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UNIVERSITE Dr Tahar Moulay- Saida
Faculté des Sciences
Département de Biologie
Cours de toxicologie
Pr.SLIMANI.M
Pr SLIMANI.M
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PRINCIPAUX TYPES D'INTOXICATIONS
1- Intoxications accidentelles :
consommation de végétaux toxiques, absorption de liquide toxique (lessive
de soude , eau de javel, acide chlorhydrique), ingestion de poudre toxique,
intoxication par le mono-oxyde de carbone
2 -Intoxications médicamenteuses
3 Intoxications professionnelles: des intoxications professionnelles peuvent se
produire en raison de l'utilisation de toxiques dans divers domaines , en
particulier dans l'industrie et en agriculture ( toxicité aigue ou chronique) ,
qui résultent de l'absorption répétée ( inhalation , contact dermique,
ingestion) de substances nocives (plomb ,arsenic, mercure ,solvants ,
pesticides )
4-Intoxications alimentaires (contamination d'aliments toxiques)
5-Intoxications d'origine microbienne ( ex : les maladies a transmission
hydrique :MTH)
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-Intoxications aigue ( short term):
Elle résulte de l'administration d'une dose unique ou de fractions de doses
réparties sur 24 h. Elle entraîne la mort ou une anomalie particulière
comme les troubles nerveux, une altération de la formule sanguine.
-Intoxications sub aigues : Elle résulte de l'administration d'une substance
pendant une période allant de14 jours à 3 mois (expositions répétées
pendant un temps limité).
Intoxications chronique : Résulte de l’absorption répétée, pendant un
temps suffisamment long (+ 90 jours – 18 mois) de faibles doses de
toxique.
Il s’agit d’une toxicité qui apparaît par cumul du toxique dans l’organisme
appelée « toxicité cumulative »
Exemple :L'inhalation d'amiante peut provoquer une fibrose pulmonaire
après un délai de nombreuses années sans exposition
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Le meilleur test de validité d'effet est l'établissement d'une relation quantitative
entre un effet et la dose administrée
la dose est exprimée en poids pour une absorption digestive , en concentration
par g/surface pour une application cutanée, en concentration /litre d'air (
ou m3) en cas d'inhalation
Effet local et effet systémique
L’effet local correspond à une action immédiate du produit au niveau de la zone de
contact : tube digestif, peau, appareil respiratoire.
L’effet systémique résulte de l’action du toxique après absorption et
distribution dans différentes parties de l’organisme humain
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Caractéristiques générales
Dès lors qu’un organisme humain est exposé à un produit toxique,
différentes phases se succèdent .Elles vont varier selon les types de toxiques:
Les toxiques produisent des effets au niveau de l'organisme humain à partir du
moment où ils ont été absorbés, principalement au niveau de la peau, du tube
digestif et des poumons. Les effets toxiques qui résultent d’interactions
biochimiques entre la molécule toxique et des structures de l’organisme,
varient selon les produits, l’organe cible, les mécanismes d’action, les facteurs
liés à l’individu et les interactions chimiques.
Les effets des produits toxiques sur l'organisme sont liés à leur concentration
dans
les organes cibles qui dépend de :
-la dose administrée lors de l’exposition
– Les différentes étapes que sont absorption, distribution, fixation et excrétion
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Les phases du processus d'intoxication
-La phase d'exposition : mise en contact avec le toxique suivie de sa résorption
-La phase toxico cinétique : elle commence après la résorption et aboutit à la
présence du toxique dans le milieu intérieur . La nature et l'intensité des effets
d'un xénobiotique sur un organisme sont en relation avec la concentration du
produit actif au niveau des organes cibles. Celle- ci dépend de la dose introduite et
de facteurs tels que l'absorption ,la distribution ,le métabolisme et l'excrétion
(ADME).
La fraction de substance qui passe de la phase d'exposition à la phase toxico
cinétique détermine sa disponibilité chimique
- La phase toxico dynamique (interaction avec le tissu cible)
La fraction de substance qui passe de la phase toxico cinétique à la phase toxico
dynamique détermine la disponibilité biologique ou bio disponibilité.
C'est à l'issue de la phase toxico dynamique que l'on peut observer les effets
toxiques d'une substance.
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La phase toxico cinétique (A.D.M.E)
Absorption : différentes voies de pénétration sont possibles
La voie cutanée :
La voie cutanée soit par absorption (voie percutanée) soit lésion (voie transcutanée).
La première barrière rencontrée par le toxique est l'épiderme et surtout la couche
cornée . L'absorption cutanée est fonction des propriétés physico-chimiques des
produits, de petites quantités de substances polaires peuvent la traverser ;les
substances non polaires y diffusent grâce à leur liposolubilté. Le derme, barrière moins
sélective ,est plus facilement franchissable .Dans certains cas ,la résorption de toxiques
le tétrachlorure de carbone, des insecticides est suffisantes pour entraîner des effets
systémiques .Les effets peuvent être locaux (allergie, nécrose) ou général.
-Voie oculaire :
elle concerne surtout les projections dans l'œil ou la survenue d'un phénomène irritatif
dû a l'action d'un toxique au niveau de la muqueuse oculaire
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Structure de la peau
Voie pulmonaire :- La voie pulmonaire par inhalation de substances gazeuses ou
de particules volatiles.
Les poumons ont une surface alvéolaire importante, qu'ils sont dotés d'un débit
sanguin élevée et que les échanges entre l'air alvéolaire et le sang sont intenses.
Cette voie est impliquée pour l'entrée des toxiques .
L'absorption des particules dépend de leur taille. Les plus grossesse déposent sur
la muqueuse nasale,elles sont éliminées avec les sécrétions nasales ou absorbées
au niveau du tractus gastro intestinal. Les particules de taille moyenne peuvent
se déposer dans la trachée ,les bronches ou les bronchioles, puis éliminées par la
toux ou reingérées. Les petites particules peuvent diffuser à travers l'épithélium
pulmonaire et passer dans le sang ,d'autant plus facilement qu'elles sont
hydrosolubles et de masse molaire inférieurs à 10 000
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Niveau de pénétration des particules dans les différents étages de l’arbre respiratoire
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Exemple :Elle permet l'absorption des gaz ( mono-oxyde de carbone, oxyde
d'azote, dioxyde de soufre ,ozone) des vapeurs de produits volatils (
benzène, solvants,vapeurs de mercure, tetrachlorure de carbone) des
aérosols et des particules en suspension dans l'air.
Certains gaz ( et vapeurs)sont ,au moins partiellement , retenus par le
mucus de la muqueuse nasale ( ex. formaldéhyde).La plupart des gaz ( et
vapeurs) inhalés sont résorbés au niveau pulmonaire par des mécanismes
différents de ceux impliqués au niveau intestinal. Les molécules gazeuses se
trouvant sous forme non ionisée et l'épithélium alvéolaire étant très fin, la
diffusion de l'espace alvéolaire vers le sang et très rapide.
