Les Médicaments antipaludiques Pr Innocent Pierre GUISSOU Dr Adama GANSANE DIU GAPh – UFR/SDS Ouagadougou Objectifs Etre capable de : • Classer les médicaments antipaludiques, • Décrire les propriétés pharmacologiques des médicaments antipaludiques, • Pratiquer la pharmacothérapeutique à partir des propriétés pharmacologiques des médicaments antipaludiques, • Utiliser les protocoles thérapeutiques pour la sélection et l’approvisionnement des médicaments. Contenu Introduction I. Classification des antipaludiques II. Principaux médicaments antipaludiques II.1 Artémisinine et dérivés II.2 Association à base d’artémisinine II.3 Sulfadoxine-Pyriméthamine II.4 Quinine III. Les protocoles thérapeutiques III.1 Traitement du paludisme simple III.2 Traitement du paludisme grave III.3 Chimioprophylaxie antipaludique chez la femme enceinte Conclusion Introduction PALUDISME 4 Espèces de Plasmodium: P. Falciparum, P. malariae, P. vivax P. ovale Agent vecteur =>Anophèle femelle Problème de santé publique: - 176 millions de cas cliniques (75% en Afrique SS) en 2009 - 781 000 décès (91% en Afrique sub- Saharienne) - 85% enfants < 5ans en Afrique subsaharienne Pharmacorésistance du P. falciparum Objectifs du traitement du paludisme Paludisme simple, Eliminer le plasmodium de l’organisme, Eviter la progression vers une forme grave, Prévenir l’apparition et la propagation de résistance, Paludisme grave, Prévenir les complications et mort, Chez la femme enceinte: Prévenir l’infection et la maladie Sauver la vie de la mère et le fœtus, Rappel: Cycle du Plasmodium I. Classification des antipaludiques Classification des antipaludiques 1.Antipaludiques Schizonticides: Actives sur les formes endoérythrocytaires asexeuées 2.Antipaludiques Gamétocytocides: Formes sexuées et hépatocytaires SCHIZONTICIDES 1. Les schizonticides naturels Alcaloïdes du quinquina Quinine Sesquiterpènes lactoniques de Artemisia annua Artémésinine 2. Les schizonticides hémisynthétiques Artémether Artésunate Artéether (Artemotil) 3. Les schizonticides de synthèse Amino-4-quinoléines Chloroquine Amodiaquine Aryl amino alcools Halofantrine Luméfantrine Méfloquine Diaminopyrmidines Pyriméthamine Sulfonamides: Sulfadoxine 4. Les schizonticides antibiotiques Macrolides Erythromycine Spiramycine Clindamycine Cyclines Doxicycline Tétracyclines GAMETOCYTOCIDES Dérivés de l’Artémisinine:DHA, Artésunate, Artémether, Artéether Amino-8-quinoléines: Primaquine, Tafénoquine (en cours de développement) Action des antipaludiques Proguanil, Atovaquone+proguanil Cyclines , azithromycine , Proguanil, Mefloquine, Atovaquone+proguanil Amino 4quinoleine Quinine Artemisinine ACT Hypnozoïtes Stade érythrocytaire Artemisinine ACT Amino 8 quinoleines +++:. Primaquine, II. Principaux antipaludiques II.1 Artémisinine et ses dérivés (1) II.1.1 Introduction • Artemisia annua = Armoise = Plante médicinale chinoise • Traitement fièvre au XVI siècle. • 1980 Confirmation de l’artémisinine • Dérivés hémi-synthétiques l’efficacité clinique de II.1 Artémisinine et ses dérivés (2) II.1.2 Structures chimiques Artémisinine m=282.3 R=CH3Artéméther m=298.4 R=C2H5Artéether m=312.4 Dihydro Artémisinine m=284.4 Artésunate de Na m=384.4 Artémisinine = sesquiterpène lactonique, peu soluble dans l'eau. Dérivés semi-synthétiques: Hydrosolubles : Dihydroartémisinine , Artésunate. Liposolubles : Artémether, Artéether. II.1 Artémisinine et ses dérivés (3) II.1.3 Propriétés pharmacologiques Forte et rapide réduction de la parasitémie, Actif contre tous les stades des plasmodies: activités schizonticide