Troubles Neurocognitifs liés au VIH

Troubles Neurocognitifs liés au VIH: du
dépistage à la prise en charge
Nancy, 12 décembre 2009
« Prise en charge des patients
VIH au long cours »
Déclaration d’intérêts
Au cours des 12 derniers mois, le Dr Jacques Gasnault
a reçu des honoraires des firmes Abbott, Boehringer,
BristolMyersSquibb, Gilead, GlaxoSmithKline et Tibotec.
En 2OO8
• 85% des personnes suivies pour VIH+ sont sous cART
• dont 70% ont une virémie (CVIH) indétectable
(FHDH 2008, Rice n°16)
Troubles neurocognitifs et VIH
 Quelle réalité ?
 Comment les reconnaître ?
• Dépistage, Imagerie, ARN VIH LCR
• Place des Biomarqueurs
 Impact des comorbidités et du vieillissement
• Evolution du phénotype clinique  profil neurodégénératif ?
 Quelles implications thérapeutiques ?
• Place des ARV « neuro-actifs » ?
• Limiter la neuro-inflammation et les processus dégénératifs
© JHG - 2009 - 2
Démence VIH: une complication en voie de
disparition au début des années 2000 ?
 cART
1
Démence associée au VIH
RR de DAV (IC 95%)
Incidence pour 1000 p.a.
20
15
10
5
1
0,15
0,1
0,16
0,04
0,01
© JHG - 2009 - 3
06
07
08
*
20
20
05
20
04
03
Incidence divisée par 10
entre 1994 et 2000
et stable depuis (Rice n°16)
20
20
01
02
20
20
99
98
00
20
20
19
96
95
97
19
19
19
93
94
19
19
19
19
92
0
0,001
pré-1997
1997-1999
2000-2002
2003-2006
Réduction du risque de survenue
par période calendaire
(référence = période pré-1997)
(CASCADE Collaboration, Bhaskaran Ann Neurol 2008)
Troubles Neurocognitifs liés au VIH
Une révision nosologique (Antinori et al. Neurology 2007)
Critères HAND
(de Frascati)
Déficit Acquis
dans au moins 2
champs cognitifs*
Interférence
avec AVQ
Absence de
comorbidités
explicatives
Déficit Neurocognitif
Asymptomatique
D
N
A
1 DS ou plus **
Aucune

Trouble
Neurocognitif Léger
T
N
L
1 DS ou plus **
Légère

Démence
Associée
au VIH
D
A
V
2 DS ou plus **
Marquée

* attention et vitesse de traitement de l’information, mémoire, fonctions exécutives,
langage, perception sensorielle, habileté motrice.
** par rapport au score attendu (âge, niveau d’éducation, origine géographique)
© JHG - 2009 - 4
ALLRT Study
• N= 1160 (essais ACTG)
•  3 ARV pendant  20 semaines
• Neuroscreen toutes les 48
semaines (Ellis et al., 2005)
• Prévalence : 39% (léger) + 26% (modéré)
• Incidence : 21%
• Persistance : 22%
Amélioration sous ARV: 44%
© JHG - 2009 - 5
Trouble Neurocognitif : formes mineures
Quels enjeux dans la « vraie vie » ?
 Difficultés pour AVQ complexes (gestion de
l’argent, du temps, conduite automobile, …)
(Marcotte Neurology 2004, Heaton J Int Npsy Soc 2004, Gorman Neuropsychol Rev 2009)
 Observance thérapeutique médiocre
(Hinkin Neurology 2002, Hinkin AIDS 2004, Woods Arch Clin Neuropsychol 2008)
 Risque évolutif
bonne observance
• Déficit cognitif plus sévère
mauvaise observance
(Stern Arch Neurol 2001, Antinori Neurology 2007)
• Facteur de risque indépendant de mortalité
(Ellis Arch Neurol 1997, Sackor JNV 1996, Wilkie J NPCN 1998, Sevigny Arch Neurol 2007)
• Neurovieillissement prématuré et neurodégénerescence
(Brew J NeuroImm Pharmacol 2009 )
© JHG - 2009 - 6
Présentation clinique classique
• Ralentissement cognitif
 Vitesse de traitement de l’information
• Déficit légers touchant
 Les ressources attentionnelles (attention divisée)
 La mémoire ( apprentissage,  rappel)
 Les fonctions exécutives (défaut de planification et
de flexibilité mentale)
Comportement
 Humeur modifiée
 Apathie
 Désinhibition
© JHG - 2009 - 7
Habilité motrice
atteinte
souscorticofrontale
 Lenteur
 Maladresse
 Instabilité
Un dépistage clinique
Evaluation brève des fonctions cognitives
Auto-Questionnaires
Plaintes Cognitives (3 questions)
Dépression: Inventaire de dépression de Beck
Batteries simplifiées
pour le dépistage
International HIV
Dementia Scale (IHDS)
(Sacktor et al. AIDS 2005)
Sensibilité: 80%
Spécificité: 57%