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Voie digestive
Les toxiques pénètrent dans le tube digestif avec l'eau, les aliments . En
dehors de produits particulièrement caustiques, les effets ne se produisent
qu'après absorption.
Dans l'estomac les acides faibles, à l'inverse des bases faibles, sont
facilement diffusibles. Dans l'intestin ce sont les bases faibles qui sont les plus
facilement absorbées. D'autre part à ce niveau, des phénomènes de transport
actif peuvent intervenir pour certains toxiques (thallium, plomb). Le toxique passe
par le foie qui est alors le principal organe d'inactivation et de transformation mais
aussi le principal organe cible. Une particularité de l'absorption digestive est le
métabolisme de premier passage : la substance toxique , absorbé au niveau du
tube digestif, passe par le foie, atteint le coeur et après passage pulmonaire se
distribue dans l'ensemble de l'organisme. Au niveau de la muqueuse intestinale et
du foie, la substance toxique rencontre des enzymes susceptibles de le transformer
en un ou plusieurs métabolites parfois actifs mais le plus souvent inactifs. C'est le
métabolisme de premier passage (First past metabolism)
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RESORPTION DES TOXIQUES
Diffusion passive
La plupart des toxiques sont absorbés par diffusion passive: la diffusion
s’effectue suivant le gradient de concentration jusqu’à équilibre de part et
d’autre de la membrane si le phénomène est statique.
Les membranes biologiques étant lipophiles, plus le degré de lipophilie du
toxique est important, mieux il traverse les membranes. Le temps nécessaire
pour qu'un équilibre entre un organisme et le milieu extérieur soit atteint
dépend
- De sa lipophilie
- De sa concentration
- De la surface d'échanges (digestive - respiratoire - cutanée)
C'est par ce type de diffusion passive que l'accumulation de toxiques a lieu le
long de la chaîne alimentaire
flux net = Kp.S.(C2-C1)
Kp: coefficient de perméabilité
seules les petites molécules non chargées et peu polaires passent facilement à
travers les membranes
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-Filtration :
Le flux de l'eau au travers des pores membranaires peut produire le
passage de toxiques. Les pores de la plupart des cellules ont un
diamètre d'environ 4 mm: seuls les toxiques hydrosolubles de masse
molaire faible (100-200) peuvent les traverser
-Transport actif :
Il implique l'intervention d'un transporteur macromoléculaire situé d'un
coté de la membrane. Le complexe ainsi formé diffuse de l'autre coté ou
la substance ainsi transportée est libérée. Le transporteur reprend
ensuite sa position initiale et le cycle peut recommencer. Le transport
s'effectue contre un gradient de concentration. Il est spécifique pour un
toxique ou un groupe de toxiques chimiquement apparentés, d’où la
possibilité d'observer des phénomènes d'inhibition compétitive. saturable, dépendant d’énergie dépendent qui peut être inhibé par
certains toxiques interférant avec le métabolisme cellulaire
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Synergie toxique :
En toxicologie , la synergie et la potentialisation peuvent avoir des effets
redoutable du point vue clinique
La toxicité d’un agent xénobiotique peut présenter des effets différents en fonction
de l’état nutritionnel du sujet et également en fonction de son environnement
-synergie : l’effet global de deux ou plusieurs substances est égale à la somme
des effets séparés de chacune de ces substances
E = A+ B+C
Potentialisation : l’effet global de ces substances est supérieur à la somme des
effets séparés de chacune de ces substances
E supérieur A+B+C
A+B = A
effet B n’a aucune incidence sur effet A
A+B sup à A effet B potentialise l’effet de A : sensibilisation
A+B inférieur A effet B antagonise effet A : désensibilisationFacteurs influençant
les biotransformations :
-
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Organes cibles
Les différents organes n’ont pas la même sensibilité aux toxiques du fait de leurs
particularités métaboliques. La concentration du produit et/ou de ses
métabolites intervient au niveau des spécificités d’action.
La concentration dans les organes-cibles résulte des différentes étapes : absorption,
distribution, biotransformation.
Quand les cellules ont une grande affinité pour des molécules déterminées, cette
particularité entraîne une absorption sélective de certains produits au niveau de
certains organes
• Le foie et les reins du fait de leur forte mobilisation sanguine sont des sites de
distribution importants.
• Le foie, site privilégié des biotransformations est sensible à l’action d’un plus grand
nombre de toxiques
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tissus réservoirs
tissus adipeux : toutes les substances liposolubles
tissus spécifiques :
ex. iode dans la thyroïde
La séquestration physique est assurée par d'autres tissu: par exemple le plomb,
fluor et aluminium se fixent sur les os.
De nombreux composés hydrophobes comme le DDT, les biphényles poly
halogénés (PCB), certains plastifiants peuvent être stockés dans le tissu adipeux,
soit à l'état natif, soit après un certain métabolisme (fixation d'acide gras,
incorporation dans des triglycérides ou des phospholipides).
biphényles poly halogénés (PCB
DDT Dichlorodiphényltrichloroéthane
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Distribution des xénobiotiquesElle concerne le passage des xénobiotiques de la circulation générale vers les tissus
et organes, ou des effets toxiques peuvent se développer et une accumulation se
produire. La distribution fait intervenir les mécanismes de diffusion passive et de
transport actif. Elle est sous la dépendance :
-de la liaison du toxique pour les protéines plasmatiques
-de l'affinité pour les protéines tissulaires
-du débit sanguin de l'organe concerné
-des barrières que l'organisme met en œuvre pour se protéger
L’affinité des xénobiotiques pour un tissu est influencée par leur caractéristiques
physico chimiques et la composition des tissus de l’organisme
Les albumines, présentes en grande quantité dans le plasma , représentent un site
de stockage qui peut être important pour certain contaminants. La liaison aux
protéines plasmatiques , est réversibles, limite la distribution des substances en
dehors du compartiment vasculaire vers d’autres tissus
Les métallothionéines ( protéines présentes dans le foie, possèdent une affinité pour
fixer certains métaux ( cadmium et le zinc ) constitue une forme de protection
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DIFFUSION ET DISTRIBUTION DES TOXIQUES
Les toxiques transportés surtout par le sang sont retrouvées :
- Dans les hématies (composés apolaires tels les anesthésiques généraux, le
plomb, le monoxyde de carbones)
-Dans le plasma sous diverses formes : soit libres dans le cas de substances
polaires, soit liées aux protéines (albumines et lipoprotéines), dans le cas des
molécules apolaires :
Les premières vont diffuser rapidement dans le secteur extracellulaire et seront
facilement filtrés par le rein.
