« Comment dépister et prendre en charge les troubles neuro

« Comment dépister et prendre en charge les
troubles neuro-cognitifs? »
Quels enjeux pour les patients VIH ?
Symposium Abbott
Xème Congrès National
de la Société Française
de Lutte contre le Sida
Nice, 29 et 30 octobre 2009
Déclaration d’intérêts
Au cours des 12 derniers mois, le Dr Jacques Gasnault
a reçu des honoraires des firmes Abbott, Boehringer,
BristolMyersSquibb, Gilead, GlaxoSmithKline et Tibotec.
En 2009, 90% des personnes VIH+ sous cART
dont 80% avec CVIHplasma indétectable
Dépistage cognitif : quels enjeux ?
Identifier les troubles cognitifs directement liés au VIH
• Un problème persistant mais qui reste mal identifié
• Rôle des comorbidités (séquelles cérébrales, troubles
psychiatriques, co-infection VHC …)
• Impact du vieillissement
Evaluer leur impact sur les AVQ (observance ++)
Corréler avec biomarqueurs de l’infection à VIH
• Immunodéficit (CD4 et nadir), CVIH (plasma et LCR)
• Neuro-inflammation, accumulation protéique …
Quelles implications thérapeutiques ?
• Evaluer la place des ARV « neuro-actifs »
• Limiter la neuro-inflammation et les processus dégénératifs
© JHG - 2009 - 2
Démence VIH: une complication en voie de
disparition au début des années 2000 ?
Incidence pour 1000 p.a.
20
Démence associée au VIH
cART
15
Incidence divisée
par 10 entre
1994 et 2000 et
stable depuis
10
5
20
03
20
04
*
20
05
*
20
06
*
20
02
20
01
20
00
19
99
19
98
19
97
19
96
19
95
19
94
19
93
19
92
0
Ou plutôt … persistance voire augmentation de la prévalence
des formes mineures de troubles neurocognitifs sous cART
© JHG - 2009 - 3
* Données redressées pour les délais de notification
ALLRT Study
• 1160 participants à des essais ACTG
• Au moins 3 ARV pendant ≥ 20 semaines
• Neuroscreen battery toutes les 48
semaines (Ellis et al., 2005)
© JHG - 2009 - 4
• Prévalence : 39% / 26%
• Incidence : 21%
• Persistance : 22%
Persistance sous ARV: 56%
Amélioration sous ARV: 44%
Troubles Neurocognitifs liés au VIH
Une révision nosologique (Antinori et al. Neurology 2007)
Critères HAND
(de Frascati)
Déficit Acquis dans
au moins 2 champs
cognitifs *
Interférence
avec AVQ
Absence de
comorbidités
explicatives
Déficit Neurocognitif
Asymptomatique
D
N
A
1 DS ou plus **
Aucune
Trouble
Neurocognitif Léger
T
N
L
1 DS ou plus **
Légère
Démence
Associée
au VIH
D
A
V
2 DS ou plus **
Marquée
* attention et vitesse de traitement de l’information, mémoire, fonctions exécutives,
langage, perception sensorielle, habileté motrice.
** par rapport au score attendu (âge, niveau d’éducation)
© JHG - 2009 - 5
Effets des Comorbidités (Critères de Frascati)
(Antinori et al. Neurology 2007)
Mineur (relation fortuite)
Modéré (relation contributive)
N’exclut pas
une origine VIH
Sévère (relation interférente)
• Effet majeur sur résultats aux tests NP
• Retentissement significatif sur les fonctions
neurocognitives et sur l’autonomie
• Ou participation insuffisante aux tests NP
• Ne permet pas de retenir le diagnostic de TNCVIH
Cohorte CHARTER (n=1555 patients)
• TNC = 52% (critères HAND)
• Au moins une comorbidité dans 90% des cas
• Comorbidité interférente = 12%
© JHG - 2009 - 6
(Heaton et al., IAS 2009)
Trouble Neurocognitif : formes mineures
Impact dans la « vraie vie »
Difficultés pour AVQ complexes
• gestion de l’argent, du temps, conduite automobile …
(Marcotte Neurology 2004, Heaton J Int Npsy Soc 2004, Gorman Neuropsychol Rev 2009)
Observance thérapeutique médiocre
• Risque de mauvaise observance x 2.4 si déficit cognitif
(Hinkin Neurology 2002, Hinkin AIDS 2004, Woods Arch Clin Neuropsychol 2008)
bonne observance
© JHG - 2009 - 7
mauvaise observance
Trouble Neurocognitif : formes mineures
Impact dans la « vraie vie »
Risque évolutif vers un déficit cognitif plus sévère
(Stern Arch Neurol 2001, Antinori Neurology 2007)
Facteur de risque indépendant de surmortalité
(Ellis Arch Neurol 1997, Sackor JNV 1996, Wilkie J NPCN 1998, Sevigny Arch Neurol 2007)
Vieillissement et neurodégénerescence
(Brew J NeuroImm Pharmacol 2009)
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Vieillissement normal et TNCVIH
6
5
4
3
2
1
0
Digit
Trail B
Symbol
older HIV- (70 y.)