Evaluation approfondie
(neurologue, neuropsychologue,
durée = 1h30 à 3h)
Normes de référence en population générale
Âge, genre, niveau éducationnel, origine géographique
© JHG - 2009 - 8
Echelle COGNIVIH
une adaptation française de l’IHDS
 4 tests de durée brève (< 10 mn)
 Mémoire Episodique Verbale: (MIS) / MIS-D
 Rapidité Motrice: Finger Tapping Test
 Rapidité Psychomotrice: Séquence gestuelle de
Luria (Poing – Paume – Tranche)
 Dessin de l’horloge
 Score Total maximum = 19 (cut-off proposé= 17)
 Validation en cours
MMS (Folstein): peu approprié pour dépister une atteinte
sous-cortico-frontale  mais … intérêt chez sujet âgé
© JHG - 2009 - 9
Echelle COGNIVIH
•
•
•
•
Rappel Immédiat
Interférence
Rappel Différé
Rappel Libre ou Indicé
si nécessaire
© JHG - 2009 - 10
Poireau
Platane
Merlan
Dahlia
Effets des Comorbidités (Critères de Frascati)
(Antinori et al. Neurology 2007)
 Mineur (relation fortuite)
 Modéré (relation contributive)
N’exclut pas
une origine VIH
 Sévère (relation interférente)
• Effet majeur sur résultats aux tests NP
• Retentissement significatif sur les fonctions
neurocognitives et sur l’autonomie
• Ou participation insuffisante aux tests NP
• Ne permet pas de retenir le diagnostic de TNCVIH
Cohorte CHARTER (n=1555 patients)
• TNC = 52% (critères HAND)
• Au moins une comorbidité dans 90% des cas
• Comorbidité interférente = 15%
(Heaton et al., IAS 2009)
© JHG - 2009 - 11
Facteurs associés au
risque cognitif
Hôte
• Âge plus élevé
• Faible réserve cognitive
• Insulinorésistance, Diabète,
• Usage de psychotropes et toxiques
• Mauvaise observance
• Polymorphisme (ApoE4, …)
Virus
• Infection VIH non contrôlée
• Durée infection chronique
• Nadir CD4 bas, stade C
• Variants VIH ?
• Co-infection VHC
© JHG - 2009 - 12
Qui dépister en
priorité ?
 Plaintes cognitives
 CD4 < 200/µL ou
stade C
 Co-infection VHC
 Mauvaise observance
identifiée
 Vieillissement (après
50 ans)
(Rapport Yéni 2008)
Haute prévalence (69%) de troubles cognitifs chez 100
patients VIH+ malgré une longue durée de virémie
indétectable (> 4 ans) sous cART
(Simioni et al. AIDS, sous presse)
70
*
60
normal examination
ANI
60%
50
MND
52%
HIV-D
40
36%
30
20
10
24%
16%
8%
4%
0
Complaining patients
84% of HAND
© JHG - 2009 - 13
0%
Non-complaining patients
64% of HAND
* p < 0.001
Co-Infection par VHC
60%
P < 0.05
50%
P < 0.001
50%
Proportion Impaired
P < 0.05
40%
37%
40%
38%
34%
30%
20%
13%
10%
0%
HCV- HIV-
HCV- HIV+
HCV+HIV-
HCV+ HIV+
HCV-AIDS+
HCV+ AIDS+
Prévalence des TNC en fonction du double statut sérologique VIH et VHC :
Performances cognitives altérées chez 28% de 393 sujets dont 201 VIH+ et
144 VHC+ incluant 93 co-infectés.
(Heaton RK et al. 2008)
© JHG - 2009 - 14
IRM
Morphologique
Premier objectif
écarter d’autres étiologies
Atrophie corticale
Atrophie sous-corticale
Leucopathie
Performance cognitive globale
3
2
1
0
-1
-2
-3
-4
-5
Une leucopathie est présente chez 34% des
patients de la cohorte CHARTER, mais sans
association avec une moins bonne performance
cognitive (Heaton R et al., 16th CROI, abstract 154)
© JHG - 2009 - 15
HIV RNA, CSF (log10 copies/mL)
Charge Virale dans le LCR : période pré-cART
5.5
5
4.5
McArthur 1997
Brew 1996
Ellis 1997
4
3.5
3
2.5
2
1.5
HIV+
MND
Non-Demented
Mild
Severe
Mod
HIV Dementia
Histoire naturelle (période pré-cART): bonne corrélation entre le
niveau de la CVIH dans le LCR et la sévérité de l’atteinte cognitive
© JHG - 2009 - 16
(d’après McArthur J Neuro Immun 2004)
Charge Virale dans le LCR : période cART
P < 0.001
N
47
35
57
Plasma HIV RNA
28% des sujets en succès