Les secondes par leur fraction libre plasmatique en équilibre avec la fraction liée
vont pénétrer plus facilement mais plus lentement et plus sélectivement dans le
territoire en traversant les membranes cellulaires.
De ce fait les composés lipophiles auront tendance à se localiser dans les
territoires riches en lipides tels le système nerveux
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Biotransformation des toxiques
Dès lors qu’ils sont introduits dans l’organisme, les toxiques peuvent subir une
transformation métabolique appelée biotransformation. Les réactions de
biotransformation se produisent au niveau du foie, des poumons, de l’estomac, de
l’intestin, de la peau et des reins pour rendre les molécules plus polaires
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Le métabolisme des xénobiotiques se décompose en 03 phases qui aboutissent au
final à l’élimination des substances étrangères dans la bile et l’urine
Les Réactions de la phase I : fonctionnalisation , catalysent les réactions
d’oxydoréduction et d’hydrolyse ;
Réactions de la phase II : conjugaison avec un ligand comme les sulfates, l’acide
glucuronique, l’acétate ou le glutathion ,
Après fonctionnalisation, les transporteurs de la phase III ( P-glycoprotein ou Pgp ,
multidrug resistance associated proteins ou MRP) transportent au travers des
membranes les xénobiotiques conjugués en vue de leur élimination de la cellule
ROH
O2
XH
ROH
Phase I
Phase II
Phase III
---------------------------XOH------------------ XOR-------------- ----- XOR
CYP 450
GST
XOH
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•Réactions de la Phase I : CYP450
Localisation :
-Membrane du RE
-2 éléments indispensables
-NADPH cyp450 réductase
-PL cyp450 (de la mb du RE) : permet la cohésion entre la Mono-oxygénase et la
réductase
CYP ou P450
(Substrat )XH + O2 + NADPH+H+---------------- XOH( substrat oxydé) + NADP+ +H2O
– ces enzymes sont appelées mono-oxygénases, car elles incorporent un atome
d’oxygène à partir d’oxygène moléculaire. Elles transforment une grande variété de
composés chimiques Certains CYP catalysent le métabolisme d’un nombre limité de
structures chimiques
Substrat oxydé
Substrat
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Phase I : le cytochrome P450
1- substrat :benzène lipophile se positionne dans le SA de l’Enzyme
2- arrivée d’un élément fournit par la NADPH cyp450 réductase permet
réduire l’atome de fer → Fe2+
3- arrivée d’oxygène → complexe [FeOO]2+
4- arrivée d’un autre élément fournit par NADPH
élément réduit [FeOO]2+ en [FeOO]+ :forme instable très réactive qui
permet cassure liaison scission vs 2 atomes d’O→[FeO]3+ :son O se fixe sur
le substrat benzène ⇒ Fe3+
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les CYP sont formés d’environ 500 acides aminés. Une cystéine localisée
près de la région carboxy-terminale de la protéine permet la liaison thiolligand essentielle pour le fer héminique La région N-terminale est riche en
AA hydrophobes et permet la fixation de la protéine aux membranes.
Très grande variété de ses substrats : CYP1A1 métabolise des hydrocarbures
aromatiques comme le naphthalène, l’anthracène, le benz(a)anthracène
CYP1A2: Amines aromatiques, dioxines
CYP2E1 :alcools, nitrosamines, trichloréthylène, chloroforme, benzéne
CYP3A4 :aflatoxines , alcaloides
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PhaseII: Réactions de conjugaison
Le processus de conjugaison consiste à établir un lien entre un groupement
fonctionnel d'un principe actif ou d'un métabolite généré dans la phase I et
une molécule polaire endogène telle que l'acide glucuronique, la glycine , les
ions sulfate, acétate , le groupement méthyle et le glutathion. Ces réactions
sont catalysées par les transférases. Les composés formés sont très souvent
inactifs, hautement polaires et très hydrosolubles. Ils sont donc rapidement
excrétés par le rein dans les urines et par la bile dans les fèces.
Différents enzymes de la phase II:
UDP glucosyl transférases , Sulfotransférases, Glutathion S transférases,
N acétyl transférases,conjugaison aux acides aminés (glycine , acide
glutamique ), réactions de methylation
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Phase II: RéactionsPrde
conjugaisons
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Devenir des xénobiotiques :
La détoxication se fait par hydrolyse , oxydation puis conjugaison dans le foie. Les
produits obtenus sont moins toxiques , plus hydrosolubles : leur élimination par
voie urinaire , digestive et respiratoire
Séquestration physique de produits non biodégradables ou de leurs métabolites
,est effectuée par le tissu adipeux lorsque le toxique est lipophile :DDT, biphényles
polyhalogénés (PCB : polychlorobiphényle) , dioxines
Ces transformations métaboliques conduisent à une bioinactivation ou au
contraire à une bioactivation ou biotoxification
Inactivation, détoxification :Les biotransformations inactivent nombreux
composés par blocage chimique des groupements responsables du toxique.
Par une augmentation de la polarité des xénobiotiques biotransformés. Les
biotransformations aboutissent en général à la fixation de groupements polaires.
Etude de la biotoxification :
La formation de métabolites plus toxiques que la molécule initiale. L’activation
métabolique est assurée par les systèmes enzymatiques
Ces réactions peuvent conduire à une détoxication ou à la formation de métabolites
plus toxiques que le substrat ( activation toxique)
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FORMATION DE METABOLITES PLUS TOXIQUES QUE LES
SUBSTANCES INITIALES
-la désulfuration oxydative des esters phophorothionates tel que le parathion , un
faible inhibiteur des cholinestérases , au contraire , le paraxon , produit de la
désulfuration oxydative , un puissant inhibiteur des cholinestérases
- Hydroxylation de bromobenzène, donnant naissance à des métabolites
responsables de la nécrose hépatique.
-Réduction des dérivés nitrés aromatiques et hydroxylation des amines aromatiques
donnant naissance à des métabolites hémolytiques.
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Epoxydation est également une des fonctions du système cytochrome P450. Ainsi ,
les dérivés xénobiotiques lipophiles , possédant des doubles liaisons aromatiques ou
oléfiniques peuvent être oxydés en époxydes .Ces époxydes sont électrophiles et
peuvent se lier de façon covalente aux biomolécules (ADN, ARN, protéines).De telles
molécules sont des toxiques carcinogènes , cytotoxiques et allergènes
Les époxydes hydratase , enzyme microsomale , transforme les époxydes en
dihydrodiols. Ces dihydrodiols , lipophiles peuvent subir à nouveau une époxydation
et conduire à des diols époxydes très réactifs vis-à-vis des groupements –SH des
protéines ,exemple : le dérivé 2-3 époxyde de l’Aflatoxine B1
Certains produits chimiques réagissent directement avec l’ADN , la plupart ont
besoin pour cela d’une activation métabolique. Dans ce cas , des intermédiaires
électrophiles tels que les époxydes sont les responsables des lésions induites sur
divers sites nucléophiles du matériel génétique .