et gamétocytocide réduction transmission du parasite Absence de résistance in vitro à nos jours mais attention baisse de la sensibilité des ACT en Asie du Sud Est II.1 Artémisinine et ses dérivés (3) II.1.3 Propriétés pharmacologiques Mesure du rapport de réduction parasitaire in vivo ; parasitémie initiale/parasitémie après 48h Antipaludique Artémisinines, artésunate, artémether P. Initiale /P. après 48h 103-105 Aryl amino-alcools, Luméfantrine 102-104 Quinine, Méfloquine, SP 10-103 Antibiotiques antipaludiques 5-10 II.1 Artémisinine et ses dérivés (3) II.1.3 Propriétés pharmacologiques Mécanisme d’action Radical libre Groupement endoperoxide = pharmacophore Formation de radicaux libres. Alkylation des protéines fonctionnelles et transporteurs du parasite. II.1 Artémisinine et ses dérivés (4) II.1.4 Propriétés Pharmacocinétiques -Eters (artémether, arthéether) et ester (artésunate), rapidement transformés en dihydroartémisinine (DHA), puis en dérivés hydoxylés et glucuronidés, - Liaison aux protéines plasmatiques = 75% -DHA passe les barrières hémato-encéphalique et foetoplacentaire. II.1 Artémisinine et ses dérivés (5) II.1.4 Propriétés Pharmacocinétiques Délai d’action court Temps de demi-vie court Durée d’action relativement longue Métabolite actif : dihydroartémisinine Voies d’administration Demi vie Artémisinine Orale, rectale 2–3 heures Artesunate Orale, rectale, IV, IM, 2–5 min Artemether Orale, IM 3–7 heures Dihydroartemisinine Orale, rectale 40–60 min II.1 Artémisinine et ses dérivés (6) II.1.5 Effets indésirables -Neurotoxicité, cardiotoxicité et hématotoxicité chez l’animal, -Chez l'homme: modérées et nausées, transitoires vomissements, (bradycardie anomalies sinusale, auriculaire, extrasystoles auriculaires). - Utilisation sous surveillance au cours de la grossesse. bloc II.2 Associations à base d’artémisinine (1) II.2.1. Objectifs Association de deux ou plusieurs molécules à mode d’action différent, Rapidement efficace sur P. falciparum, Demi-vies d’élimination complémentaires Bonne tolérance, Administrable en cure brève (1 à 3 jours) Coût modéré. II.2 Associations à base d’artémisinine (2) II.2.2. Principe Utilisation simultanée de deux ou plusieurs schizontocides sanguins ayant des modes d’action indépendants et donc des cibles biochimiques différentes. Permet d’améliorer l’efficacité thérapeutique et de retarder l’apparition d’une résistance contre chacun des médicaments de l’association. II.2 Associations à base d’artémisinine (3) II.2.3. Facteurs favorisants la survenue de résistance • Mauvaise observance du traitement aux antipaludiques, • Prescription irrationnelle, • Utilisation de monothérapie, II.2 Associations à base d’artémisinine (4) II.2.4. CTA pour prévenir l’apparition de résistance • Fréquence de mutants résistants à 1 médicament A dans la population de parasites circulants = 5% • Fréquence de mutants résistants à 1 médicament B dans la population de parasites circulants = 1% • Risque de sélectionner un mutant bi-résistant en associant A et B = 5/10000. II.2 Associations à base d’artémisinine (5) II.2.5. CTA recommandées par l’OMS Artémether + Luméfantrine, +++ Artésunate + Amodiaquine, +++ Artésunate + Sulfadoxine-Pyriméthamine Artesunate + Méfloquine, (Asie et Amérique latine) Dihydroartémisinine+Pipéraquine, A. Artémether + Luméfantrine (1) 1. Structure chimique de la Luméfantrine Luméfantrine Dérivé du phenanthrène méthanol; Halofantrine m=528.9 Luméfantrine: pas disponible en monothérapie et n’a jamais été utilisée seule pour le traitement du paludisme. A. Artémether + Luméfantrine (2) 2. Mécanismes d’action Artémether: Productions de radicaux libres, alkylation des protéines fonctionnelles et des transporteurs du parasite. Luméfantrine: Inhibition de la détoxification de l’hème, Artémether+luméfantrine : synergique d’action contre P. falciparum. A. Artémether + Luméfantrine (3) 3. Cinétiques différentes : Artémether et DHA: Cmax en environ 2h avec une demi-vie d’élimination de 3-7 h ; Luméfantrine: absorption et élimination plus lentes, Cmax=10h avec une demi-vie d’élimination de 4-5 jrs. Cinétiques complémentaires Artémether induit une rapide et forte réduction de la parasitémie alors que la luméfantrine qui persistera plus longtemps permettra l’élimination des parasitémies résiduelles. A. Artémether + Luméfantrine (4) Très bonne tolérance, Profil d’innocuité chez le jeune enfant de moins de 10 kg comparable à celui de l’enfant plus âgé, Artémether-Luméfantrine recommandé chez les nourrissons d’au moins 5 kg. A. Artémether + Luméfantrine (5) 4. Interactions médicamenteuses - jus de pamplemousse ; -antiarythmiques (amiodarone, le disopyramide, le procainamide et la quinidine) ; -antibactériens (les macrolides et les quinolones) ; -tous les antidépresseurs -antifongiques (imidazoles et triazoles ); -autres antipaludiques -tous les antipsychotiques ; -les bétabloquants (metoprolol et sotalol). A. Artémether + Luméfantrine (6) 5. Présentations Pharmaceutiques DCI Dosage (mg) 20 + 120 Artémether + Luméfantrine 20 + 120 40 + 240 80 + 480 Forme Comprimé Comprimé dispersible Comprimé Comprimé B. Artésunate + Amodiaquine (1) 1. Structure chimique de l’Amodiaquine Chloroquine m=436 Amodiaquine m=355.9 Amino-4 chloroquine quinoléine, analogue structurale de la B. Artésunate + Amodiaquine (2) 2. Propriétés Pharmacologiques Efficace sur P. falciparum chloroquino-résistant, Schizonticides endo-érythrocytaires, Gamétocytocides, Inhibition de l’hème polymérase. B. Artésunate + Amodiaquine (3) 2. Propriétés Pharmacocinétiques Amodiaquine T1/2= 8-14h, Rapidement métabolisé en deséthyl-amodiaquine Deséthyl-amodiaquine, élimination lente: T1/2 = 9-18jrs. Artésunate + Amodiaquine= cinétiques complémentaires. Action synergique, B. Artésunate + Amodiaquine (4) 3. Effets indésirables Effets indésirables imputables à l’Amodiaquine; Hépatotoxicité, parfois mortelle Hématotoxicité: agranulocytose, leucopénie, Troubles occulaires, généralement transitoires, B. Artésunate + Amodiaquine (5) 4. Présentations Pharmaceutiques DCI Artésunate + Amodiaquine Dosage (mg) Forme 25 + 67,5 Comprimé 50 +135 Comprimé 100 + 270 Comprimé 50 + 150 (base) Comprimé (co-blister) 50 + 153 Comprimé 50 + 153 (base) Comprimé (co-blister) C. Artésunate + Méfloquine (1) 1. Structure chimique de la Méfloquine Méfloquine Dérivé de la 4-quinoléine méthanol C. Artésunate + Méfloquine (2) 2. Propriétés pharmacologiques Efficace sur P. falciparum, Schizonticides endo-érythrocytaires, Dégranulation de l’hémozoïne, Inhibition de la polymérisation de l’hème. C. Artésunate + Méfloquine (3) 3. Propriétés pharmacocinétiques Forte affinité pour les lipoprotéines des membranes érythrocytaires, Passage de la barrière hémato-encéphalique, Elimination très lente, T1/2= 28-42 jrs Artésunate + Méfloquine= cinétiques complémentaires. Action synergique, C. Artésunate + Méfloquine (4) 4. Effets indésirables Effets indésirables imputables à la Méfloquine; Troubles neuropsychiatriques: Anxiété, psychoses, hallucinations, Neurotoxicité, Cardiotoxicité, Artésunate + Méfloquine Attention!!! C. Artésunate + Méfloquine (5) 