virologique sous cART ont une
CVIH détectable dans le LCR
Réduction de la CVIH dans le LCR
malgré un traitement suboptimal
(Spudich S et al. JID 2006)
© JHG - 2009 - 17
ARV
N
QNPZ4*
CVIHLCR
Non
46
-0.46
3.61
Oui (total)
54
-0.51
1.66
Echec
36
-0.42
2.45
Pas de corrélation entre niveau
de CVIHLCR et sévérité du
Trouble NeuroCognitif
(* QNPZ4 score = timed gait, finger taping,
grooved pegboard, Digit Symbol test)
(Spudich SS et al. BMC Inf Dis 2005)
Charge virale VIH dans le LCR et TNCVIH
Interpréter selon l’histoire thérapeutique
 Si TNC chez Naïf  « histoire naturelle »
• CVIHLCR de niveau élevé, parallèle à CVIHplasma
• Corrélée le plus souvent à la sévérité du TNC
 Si TNC chez Prétraité  situation complexe
• Sang  LCR  Cerveau
• Pas de corrélation entre le niveau de CVIHLCR et la
sévérité du TNC
• Discordance plasma / LCR ++
• Intérêt des techniques ultra-sensibles (Letendre, CROI 2009)
• Génotype de résistance (LCR et sang)
© JHG - 2009 - 18
Pourquoi les TNC persistent-ils malgré une
virémie VIH indétectable ?
 Activité insuffisante des ARV dans le SNC ?
• Restriction de pénétration des ARV (BHE …)
• Compartimentalisation du VIH dans le SNC
 Est-il possible d’optimiser l’efficacité des cART
au niveau cérébral ?
 Neuro-inflammation chronique persistante ?
• Ou processus neurodégéneratif ?
 Quels biomarqueurs d’activité ?
 Neurotoxicité des ARV ?
© JHG - 2009 - 19
Persistance sous cART du VIH dans le LCR = reflet
de la compartimentalisation du virus dans le SNC
 Cohorte CHARTER
• 300 patients sous cART
• CVIH < 50 c/mL (sang et LCR)
 PCR ultrasensible (2 c/mL)
 CVIHLCR > 2 c/mL 122 (41%)
• Association avec score CPE plus
bas (OR = 1.7, p = 0.03)
 CVIH détectable dans le LCR
mais pas dans le sang: 26%
• Associée avec moins bonne
performance cognitive
(Letendre et al., 16th CROI 2009, Abstract 484b)
© JHG - 2009 - 20
VIH et inflammation cérébrale chronique
Biomarqueurs solubles du LCR
 Pleïocytose
• > 5 cell/µL sous cART
 Activation immunitaire
• Néoptérine
• MCP-1 (CCL2)
• β2-microglobuline
• Acide Quinolinique
 Neurotoxines
• TNF-α, Glutamate
 Atteinte neuronale
• Protéine NFL (neurofilament
light chain)
© JHG - 2009 - 21
 Peu de données pour les TNC
mineurs
• Les marqueurs du LCR
ont surtout été évalués
dans un contexte de
syndrome démentiel.
• ADN VIH proviral dans
les PBMC (monocytes+)
(Shiramizu 2007)
 A venir : marqueurs MMΦ
(sang et LCR)
• sCD14, sCD163
• Phénotype monocytaire
 Score composite
(Price 2007)
Existe-t’il un risque de neurodégénérescence
accrue malgré les cART ?
© JHG - 2009 - 22
Neurosigma: après 60 ans, prévalence élévée
des TNCVIH malgré l’efficacité du cART
N (% hommes)
Age à l’évaluation*
Nadir CD4 (/µL)*
47 (77%)
60%
65 a (61-70)
50%
203
(82-270)
Sous cART
VIH < 40 copies/mL
Durée indétectabilité*
46/47
100%
45 m (21-67)
Derniers CD4(/µL)*
487
Profil Cognitif
Sous Cortical
Néocortical
Mixte
55%
TNC selon les
critères HAND
40%
36%
30%
19%
20%
(421-651)
N=21
12 (57%)
3 (14%)
6 (29%)
9%
10%
0%
CN
DNA
TCL
DAV
*Médiane (IQR), CN = cognition normale
(d’après Dulioust A et al., 16th CROI, abstract 459)
© JHG - 2009 - 23
17%
Modification du phénotype clinique  Atteinte hippocampique
• Troubles de mémoire de type néocortical plus fréquent
(Cysique J NeuroVirol 2004, Valcour CID 2006, Maki Neurology 2009)
• Perte neuronale précoce dans l’hippocampe
(Lawrence Microbes Infect 2002)
• Hypermétabolisme (PET scan): Lobe temporal médial >
Noyaux gris centraux
(Brew CROI 2002)
© JHG - 2009 - 24
Marqueurs d’accumulation protéique dans le LCR