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Exemple :Le Benzo[a]pyrene est un hydrocarbure polycyclique aromatique
carcinogène résultant en particulier de la combustion de la cigarette. Du fait de sa
forte liposolubilité, le benzo[a]pyrène est stocké dans les glandes mammaires et les
autres organes riches en graisses. Il est ensuite progressivement relargué dans la
circulation sanguine
Lorsqu’il est ingéré ou inhalé, le BAP est transformé par le cytochome P450
(CYP1A1 ) et l’époxyde hydrolase en différents métabolites, dont le benzo[a]pyrène7,8-9,10 diol époxyde (BPDE). Ce composé, très électrophile, responsable de la
formation d’adduits sur les sites nucléophiles de l’ADN pouvant provoquer des
mutations et t toxique pour la reproduction par une aberration chromosomique. .
Adduit du BPDE avec une des bases de l’ADN
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Métabolisme du benzo(a)pyrène :
ELIMINATION DES TOXIQUES
Plusieurs voies d'excrétion existent dont les plus importantes sont : rénale
(l'urine), gastro-intestinale (les selles), pulmonaire (l'air expiré), cutanée (la sueur)
ou lactée (le lait).
L'excrétion urinaire ou fécale d'une substance est fortement affectée par ses
propriétés physiques (poids moléculaire), sa fixation éventuelle aux protéines
plasmatiques et sa polarité.
L'élimination urinaire:.
La filtration glomérulaire concerne la plupart des toxiques dont le poids
moléculaires est inférieur à environ 65 000 , et non ceux de grande taille ou liés
aux protéines. Les toxiques sont excrétés par diffusion et sécrétion tubulaire
-Voie biliaire : Les composés polaires, les dérivés conjugués liés aux protéines
plasmatiques sont éliminés par le foie. Une fois dans la bile, où ils sont rarement
réabsorbés dans le sang, ils sont éliminés dans les selles.
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Voie pulmonaire : Elimination de substances volatiles : solvants , alcool.
Cette voie concerne plus particulièrement les gaz et les liquides volatils.
L’élimination des toxiques se fait par diffusion à travers les membranes cellulaires.
Les poumons représentent une voie importante d'excrétion des substances, ou de
leurs métabolites, s'ils sont présents dans le sang sous forme gazeuse. Les gaz
sanguins sont excrétés par diffusion passive à partir du sang vers les alvéoles, les
gaz les moins solubles étant mieux éliminés. Les liquides volatils, dissous dans le
sang, sont excrétés par l'air expiré à un taux qui est fonction de leur tension de
vapeur.
Autres voies :
Le lait maternel est une voie d'élimination des composés basiques du fait
de l'acidité du lait et des composés lipophiles.
La salive et la sueur sont des voies d'excrétion mineures
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La phase toxico dynamique
Notion de récepteur moléculaire
Le récepteur physiologique possède 2 propriétés fondamentales
- Il reconnaît spécifiquement un agent toxique.
- Il produit un effet biochimique ou biophysique en réponse à la fixation de cet
agent toxique
La quasi-totalité des substances toxiques est électrophile ou le devient après
bio transformation. Les récepteurs moléculaires sont donc des sites
nucléophiles.(Radicaux contenant des hétéros atomes OH, SH, NH-,… portés
par des biomolécules ADN, ARN, protéines…
Remarques :Les macromolécules biologiques (ADN, ARN, protéines) sont
riches en sites nuléophiles et sont des récepteurs de choix pour des toxiques
électrophiles. Les lipides insaturés sont également des sites d’attaque
privilégiés des agents toxiques
Les sites nucléophiles des protéines sont représentés par quelques acides
aminés riches en électrons ; histidine , cystèine, lysine , tyrosine , tryptophane
, méthionine, ces acides aminés réagissent avec les cancérogènes
Les acides nucléiques, la nature des substituants des bases de ces acides
nucléiques : les hydrocarbures attaquent le groupe aminé de la guanine
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TOXICITE DIRECTE :
Ce sont des produits doués d'une grande réactivité chimique. Ils agissent
directement sur l'organisme (organes cibles) sans qu'aucune transformation .
C'est le cas d'agents alkylants très réactifs ( sulfate de méthyle, diazométhane,
formaldéhyde) produits alkylants sont capables d'introduire sur une molécule
donnée un groupement hydrocarboné de type alkyle.
Au niveau cellulaire, les agents alkylants attaquent les protéines et les acides
nucléiques, ce qui transforme ces constituants cellulaires en dérivés substitués qui
sont modifiés et ne peuvent plus assurer normalement leurs fonctions.
TOXICITÉ INDIRECTE
La substance n’est pas toxique tel quel mais nécessite une métabolisation
enzymatique préalable dans l'organisme pour qu’un effet toxique se manifeste (foie)
Des mécanismes enzymatiques de métabolisation existent également dans d'autres
organes (reins, cerveau, placenta, poumons, peau, cavité nasale...). Ceci explique la
toxicité sélective de certains composés.
Leur interaction avec les protéines amènera à une nécrose plus ou moins réparable, à
des atteintes immunitaires . tandis que l'interaction avec les acides nucléiques (ADN)
pourra déclencher l'apparition d'une mutation suivie éventuellement d'un processus
tumoral.
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Action toxique sur les biomolécules
Effet réversible et effet irréversible
Les effets réversibles disparaissent dès que l’exposition à la molécule
toxique cesse. Les effets irréversibles persistent voire progressent après la
phase d’exposition.
-Action basée sur liaison réversible (non covalente):la propriété
fondamentale de cette
action est qu’elle est liée a la concentration du
toxique les fluides de l’organisme et que cette action disparaît avec
l’élimination du toxique. Le facteur temps est un paramètre important , à
cause des longueurs de la phase d’expositions. Parmi les toxiques ayant une
liaison réversible avec leur site moléculaire :les pesticides
organophosphorés, les pesticides carbamates
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-action basée sur une liaison irréversible : ce type de réaction s’intéresse
les molécules chimiquement réactives , les effets toxiques dépend du type de
biomolécules touché. Les toxiques sont en principe toujours activés avant
d’exercer leur action et se sont les sites nucléophiles (NH2,SH) des biomolécules
qui sont visés ;les liaisons sont covalentes et stable. Parmi les effets toxiques
observés ,on range la mutagenèse, la cancérogenèse, la tetratogènèse, la
sensibilisation allergique. Cette situation concerne les radiations ionisantes
Effet immédiat ou aigu et effet retardé ou chronique
Contrairement aux effets immédiats ou aigus qui apparaissent rapidement
après l’exposition, certains effets apparaissent tardivement, comme par
exemple l’effet cancérogène qui survient plusieurs années après l’exposition,
dans ce cas il s’agit d’effet retardé ou chronique.