5. Interactions médicamenteuses avec la méfloquine - Risque accru d’arythmies avec les betabloquants, les inhibiteurs calciques, l’amiodarone, la digoxine ou les antidépresseurs ; - Majoration du risque de convulsions avec la chloroquine et la quinine. - Augmentation des concentrations plasmatiques avec l’ampicilline, la tétracycline et le Métoclopramide. C. Artésunate + Méfloquine (6) 6. Présentations pharmaceutiques DCI Dosage (mg) Forme Artésunate + Méfloquine 50 + 250 Comprimé (co-blister) D. Artésunate + Sulfadoxine Pyriméthamine (1) 1. Caractéristiques Pharmacologiques Association synergique Cinétiques complémentaires D. Artésunate + Sulfadoxine Pyriméthamine (2) 2. Présentations pharmaceutiques DCI Dosage (mg) Artésunate + Sulfadoxine- 50 + 500/25 Pyriméthamine Forme Comprimé (co-blister) E. Critères de sélection des ACT 1. Niveau de résistance de la molécule associé aux dérivé de l’artémisinine 2. Association fixe Vs Association séparée Meilleure observance avec association fixe Association fixe permet d’éviter la monothérapie Association fixe contribue à retarder la résistance 3. La sécurité d’emploi/les effets indésirables Cas de l’association avec la méfloquine en Afrique II.3 La Sulfadoxine-Pyriméthamine (1) 1 Structures chimiques Pyriméthamine Sulfadoxine Sulfadoxine = dérivé sulfonamidé, Pyriméthamine = dérivé diaminopyrimidinique Sulfadoxine-Pyrimethamine= artemisinine Combinaison thérapeutique sans II.3 Sulfadoxine + Pyriméthamine (2) 2. Propriétés pharmacologiques de la Sulfadoxine Inhibition de la synthèse de l’acide folique, Schizonticides endo-érythrocytaires. 3. Propriétés pharmacocinétiques de la Sulfadoxine Absorption digestive rapide, Largement distribué dans les tissus et liquides organiques, Passage dans la circulation fœtale, Elimination très lente, T1/2= 4 - 9 jrs II.3 Sulfadoxine + Pyriméthamine (3) 4. Propriétés pharmacologiques de la Pyriméthamine Inhibition de la synthèse des acides nucléiques du plasmodium, Schizonticides endo-érythrocytaires d’action lente, Schizonticides pré-érythrocytaires. 5. Propriétés pharmacocinétiques de la Pyriméthamine Absorption digestive rapide, Largement distribué dans les tissus et liquides organiques, Passage dans la circulation fœtale, Elimination très lente, T1/2= 4 jrs Sulfadoxine + Pyriméthamine = association synergique II.3 Sulfadoxine + Pyriméthamine (4) 6. Interactions médicamenteuses Avec la Pyriméthamine -Risque de dépression médullaire osseuse avec d’autres antagonistes de l’acide folique (cotrimoxazole, le triméthoprime,…) - Risque d’hépatotoxicité avec les benzodiazépines, II.3 Sulfadoxine + Pyriméthamine (5) 7. Présentations Pharmaceutiques DCI SulfadoxinePyriméthamine Dosage (mg) 500 + 25 Forme Comprimé II.4 Quinine (1) 1. Structure chimique Quinine Dérivé de la 4- Quinoléine méthanol II.4 Quinine (2) 2. Propriétés pharmacologiques Inhibition de la détoxification de l’hème, Actif sur les trophozoïtes. 3. Propriétés pharmacocinétiques Absorption digestive complète et rapide, Bonne absorption après IM, Largement distribué dans les tissus et liquides organiques, Passage dans la circulation fœtale, T1/2= 18h en cas de paludisme grave, II.4 Quinine (3) 4. Interactions médicamenteuses -Eviter les anti-arythmiques (Amiodarone, …), -Risque accru d’arythmies ventriculaires avec les antihistaminiques comme la terfenadine, -La quinine augmente la concentration plasmatique de la digoxine, -La cimétidine inhibe le métabolisme de la quinine provoquant une augmentation des concentrations de quinine, -La rifampicine augmente son élimination