MA :
Peptide Amyloïde β42 
TNCVIH : Peptide Amyloïde β42 
VIHAD
VIH+ CN
VIH+ TNC
VIH+ DAV
tau et p-tau 
tau et p-tau N
(Brew J Clin Neuroscience 2009, Clifford Neurology 2009)
© JHG - 2009 - 25
Neurotoxicité des ARV ?
 Efavirenz
• Effets neuropsychiatriques (Munoz-Moreno, AIDS Rev 2009)
• Etude longitudinale : pas d’impact sur la cognition
(Clifford Ann Int Med 2005)
 Restauration Immunitaire ?
• IRIS : Détérioration cognitive (case reports)  toxicité
(Langford AIDS 2002, Gray JNV 2005, Venkataramana Neurology 2006)
 Interruption structurée (ACTG 5170, Robertson et al., 14th CROI 2007)
• Meilleure performance après interruption : Effet retest ?
 Toxicité mitochondriale
(Schweinsburg JNV 2005)
• Spectroscopie RM :  NAA (substance blanche frontale)
• ddI et/ou d4T vs AZT + 3TC
 Inhibition de la Glycoprotéine P ?
• impliquée dans la clairance cérébrale de β amyloïde
© JHG - 2009 - 26
(Lam J Neurochem 2001)
Le traitement de l’encéphalopathie VIH, c’est
d’abord celui de l’infection à VIH (Richard Price, 2002)
Réduction de la
neurotoxicité et de
l’inflammation locale
Combinaison
Antirétrovirale
SNC
 Pression virale
 Pénétration et
 Réplication
du VIH
Maintien d’une
neuroprotection
suffisante
© JHG - 2009 - 27
Amélioration
des fonctions
cognitives
(d’après Letendre 2008)
Le traitement de l’encéphalopathie VIH, c’est d’abord
celui de l’infection à VIH (Richard Price, 2002)
Amélioration de la survie à 1 an sous ARV entre 1992 et 2004
en 1992-1995: 23% IC95%=[20,8%;24,9%]
en 2003-2004: 70% IC95%=[62,6%;76,7%]
© JHG - 2009 - 28
(d’après Lanoy E & GEC, EACS 2007)
Effets cognitifs des cART:
qu’avons-nous appris ?
 Peu d’études neuropsychologiques prospectives
(revue dans Cysique & Brew, Neuropsychol Rev 2009)
 Sous cART efficace et prolongé,
• Amélioration durable du déficit cognitif
(Suarez AIDS 2001, Ferrando J Npsy CN 2003)
• Préservation cognitive à long terme
(Cysique Neurology 2006, McCutchan AIDS 2007)
• Bonne corrélation avec baisse de CVIHLCR
(Letendre Ann Neurol 2004, Robertson J AIDS 2004, Cysique J AIDS 2005, Marra AIDS 2009)
• Ralentissement psychomoteur:  
( Sacktor Neurology 1999, Arendt AIDS 2001)
• Syndrome dyséxécutif, déficit mnésique:  plus limité
(Cohen AIDS 2001, Suarez AIDS 2001)
• Formes éteintes ou dépassées: pas d’effet
© JHG - 2009 - 29
(Price AIDS 1999, Tozzi J AIDS 2007)
score CHARTER*: Classification composite des ARV
selon l’estimation de leur efficacité intracérébrale
(d’après Koopmans et al. Neth J Med 2009, Letendre et al. 13th CROI 2006, Abstract 74)
ARV
1 (élevé)
0,5
0 (bas)
INTI
Abacavir
Zidovudine
Emtricitabine
Lamivudine
Stavudine
Didanosine
Tenofovir
Zalcitabine
INNTI
Delavirdine
Nevirapine
IP
(fos)Amprenavir/r
Indinavir/r
Lopinavir/r
IE
© JHG - 2009 - 30
Efavirenz
Atazanavir
Atazanavir/r
Nelfinavir
Saquinavir/r
Tipranavir/r
Enfuvirtide
* Pharmacodynamie (efficacité clinique et/ou virologique)
* Pharmacocinétique (Quotient inhibiteur: Cmin dans LCR / IC50)
* Physico-chimique (taille, liaison aux protéines, …)
Et les nouvelles molécules ?
DRV
MRV
RGV
Darunavir [LCR] > IC50
Raltegravir [LCR] > IC95 (50%)
Maraviroc [LCR] > IC90
(Yilmaz AIDS Res 20009
Yilmaz, PLOS One 2009
Yllmaz) J AIDS 2009)
© JHG - 2009 - 31
Score CHARTER : Limites du concept
 Modélisation avec ses limites
• LCR  SNC
• Intégrité BHE et Inflammation intracérébrale ?
• Profil de résistance génotypique ?
• Pénétration/Efficacité dans les macrophages ?
(Perno al, Antiviral Res, 2006)
• Toxicité cérébrale des ARV ? (Price et al JID 2008, Brew et al. JNIP 2009)
 Mais … meilleure approche pratique actuelle
 Quels critères d’évaluation ?
© JHG - 2009 - 32
Virologique
Survie
Cognitif ?
Etude CHARTER: Un meilleur score de pénétration est
associé avec une CVIH plus basse dans le LCR
467 patients (Plasma/LCR)
• Nombre ARV : 3 [3-4]
• Score CPE : 1.5 [1-2]

