l ’acceptation du traitement; fréquente et
fonction du médicament
Prévention +/- possible par le port du casque
réfrigérant
Penser dès le début du traitement à l ’achat
d ’une perruque si traitement très alopéciant
(anthracyclines, taxanes, navelbine)
26
Toxicités communes aux
médicaments cytostatiques



TOXICITE MUQUEUSE DIGESTIVE
Nausées, vomissements : fonction des
médicaments et du patient
Souvent nécessité de prescrire un
traitement antiémétique (prévention) et si
besoin un traitement anxiolytique.
Mucites,stomatites:accentuées par la
radiothérapie et l ’immunodépression.
Remise en état de la dentition, utilisation
27
de bain de bouche
Traitements adjuvants à la
chimiothérapie

Traitements antiémétiques; choisit en
fonction des médicaments prescrits et
du patient
– primpéran°
– zophren°, kytril°, navoban°, anzemet°…
– emend°
– + corticoide
– éventuellement anxiolytique, voir Largactil°
28
Toxicités communes aux
médicaments cytostatiques



TOXICITE SUR OVOCYTES ET
SPERMATOZOIDES
La stérilité est fréquente; elle peut être
irréversible.
Penser au prélèvement de sperme chez
l ’homme jeune, éventuellement de tissu
ovarien chez la femme.
29
Toxicités communes des
médicaments cytostatiques



EXTRAVASATION
Mesure pour éviter une extravasation :
vérifier le retour sanguin avant
l ’administration
Signes d ’une extravasation : brûlure,
picotement, douleur au point d ’injection,
voire induration, œdème; absence de retour
sanguin
30
Extravasation

Que faire : arrêt de la perfusion dès la
suspiscion de l ’extravasation et prévenir le
médecin

Délimiter la zone extravasée. En pratique,
essayer de retirer le médicament
(seringue=aiguille) paraît illusoire.
Si le médicament extravasé présente une
toxicité locale importante, il paraît judicieux
d ’hospitaliser le patient, de retirer la chambre
implantable, et de nettoyer la zone
31
contaminée (chirurgien).
Toxicités particulières à chaque
médicament cytostatique




Toxicité cardiaque, avec les anthracyclines
(doxorubicine, épirubicine…) : risque d ’IC.
Contrôle electrocardiogramme à chaque cure
et FEV tous les 3 mois
Existence d ’une dose maximale cumulée
pour chaque anthracycline (550mg/m2
doxorubicine)
Cardioxane° (antidote de cette toxicité, testé
avec épirubicine et doxorubicine) : à
administrer avant anthracyclines
32
Toxicités particulières à chaque
médicament cytostatique




Toxicité neurologique
(Vincristine°=Oncovin°,Eloxatine°, Taxol°,
Cisplatine°)
Risque de convulsions avec Vincristine°,
Oncovin° : dose maximale de 2 mg par
injection.
Neuropathies périphériques surtout;
problèmes centraux possibles.
Surdité pour le cisplatine
33
Toxicités particulières à chaque
médicament cytostatique

Toxicité rénale (cisplatine, methotrexate
= ledertrexate). Dose maximale de
Cisplatine 120mg/m2 toutes les 3
semaines

Prévenue par une hyperhydratation;
surveillance de la fonction rénale par le
dosage de la créatinine
34
Toxicités particulières à chaque
médicament cytostatique

Toxicité vésicale (Endoxan°, Holoxan°) :
cystite hémorragique

Evitée par l ’administration
concomitante d ’un antidote,
l ’Uromitexan°.Systématique avec
l ’Holoxan°, pas avec l ’Endoxan°
(fonction des posologies).
35
Toxicités particulières à chaque
médicament cytostatique

Risque carcinogène (Endoxan°,
Alkéran°…)
36
Toxicité des Ac monoclonaux

Réactions liés à la perfusion : allergie,
intolérance, choc anaphylactique, frissons,
fièvre, douleur thoracique, dyspnée,
céphalées, douleur thoracique, oedèmes…..

Arrêt perfusion. Matériel de réanimation
immédiatement disponible et surveillance
étroite lors 1ère administration.
Reprise possible si disparition symptômes,
augmentation progressive débit perfusion,
présence médecin.

37
Toxicité particulière des Ac
monoclonaux

Herceptin : toxicité cardiaque (rare)

Avastin : asthénie, nausées, diarrhée,
hémorragies, thromboembolies
artérielles

Erbitux : acnée
38
Traitements adjuvants à la
chimiothérapie

Biphosphonates (diminuent résorption
osseuse et ralentit développement
lésions) :
– injectable, 1 administration toutes les 3 à 4
semaines : zometa°, bondronat°, (arédia°) :
prévention apparition métastases
osseuses ou complications osseuses sein,
prostate, bronches, rein.
– Orales: lytos°, clastoban°
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