Cette chronologie variable dans les effets est liée à la fois à la dose de toxique et
au niveau d’exposition
Le terme d’effet subaigu est employé pour décrire un état intermédiaire entre les
effets aigus et les effets chroniques
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3-4 Toxicité selon le mode d'action des toxiques
Les toxiques ne produisent pas des effets de même intensité sur tous les organes
(ex. : le rein) ou les tissus (ex. : le sang).
Des changements adaptatifs causés par un produit chimique dans un tissu ou un
organe peuvent être accompagnés de changements fonctionnels et morphologiques.
Pour un tissu tel que celui du foie, qui a une importante capacité de régénération, la
majorité des atteintes sont réversibles ; au contraire, elles sont généralement
irréversibles lorsqu'il s'agit d'une atteinte du système nerveux . Des effets tels que
la cancérogénicité et la tératogénicité sont généralement considérés comme des
effets irréversibles.
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1- Effet morphologique, fonctionnel ou biochimique
L’effet morphologique conduit à une modification tissulaire comme par
exemple une nécrose ou une néoplasie. Il est généralement irréversible. L’effet
fonctionnel correspond à un changement des fonctions d’un organe. Il est en
général réversible comme par exemple la stéatose hépatique ( apparaition de
vésicules lipidiques dans le foie :macrosécrétion) ou l’hépatite.
-atteinte transitoire d'une fonction de l'organisme ou d'un organe (ex. : une
modification de la fréquence respiratoire lors de l'exposition à un asphyxiant
simple) sans créer de lésions et ils sont généralement réversibles.
-des altérations biochimiques peuvent également se produire sans être
accompagnées de changements morphologiques apparents (ex. : l'inhibition des
cholinestérases causée par les insecticides organophosphorés).
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2-Mutagenèse
Le phénomène de mutagenèse résulte d’interactions entre des agents mutagènes et
le matériel génétique des organismes.
L’action se traduit par des mutations génétiques et/ou des modifications
chromosomiques, les gènes se situant en un point précis d’un chromosome. Les
mutations au niveau du gène correspondent à des modifications au niveau des
molécules d’ADN. Le gène peut être morcelé ou recombiné au niveau des segments
d’ADN.
Les modifications chromosomiques correspondent à des anomalies de nombre
(augmentation ou diminution) ou de structure (délétions, duplications,
translocations) des chromosomes.
Il y a une corrélation importante entre effets mutagènes et cancérogènes pour une
même molécule
Exemple :L’action mutagène du méthylmercure est due à une fixation sur l’ADN, au
fait du caractère électrophile du groupement CH3Hg+ qui se comporte comme un
agent alkylant vis-à-vis des groupements azotés des bases nucléiques notamment de
la thymine. Cette fixation aboutit à dénaturation de l’ADN qui explique des ruptures
chromosomiques et les effets génétiques du methylmercure
Pr SLIMANI.M
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3-CANCEROGENESE
L'ADN des chromosomes du noyau cellulaire est la cible privilégiée des agents
cancérogènes (produits chimiques, radiations ionisantes).
Processus pathologique entraînant l’apparition de cellules malignes, envahissant
progressivement les tissus et capables de migrer en provoquant l’apparition de
foyers secondaires (métastases).
4- TERATOGENESE:
Ce sont des substances qui agissent principalement sur l'embryon à des stades
bien précis de son développement et qui induisent une ou des anomalies, se
manifestant par des malformations.
Apparition de malformations congénitales au cours du développement de
l’embryon (ou embryogenèse) après exposition de la femme enceinte à des
facteurs d’altération exogènes.
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Initiation d’un processus tumoral à partir d’une alkylation de l’ADN
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5-IMMUNOTOXICITE
Modification du nombre de cellules du système immunitaire.
2 types d’effets :
L’immunosuppression : augmente la sensibilité aux infections
L’immunostimulation : se manifeste par le développement d’une maladie auto –
immune ou par un syndrome allergique
6-Produits allergisants
Ils déclenchent une réaction anormale du système de défense immunitaire. Il en
résulte divers troubles variables selon la cible: eczéma, conjonctivite, asthme,
bronchite ..
7- Produits pulvérulents
L'inhalation prolongée de produits pulvérulents tels que la silice, l'amiante, peut
entraîner une difficulté croissante à respirer. L'inhalation prolongée d'amiante peut
entraîner des cancers ( broncho-pulmonaires)
8- Produits irritants
Leur contact avec la peau ou les muqueuses provoque des réactions inflammatoires
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•Toxicologie cellulaire :
1-Action caustique :
Le terme caustique s’applique à toute substance susceptible du fait de son pH ou de
son pouvoir oxydant d'induire des lésions tissulaires. Les produits caustiques
peuvent être des acides (acide ( pH< 2), des bases(pH > à 13) ou des oxydants.
Les acides concentrés à pH< 2 (acide chlorhydrique, sulfurique, nitrique) ,
induisent ,par l’action des ions H+ , une dénaturation protéique responsable d’une
nécrose par coagulation des tissus superficiels de l’épithélium de la paroi digestive.
-les bases fortes à pH > à 13 ( soude, potasse, ammoniac) dissolvent les protéines
et le collagène , saponifient les lipides. Elles provoquent une nécrose et une
pénétration lente en profondeur. Le risque hémorragique est important. Leur
viscosité favorise les lésions oesophagiennes.
-Les oxydants (eau de javel) l’action des oxydants puissants : peroxyde , sels très
oxygénés (MnO4) provoquent des réactions exothermiques (oxydation ,
chlorination) responsables de brulures thermiques et une dénaturation protéique
avec transformation des acides aminés en aldéhydes. Des lésions sévères
s’observent notamment sur l’estomac
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-2-détruite par un toxique générateur de radicaux hydroxyle OH
Les radicaux oxydants libérés dans la cellule entraînent des lésions directes de
l'ADN ; l'interaction de radicaux oxydants avec les lipides constituant les
membranes intracellulaires déclenche le processus dit de peroxydation lipidique.
-3-détruite par un toxique qui inhibe le fonctionnement de certaines structures
(mitochondries) apportant de l’énergie chimiques aux organites :
3-1 -inhibition de l’apport énergétique, blocage d’un élément de la chaîne de
dégradation des glucides, du carrefour pyruvique, du cycle de Krebs, de la
chaîne de transfert de H+ à l’oxygène
-inhibition du couplage oxydo-phosphorylant de la chaîne d’apport énergétique
au mécanisme des phosphorylations et de la production des nucléotides
utilisables comme donneurs d’énergie(ATP) ( exemple DNP).