métabolique et entraîne une baisse des concentrations plasmatiques avec des risques échecs thérapeutiques, II.4 Quinine (3) 5. Présentations pharmaceutiques DCI Quinine Dosage (mg) Forme 125, 250, 300, 500 Comprimé 125, 250, 300, 500 Solution injectable III. Les Protocoles Thérapeutiques III.1 Traitement du paludisme simple (1) Artémether - Luméfantrine 20 mg/120 mg NB: la deuxième dose du premier jour doit être administrée dans les 8 a 12 heures après la première. La posologie au cours du deuxième et du troisième jour est de 2 prises par jour (matin et soir). NB: Biodisponibilité augmentée avec l’administration concomitant de repas gras III.1 Traitement du paludisme simple (2) Artésunate – Amodiaquine 1. Marge thérapeutique de 2–10 mg/kg/jour pour l’artésunate et de 7,5–15 mg/kg/jour pour l’amodiaquine une fois par jour pendant 3 jours 2. CTA à éviter si possible chez les malades infectés par le VIH qui sont sous Zidovudine ou sous Efavirenz car risque de neutropénie, d’hepatotoxicité III.1 Traitement du paludisme simple (3) Artésunate - Méfloquine 50 mg/250 mg III.1 Traitement du paludisme simple (4) En cas d’échec thérapeutique Autre CTA connue pour être efficace dans la région Artésunate (2mg/kg 1x/jr) + tétracycline (4mg/kg x4/jr) ou doxycycline (3,5mg/kg x1/jr ou clindamycine (10mg/kg x2/jr) L’une quelconque de ces associations doit être administrée pendant 7jrs. Quinine (10mg de sel/kg x3/jr) + tétracycline ou doxycycline ou clindamycine. L’une de ces associations doit être administrée Pendant 7jrs. III.1 Traitement du paludisme simple (5) Traitement du paludisme simple chez la femme enceinte Premier trimestre • Quinine + clindamycine pendant 7 jours (ou quinine seul si on ne dispose pas de clindamycine). • L’administration d’une CTA n’est indiquée que si seul traitement disponible ou si quinine + clindamycine se solde par un échec Deuxième et troisième trimestres • Une CTA reconnue comme efficace dans le pays ou la région ou alors soit artésunate + clindamycine pendant 7 jours, soit quinine + clindamycine pendant 7 jours. Programmes de pharmacovigilance nécessaires en cas d’exposition accidentelle en début de premier trimestre III.2 Traitement du paludisme grave (1) Sels de Quinine: Dose de charge: 20 mg par kg en perfusion IV dans du sérum glucosé pendant 4 heures; Puis doses d’entretien : 10 mg/kg de poids corporel toutes les 8 heures OU Artésunate : 2,4 mg/kg de poids corporel en IVD à heure 0, heure 12, heure 24 et toutes les 24 heures OU Artéméther : 3,2 mg/kg poids corporel en IM dès l’admission, puis 1,6 mg/kg de poids corporel par jour Dès que voie orale est possible, poursuivre le traitement jusqu’à son terme au moyen des ACT (sauf méfloquine) III.2 Traitement du paludisme grave (3) Traitement pré-transfert Artésunate ou Artémisinine par voie rectale, Artésunate ou Artémether en IM, Quinine en IM. Posologie du traitement pré-transfert chez l’adulte III.2 Traitement du paludisme grave (4) Posologie du traitement pré-transfert chez l’enfant (2 à 15 ans) III.3 Prévention du paludisme chez la femme enceinte Traitement Préventif Intermittent (TPI) à base de Sulfadoxine-Pyriméthamine 500 mg/25 mg: -3 comprimés en prise unique per os le 2ème et le 3ème trimestre, en respectant un intervalle minimal d’un mois entre les deux prises. CONCLUSION RESPECT DES PROTOCOLES Traitement du paludisme simple: CTA Traitement du paludisme grave QUININE, Artémether injectable, Artésunate injectable, Prophylaxie (Femme enceinte) TIP à base de Sulfadoxine + Pyriméthamine MERCI POUR VOTRE ATTENTION SOUTENUE