CVIH plasma > 50/mL : 43% (201)
CVIH LCR > 50/mL : 17% (78)

Score CPE  1.5  Augmente de 88% la
probabilité de CVIH LCR détectable
(de 12% à 20%)

Un score CPE augmenté de 1 point
multiplie par 2.5 la probabilité d’avoir
une CVIH indétectable dans le LCR
© JHG - 2009 - 33
(Letendre S et al. Arch Neurol 2008)
© JHG – 2009 - 33
Encéphalopathie VIH: amélioration de 61%
du taux de survie à 18 mois sous cART
si score CPE  1.5 (vs score CPE < 1.5)
- 38%
- 42%
1.72
no ARV
1
CPE score <1.5
0.62
CPE score 1.5
N = 3127
Diagnostic EVIH
Entre 1992 et 2004
0
1
Relative rate of death
* Taux relatif de décès après diagnostic d’EVIH, ajusté sur âge, sexe et
groupe d’exposition, origine géographique, Stade CDC préalable, Nadir CD4
et période calendaire.
(d’après Lanoy E & GEC, EACS 2007)
© JHG - 2009 - 34
Quelle efficacité cognitive pour les cART en
fonction de leur pénétration dans le SNC ?
(Letendre Ann Neurol 2004, Cysique Arch Neurol 2004, Tozzi J AIDS 2009)
Neurology 2009 Aug 4;73(5):342-8
ACTG 736, AIDS 2009 Jul 17;23(11):1359-66
© JHG - 2009 - 35
CIT2: HIV Neurocognitive Disorders: a
Randomized Clinical of CNS-targeted HAART
 Méthodologie: Etude randomisée en simple insu (patient),
évaluant l’efficacité d’une stratégie ARV neuro-active chez des
sujets présentant un TNC lié au VIH
 Principal critère d’inclusion : sujets virémiques (ARN-VIH >
2000 cp/mL) devant débuter un (ou changer de) cART
 Bras neuro-actif: Initiation d’un CART avec pénétration
optimale dans le SNC. Monitoring pharmaco-virologique du
plasma.
 Bras contrôle: cART virologiquement efficace mais non optimisé
pour pénétrer dans le SNC.
 Objectif primaire = Modification de la performance cognitive
globale à S16 par évolution du Global Deficit Score (GDS).
 Nombre de sujets prévus: 120 (sur 3 sites aux USA)
© JHG - 2009 - 36
Place des traitements « neuroactifs » ?
 TNC chez sujet non traité (naïf ou traitement interrompu)
• Combinaison puissante d’ARV
ARV Neuro-Actifs ? (sauf situation de sauvetage)
 TNC chez sujet multitraité
• Discordance CVIH plasma/LCR, Génotypes de résistance
Changer pour une combinaison neuro-active ?