Log.
RAVLT
Memory
younger HIV-
Rey Copy
Rey
Recall
HAND (36 y.)
Tableau neuropsychologique similaire
• Attention, mémoire de travail, rapidité psychomotrice,
fonctions exécutives, mémoire épisodique (Hinkin, Can J Aging, 1990)
• Mémoire prospective (Woods Neuropsychol 2008, Henry Psychol Aging 2004)
© JHG - 2009 - 9
Persistance voire aggravation de TNCVIH
• Malgré ARV efficaces
(Valcour 2006, Cysique 2006)
Profil néocortical plus fréquent
• Difficile à ≠ avec Alzheimer débutant
(Cysique 2004, Valcour 2006)
Modifications du phénotype cognitif à l’ère des cART
© JHG - 2009 - 10
Neurosigma: après 60 ans, prévalence élévée
des TNCVIH malgré l’efficacité du cART
N (% hommes)
Age à l’évaluation*
47 (77%)
60%
55%
65 a (61-70)
TNC selon les
critères HAND
50%
Nadir CD4 (/µL)*
Sous cART
VIH < 40 copies/mL
Durée indétectabilité*
Derniers CD4(/µL)*
Profil Cognitif
Sous Cortical
Néocortical
Mixte
203
(82-270)
46/47
100%
45 m (21-67)
40%
36%
30%
19%
20%
487
17%
(421-651)
N=21
12 (57%)
3 (14%)
6 (29%)
9%
10%
0%
CN
DNA
TCL
DAV
Médiane (IQR), CN = cognition normale
© JHG - 2009 - 11
(d’après Dulioust A et al., 16th CROI, abstract 459)
Neurosigma: Prévalence élevée
de la plainte cognitive (62%)
et des facteurs de risque vasculaire (70%)
80%
50%
Dyslipidémie
62%
60%
49%
HTA
21%
Tabagisme actif
40%
40
21%
20%
Diabète
17%
21%
30%
Aucun
0%
Plaintes Cognitives
GDS ≥ 5
Dépendance AVQ
Auto-questionnaires (plaintes
cognitives, dépression, activités
instrumentalles de la vie quotidienne)
© JHG - 2009 - 12
0%
20%
40%
60%
Au moins un facteur de risque
vasculaire : 33 (70%)
Pas d’association avec TNC (p=0.63)
Persistance sous cART du VIH dans le LCR = reflet
de la compartimentalisation du virus dans le SNC
Cohorte CHARTER
• 300 patients sous cART
• CVIH < 50 c/mL (sang et LCR)
PCR ultrasensible (2 c/mL)
CVIHLCR > 2 c/mL 122 (41%)
• Association avec score CPE plus
bas (OR = 1.7, p = 0.03)
CVIH détectable dans le LCR
mais pas dans le sang: 26%
• Associée avec moins bonne
performance cognitive
(Letendre et al., 16th CROI 2009, Abstract 484b)
© JHG - 2009 - 13
Macrophages et Inflammation cérébrale
© JHG - 2009 - 14
Gonzalez-Scarano F & Marin-Garcia Nat Rev Immunol 2005
VIH et inflammation cérébrale chronique
Biomarqueurs solubles du LCR
Pleïocytose
• > 5 cell/µL sous cART
Activation immunitaire
•
•
•
•
Néoptérine
MCP-1 (CCL2)
β2-microglobuline
Acide Quinolinique
Neurotoxines
• TNF-α, Glutamate
Atteinte axonale
• Protéine NFL (neurofilament
light chain)
© JHG - 2009 - 15
Gisslen et al. J Infect 2007,
Gisslen et al. JNIP 2007,
Price et al. Neurology 2007,
Price & Spudich JID 2008,
Spudich et al. J Infect Dis, 2006
Risque de maladie neurodégénérative
Un processus multifactoriel
VIH
Traitements
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Âge
Susceptibilité
Convergences TNCVIH - DTAlz
Age élevé
EVIH
DTAlz
Diabète, dyslipidémies
Comorbidité vasculaire
Allèle ε4 APOE surtout après
50 ans (Valcour 2004)
Dépots amyloïdes cérébraux
(Green 2005)
Marqueurs Protéiques du LCR
(Brew 2005, Brew 2008, Clifford CROI 2008)
peptide β Amyloïde 1-42
Elevation de t-tau
• Phospho-tau ?