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3-2-l’élévation de la concentration cytosolique en Ca2+ (Ca2+i): à l’origine du
développement de la toxicité cellulaire. Certaines toxines provoquent une
augmentation de la concentration cytosolique du calcium. Cette augmentation des
concentrations intracellulaires de calcium ionisé entraîne une augmentation non
spécifique de la perméabilité membranaire et une entraîne l'activation de
nombreuses enzymes de dégradation, comme des endonucléases capables de
dégrader l'ADN, des protéases capables de dégrader les protéines intracellulaires et
certaines phospholipases capables de dégrader les lipides des membranes
cellulaires
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•3-3 la déplétion en ATP et/ou la diminution du rapport ATP/ADP : à
l’origine des atteintes mitochondriales directes ou indirectes et entraînent :
-des troubles concernant toutes les activités cellulaires nécessitant de
l’énergie, et notamment l'ensemble des réactions biochimiques couplées à
une hydrolyse de l'ATP en ADP + Pi, réactions qui s'inscrivent fréquemment
dans le cadre de l'anabolisme,
-un arrêt de la plupart des fonctions cellulaires essentielles,
-une élévation du Ca2+i par inhibition des ATPases contrôlant l ’homéostasie
calcique.
Lésions mitochondriales irréversibles : pouvant être induites par une augmentation
du calcium, un stress oxydatif, par une destruction des phospholipides, elles sont
une clé de la mort cellulaire.
-perturbation des échanges ioniques entre le milieu intracellulaire et l’extérieur de
la cellule
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-4-détruite par un toxique qui inhibe ou altère une structure indispensable à
l’une des fonctions endocellulaires nécessaires a las survie
-DNA et mécanismes de synthèse des protéines , de production cellulaire
-membrane cellulaire : altérations de la perméabilité ,perforation
-biomédiateurs sous membranaire : fonctionnement déréglé
-lysosomes-estérases , lyse locale
-sites à ferritine ( formation de radicaux OH−) avec lyse locale
le fer est apporté dans l’organisme et transféré vers les hèmes par l’intermédiaire
de transporteurs : les ferritines,protéines dont les les plus importantes se
trouvent dans le foie et la rate)
-5-Altérée dans son fonctionnement prolongé :
avec un résultat fonctionnel irréversible ,altération d’enzymes qui secondairement
« vieillissent » ; réduction de l’effet ou de la production de facteurs de
croissance ou de production
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Quelques exemples de mécanisme d’action :
1-Les organoPhosphorés doivent être activés par des oxydases , des hydrolases et
des transférases au niveau hépatique avant d’être toxique pour l’homme
Les OP, très lipophiles, franchissent toutes les barrières biologiques et se fixent de façon
covalente aux cholinestérases du SNC, des muscles, des globules de la jonction
synaptique des fibres du système nerveux central.
.Une faible quantité franchit la barrière hémato-encéphalique, inhibe l’ activité acetylcholinesterasique (AChE) de façon irréversible , en le phosphorylant, le site estérasique
de l’enzyme, s’opposant ainsi a l’hydrolyse physiologique de l’acétylcholine en choline et
en acide acétique. La phosphorylation devient irréversible par déalkylation ; c’est le
phénomène d’« aging » ou vieillissement de l’enzyme qui devient, d’une part, non
fonctionnelle et, d’autre part, non réactivable. Le résultat de l’inhibition des
cholinestérases est l’accumulation d’acétylcholine .
La concentration élevée de ACh provoque la contraction musculaire, aussi l'excès d'ACh
peut être excitatrices (cause secousses musculaires), mais aussi d'affaiblir ou de
paralyser la dépolarisation de la cellule par la fin de la plaque
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Mécanisme d’action des pesticides organophosphorés
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2-Mécanisme d’action des organochlorés :
-La plupart des organochlorés provoquent une hépatomégalie et qu’ils sont
inducteurs des enzymes microsomiques lesquelles les transforment en époxydes
hautement réactifs vis des macromolécules protéiques et acides nucléiques (
exemple: hépatochlore qui est métabolisé en époxyde hépatochlore)
DDT et HCH (Le lindane ) est capable de traverser la barrière hémato-encéphalique
et de s’accumuler dans le SNC .
les organochlorés inhibent la Mg –ATPase et la pompe Na/k ATPase dépendante,
enzymes respectivement associés aux phosphorylations oxydatives et au
maintien des potentiels de membrane (activité nerveuse).Le DDT inhibe ouverture
des canaux potassium voltage dépendant et la fermeture des canaux sodium .Ces
divers mécanismes d’action seraient responsables de la neurotoxicité des
organochlorés .Endosulphane agirait comme un antagoniste non compétitif du
GABA , principal neurotransmetteur inhibiteur du SNC
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Les OrganoChlorés : induire et accélerer la progression de certains cancers au
niveau des organes dans la physiologie est fortement régulée par les hormones
sexuelles ( sein , prostate , testicules ).Le cas , du lindane ,est capables d’activer
les récepteurs cytosoliques des oestrogènes et d’activité de certains protéines
kinases et d’autres facteurs biochimiques caractéristiques de celles trouvés dans le
développement du cancer du sein .
Le DDT agit sur les nerfs moteurs et sensitifs et sur le cortex moteur , il altère le
transport des ions sodium et potassium désorganisant ainsi les potentiels de
membrane .
HCB : agit comme inducteurs enzymatiques , une prolifération microsomale
hépatique avec stimulation du CYP 450 , modifie l’activité de certains enzymes
hépatiques à l’origine de l’apparition de porphyrie .
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3-Mode d’action des substances narcotiques (ex. alcools).
• Perturbation non spécifique, et réversible, du fonctionnement des membranes
cellulaires, causée par l’accumulation des contaminants dans les phases
‘hydrophobes’ des organismes
Alcool
L'alcool passe directement du tube digestif aux vaisseaux sanguins. En quelques
minutes, le sang le transporte dans toutes les parties de l'organisme, y compris le
cerveau.
L’alcool a des effets à plusieurs niveaux sur les neurones : il modifie leurs
membranes ainsi que certains de leurs canaux ioniques, enzymes et récepteurs.
L’alcool se lie directement sur les récepteurs de l’acétylcholine, de la sérotonine, du
GABA et les récepteurs NMDA du glutamate.
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Effet de l’alcool sur une synapse au GABA.
Le GABA a pour effet de diminuer l’activité neuronale en permettant aux ions chlore
de pénétrer à l’intérieur du neurone post-synaptique. Le chlore, porteur d’une charge
électrique négative, contribue à rendre le neurone moins excitable. Cet effet
physiologique sera amplifié par la fixation d’alcool sur le récepteur, probablement en
permettant au canal ionique de rester ouvert plus longtemps et de faire ainsi entrer
plus de Cl- dans la cellule. L’activité neuronale s’en trouverait donc davantage
diminuée, d’où l’effet sédatif de l’alcool.