• MAIS … résistances, toxicité, interactions …  Compromis
 Tout Sujet (sans tenir compte du statut cognitif) ?
• Tous les patients ne sont pas au même niveau de risque …
Quand commencer un cART pour limiter
l’exposition chronique prolongée du cerveau aux
effets délétères du VIH ?
© JHG - 2009 - 37
TNCVIH : Traitements adjuvants
 Limiter la réaction inflammatoire et améliorer la
neuroprotection
Nombreux essais: pas d’effet supplémentaire / cART
• Anti-récepteur NMDA (mémantine)
• Anti-oxydant (sélégiline)
• Anti-TNF (CPI-1189)
• Inhibiteur histone deacetylase (acide valproïque)
• Anti-apoptose (Lithium), Minocycline (évaluation en cours)
 Réduire les facteurs de risque
• HTA, Diabète, Dyslipidémies: Statines
• Psychotropes: gestion des interactions médicamenteuses
 Soutien cognitif  Consultation d’observance
• Revalidation cognitive, Rééducation neuropsychologique
© JHG - 2009 - 38
TNCVIH : évaluation et prise en charge
Plaintes cognitives
et/ou COGNIVIH < 18
évaluation neuropsy:
présence d’un TNC
NON
Rechercher dépression
Réévaluer à distance
OUI
ARN VIH Plasma > seuil
Adapter cART et réévaluer
> 6 mois d’indétectabilité
ARN VIH Plasma < seuil
comorbidités ?
IRM cérébrale
Ponction lombaire
ARN VIH LCR < Seuil
???
© JHG - 2009 - 39
ARN VIH LCR > Seuil
ARV Neuro-Actifs
Questions et perspectives en 2010 ?
 Prévalence des TNC liés au VIH en augmentation
 Sous cART, une réplication VIH persiste dans le SNC
inflammation cérébrale chronique
processus neurodégéneratif
 risque Maladie d’Alzheimer: pas (encore) de preuves, mais …
 Quels biomarqueurs d’activité ?
• Plutôt un score composite
 Quelles options thérapeutiques ?
• Comment atteindre le VIH dans le sanctuaire cérébral ?
• Comment réduire les réservoirs cellulaires (astrocytes) ?
• Comment limiter la neuro-inflammation ?
Des études prospectives sont nécessaires
© JHG - 2009 - 40
Troubles Neurocognitifs liés au VIH
Problème persistant mais encore sous-estimé

Optimiser le dépistage
Traiter le VIH dans le cerveau (aussi) :
un objectif confirmé

Antirétroviraux « Neuro-Actifs »:
une stratégie en quête de preuves
Une population qui vieillit

Un risque cognitif majoré
© JHG - 2009 - 41