© JHG - 2009 - 17
Activation microgliale chronique
• EVIH (Tardieu 2005)
•Alzheimer (DTAlz) (Cummings et al.
1998 Minagar 2002, Willliams 2002)
DTAlz = Voie finale commune ?
Classification des ARV selon l’estimation de leur
efficacité intracérébrale (score CHARTER*)
(d’après Koopmans et al. Neth J Med 2009, Letendre et al. 13th CROI 2006, Abstract 74)
ARV
1 (élevé)
0,5
0 (bas)
INTI
Abacavir
Zidovudine
Emtricitabine
Lamivudine
Stavudine
Didanosine
Tenofovir
Delavirdine
Efavirenz
INNTI
IP
IE
© JHG - 2009 - 18
Zalcitabine
Nevirapine
(fos)Amprenavir/r
Indinavir/r
Lopinavir/r
Atazanavir
Atazanavir/r
Nelfinavir
Saquinavir/r
Tipranavir/r
Enfuvirtide
* Pharmacodynamie (efficacité clinique et/ou virologique)
* Pharmacocinétique (Quotient inhibiteur: Cmin dans LCR / IC50)
* Physico-chimique (taille, liaison aux protéines, …)
Score CHARTER : Limites du concept
Modélisation avec ses limites
• LCR ≠ SNC
• Intégrité BHE et Inflammation intracérébrale ?
• Profil de résistance génotypique ?
• Pénétration/Efficacité dans les macrophages ?
(Perno al, Antiviral Res, 2006)
• Toxicité cérébrale des ARV ? (Price et al JID 2008, Brew et al. JNIP 2009)
Mais … meilleure approche pratique actuelle
Quels critères d’évaluation ?
• Virologique (étude CHARTER)
• Clinique (Survie)
• Cognitif ?
© JHG - 2009 - 19
(Letendre et al. Arch Neurol 2008)
(Lanoy E & GEC, EACS 2007)
Quelle efficacité cognitive pour les cART en
fonction de leur pénétration dans le SNC ?
(Letendre Ann Neurol 2004, Cysique Arch Neurol 2004, Tozzi J AIDS 2009)
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Neurology 2009 Aug 4;73(5):342-8
ACTG 736, AIDS 2009 Jul 17;23(11):1359-66
© JHG - 2009 - 20
Principes du traitement des TNCVIH
Sujet avec TNC non traité (Naïf ou traitement interrompu)
Initier une combinaison puissante d’ARV
ARV Neuro-Actifs ?
• Un essai randomisé en cours (CIT2)
Sujet avec TNC Multitraité
• Rechercher discordance CVIH plasma/LCR
• Génotypes de résistance (LCR et plasma)
Changer pour une combinaison neuro-active
MAIS … résistances, toxicité, interactions … Compromis
Tout Sujet (sans tenir compte du statut cognitif) ?
• Combinaisons neuro-actives ?
• Tous les patients ne sont pas à risque …
Quand commencer pour limiter l’exposition chronique
prolongée du cerveau aux effets délétères du VIH ?
© JHG - 2009 - 21
TNCVIH : Traitements adjuvants
Limiter la réaction inflammatoire
• Neuroprotection (mémantine, sélégiline, …)
• Anti-oxydants (CPI-1189, …)
• Acide valproïque
• Minocycline Evaluation en cours
Réduire les facteurs de risque
• HTA, Diabète
• Dyslipdémie : Statines
• Psychotropes : gestion des interactions médicamenteuses
Soutien cognitif
• Consultation d’observance
• Revalidation cognitive
• Rééducation neuropsychologique
© JHG - 2009 - 22
Troubles Neurocognitifs liés au VIH
Problème persistant mais encore sous-estimé
Optimiser le dépistage
e re
h
c ai(aussi) :
Traiter le VIH dans rleocerveau
n
i
p confirmé
l
un objectif
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p
A isci
d
i
Antirétroviraux
«
Neuro-Actifs
»:
t
l
u
une stratégie
m en quête de preuves
Une population qui vieillit
Un risque cognitif majoré
© JHG - 2009 - 23