Une consommation chronique d’alcool amène progressivement une "hypersensibilité"
des récepteurs NMDA au glutamate ainsi qu’une "désensibilisation" des récepteurs
GABAergiques. C’est ce type d’adaptation qui causerait l’état d’excitation
caractéristique du sevrage à l’alcool
La prise massive et fréquente d’alcool peut entraîner une rigidification de la
membrane cellulaire du neurone, et donc une mauvaise transmission synaptique,
cause de nombreux troubles du fonctionnement cérébral et du comportement.
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4-Découpleurs de phosphorylation oxydative (PO)
Trois composantes (PO):
- Chaîne d’électron
- Phosphorylation
- Flux protonique →énergie directe pour ATP
Caractéristiques du découpleur :
- Caractère hydrophobe
- Acide faible avec pKa modéré
- Entité chimique pour délocaliser la charge
-Ex.: DNP : Dinétrophénol
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Les mécanismes de la chaîne respiratoire et de la synthèse d’ATP par
phosphorylation oxydative
Le succinate et le NADH+H+ issus du cycle de Krebs sont oxydés par la chaîne
respiratoire, localisée dans la membrane interne des mitochondries, générant
le gradient de pH utilisé par l'ATP synthase pour produire de l'ATP
Rappel :
La chaîne respiratoire est localisée dans la membrane interne mitochondriale .
Cette chaîne de transport d'électrons est constituée de quatre complexes
protéiques
-complexe I : NADH-coenzyme Q oxydoréductase, récupérant les électrons du
NADH et permet le transport de 4 protons de la matrice mitochondriale à l’espace
inter membranaire.
-complexe II : succinate-coenzyme Q oxydo-réductase, recupérant les électrons
du FADH2 et permet le transport d’aucun proton;
-complexe III : coenzyme Q-cytochrome c oxydoréductase, et permet le
transport de 4 protons de la matrice mitochondriale à l’espace inter membranaire
-complexe IV : cytochrome c oxydase.et permet le transport de 2 protons de la
matrice mitochondriale à l’espace inter membranaire
-le coenzyme Q (ubiquinone), permet la transition entre le complexe I ou II et le
complexe III
-le cytochrome c sont des transporteurs mobiles de la chaîne respiratoire, permet
la transition entre le complexe III et le complexe IV.
Suite à la chaîne de complexe , le dernier accepteur d’électrons est l’oxygène qui
sera à l’origine de la formation de molécule d’eau.
une pompe à proton : ATP synthétase , à l’origine de la formation d’ATP
Exemple 1 :
Le 2,4 dinitrophénol (2,4 DNP) est un agent découplant de la phosphorylation
oxydative , qui pénètre dans la matrice et augmente fortement la consommation
d’oxygène, est dissous dans les lipides de la membrane interne de la mitochondrie
qu’il rend perméable aux protons (ionophores) . Cette fuite de protons à travers la
membrane, entraîne la diminution du gradient de protons transmembranaire. Par
suite les oxydoréductases de la chaîne respiratoire accélèrent leur pompage de
protons et donc les oxydations couplées. provoque l'effondrement du gradient
électrochimique que la cellule utilise pour produire l’énergie chimique de la plupart
des molécules d’ATP .
Ne disposant plus du gradient suffisant pour fournir l’énergie dont elle a besoin pour
la phosphorylation de l’ADP, elle catalysera la réaction dans l’autre sens, hydrolysant
l’ATP en ADP et en phosphate en utilisant le reste de l’énergie pour pomper des
protons de la matrice vers l’espace intermembranaire et libérer de la chaleur dans le
milieu.
L’énergie produite au cours des oxydations cellulaires ne peut pas être mise en
réserve sous forme d’ATP .Il s’installe donc une carence en ATP avec perturbations
de nombreux métabolismes.
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Exemple2:
Les dérivés minéraux trivalents de l’arsenic (arsénite) ainsi que les
dérivés organiques aliphatiques ont une forte affinité pour le groupement
thiol (-SH), intervenant dans la structure d’enzymes jouant un rôle
essentiel dans le métabolisme oxydatif et de protéines indispensable au
fonctionnement de l’organisme.
l’ingestion , à long terme , d’une eau de boisson naturellement riche en arsenic
minéral (de l’ordre du ppm) peut induire un cancer de la peau. L’arséniate est très
réactif vis-à-vis des groupements thiols, et peut en se liant à des résidus cystéine
proche du site actif de certains enzymes, le cas des tyrosine phosphatases , qui
interviennent dans le processus d’ubiquitination, réduire leurs activités . Les
arséniates qui se substituent aux phosphates lors de la synthèse de l’ATP par le
complexe F0-F1. L’arsényl-ADP qui en résulte est instable et s’hydrolyse aussitôt.
L’arsénite de sodium inhibe le pyruvate déshydrogénase ,complexe enzymatiques
intervient dans la réaction de décarboxylation oxydative du pyruvate qui donne
naissance à l’acétyl-Coenzyme A.
La présence d’arséniates dans l’alimentation à la place des phosphates, provoque un
découplage de la chaîne respiratoire.
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5-Action sur l’hémoglobine
L’hémoglobine est une protéine renferment un hème avec un atome de fer à l’état
ferreux (Fe++) chargée du transport de l’oxygène.
Hb (Fe++) + O2 ------ HbO2 (Fe++)
Plusieurs toxiques agissent sur l’hémoglobine, la rendant incapable d’assurer sa
fonction essentielle : le transport de l’oxygène. Ceux qui interviennent le plus
fréquemment sont le monoxyde de carbone et les toxiques méthémoglobinisants.
Les chlorates (herbicides) et les nitrites, oxydent le fer ferreux (Fe++) de
l’hémoglobine et la transforme en méthémoglobine (Fe+++), inapte au transport de
l’oxygène
Le mécanisme est complexe souvent indirect en perturbant le fonctionnement des
systèmes d’oxydo-réduction qui maintient le fer de l’hémoglobine à l’état réduit
(Fe++).
L’action des toxiques méthémoglobinisants sur l’hémoglobine aboutit à une anoxie
tissulaire (cyanose) à laquelle le système nerveux central est particulièrement
sensible.
De plus, l’action méthémoglobinisante des nitrites associée à leur action
vasodilatatrice accentue l’anoxie cellulaire
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6-Action sur la biosynthèse de l’hème : le Plomb
Le plomb se concentre dans la moelle osseuse où sa concentration est 50
fois supérieure à celle du sang perturbant ainsi la biosynthèse de l’hème.
Cette biosynthèse de l’hème s’effectue dans la moelle osseuse a partir du
Succinyl Coenzyme A et du glycocolle.
Les enzymes inhibés par le plomb :
L’inhibition de l’Ala déhydratase entraine une élimination accrue de l’acide
amino lévulinique dans les urines.
lL’inhibition de la coproporphyrinogène décarboxylase se traduit par une
augmentation de l’élimination des coproporphyrines urinaires .Elle est à
l’origine de l’apparition de granulations basophiles dans les hématies
L’inhibition de l’hème synthétase (ferrochélatase)entraine l’apparition dans le
sang de protoporphyrines qui se lient au zinc pour donner un complexe stable
appelé protoporphyrine zinc (PPZ).
Ces anomalies dans la formation des hématies, entraînent une diminution
de leur durée de vie et à la longue une anémie marquée.
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Intoxication au mercure :
Une intoxication au mercure entraîne des atteintes oculaires, auditives, nerveuses
pouvant aller jusqu'à la paralysie ou la mort.
Le mercure est particulièrement toxique sous toutes ses formes et dans tous ses
états chimiques, mais la forme la plus toxique est le méthylmercure (MeHg).
Le méthylmercure dénature les phospholipides membranaires propres aux cellules
nerveuses .Cette action entraine un affaiblissement de la structure membranaire et
à une lyse cellulaire des neurones.
L’action mutagène du méthylmercure est due à une fixation sur l’ADN, au fait du
caractère électrophile du groupement CH3Hg+ qui se comporte comme un agent
alkylant vis-à-vis des groupements azotés des bases nucléiques notamment de la
thymine. Cette fixation aboutit à dénaturation de l’ADN qui explique des ruptures
chromosomiques et les effets génétiques du methyl mercure
7-Stress oxydatif :
La réduction de l'oxygène moléculaire en eau induit la formation de dérivés
oxygénés réactifs, susceptibles de provoquer des lésions. Un déséquilibre entre leur
production et leur élimination aboutit au "stress oxydatif". Certaines agressions,
comme les irradiations, participent à la création de radicaux oxygène activés actifs
RH2 + O2 ------------R + H2O2
H2O2 -------------O2 + OH- + OH° ( superoxyde réactif potentiel d’effets
cytotoxiques majeurs)
Les mécanismes d'action d'un grand nombre de substances toxiques impliquent
une élévation de composés oxygénés dans la cellule, ce qui entraîne le
stress oxydatif.
Des polluants de l'environnement tels que l'herbicide paraquat, les hydrocarbures
halogénés, les pesticides organochlorés (ex: heptachlore et DDT ), génèrent des
intermédiaires réactifs, le peroxyde d'hydrogène, le radical hydroxyle et l'ion
superoxyde, capables d'endommager les constituants des cellules et induire la
toxicité.
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Exemple :Formation d’ions superoxydes
L'intoxication aiguë par le paraquat, un herbicide , responsable d'une cytolyse
hépatique, d'une insuffisance rénale aiguë tubulaire et surtout d'une insuffisance
respiratoire par fibrose pulmonaire conduisant au décès.
-la dose létale minimale est de l’ordre de 35 mg/Kg ; la demi vie est de l’ordre de
12 heures.
-Après l’ingestion chez l’homme , le paraquat subit des réactions de réduction qui
provoquent d’une part , la transformation d’oxygène moléculaire en anion
superoxyde, a l’origine de lésions cellulaires par peroxydation des lipides
membranaires et d’autre part , une déplétion du NADPH nécessaire au
fonctionnement du métabolisme oxydatif cellulaire. Le paraquat agissent par
compétition avec certain transporteurs d électrons. Ils inhibent la réduction du
NADP+ en NADPH en captant des électrons à la place du NADP+.Les lipides
peroxygénés sont capables de modifier la nature du surfactant pulmonaire,
d’endommager fortement l’épithélium pulmonaire et de et de provoquer une
fibrose pulmonaire irréversible..
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Toxicité et pollution bactérienne
Les aliments peuvent être vecteurs de bactéries capables de provoquer divers
affections chez le consommateur.sur le plan de l’étiopathogénie , ces maladies se
répartissent en :
-infections (brucelloses , fièvres typhoides et shigelloses etc ) qui sont
secondaires à l’ingestion d’un nombre relativement réduit de germes spécifiques
-Toxi infections : provoquées par l’absorption massive de bactéries et de
substances toxiques , produits de leur métabolisme qui se sont multipliées dans
l’aliment ( Salmonelles, E coli )
-- intoxications , ou le seul agent étiologique est une toxine élaborée par des
microorganismes ayant colonisé l’aliment
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Les toxines bactériennes sont des protéines sécrétées par les germes infectieux qui
se développent dans notre organisme et dont les effets sont pathogènes. Elles se
lient aux gangliosides de la membrane plasmique et pénètrent dans les cellules Les
toxines sont également plus ou moins immunogènes : elles sont capables d'induire
une réponse immunitaire..
Il existe deux grands types de toxines :
- les endotoxines, faisant partie de Lipopolysaccharide.
-les exotoxines protéiques
Les mécanismes d'action des exotoxines
Les exotoxines peuvent être classées en fonction de différents critères :
Selon le tissu ou la cellule qu'elles altèrent:
--> les neurotoxines (toxine botulinique ou tétanique) agissent sur le
tissu nerveux,
--> les entérotoxines (toxine cholérique, staphylococcique ...) agissent
sur les entérocytes ....
Selon leur mécanisme d'action au niveau moléculaire:
--> les toxines désorganisant les membranes,
--> les toxines à activité ADP-ribosyltransférase,
--> les métallo-protéases
--> les superantigènes.
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les toxines protéiques
-Toxines destructrices de la matrice extracellulaire (collagénases,hyaluronidase…)
-Toxines cytolytiques destructrices de la membranecellulaire (= cytolysines)
-Toxines cytotoxiques bloquant la synthèse des protéines (shigatoxine, exotoxine
de Pseudomonas aeruginosa, toxine de Corynebacterium diphtheriae)
-Toxines cytotoniques (et cytolytiques) qui dérégulent les échanges ioniques (toxine
cholérique)
-Toxines agissant sur les neurones (neurotoxines)
-Toxines désorganisant le cytosquelette cellulaire
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Mode d'action de la toxine botulique : botulisme
La toxine botulique produites par la bactérie Clostridium botulinum, possède une
structure composée de deux chaines reliées par un pont disulfure :
Les deux chaînes, lourde et légere, constituant les toxines botuliques interviennent
dans le mécanisme d’action : la chaîne lourde permet l’entrée dans le neurone ; la
chaîne légère est responsable des effets intracystoplasmiques.
Les neurotoxines botuliques sont des endopeptidases à zinc, des enzymes capables
de couper des protéines. Les protéines sont la VAMP/synaptobrévine, la SNAP25 et
la syntaxine ( complexe SNARE) . Elles sont impliquées dans la fusion des vésicules
synaptiques avec la membrane des cellules neuronales. La chaîne légère est une
enzyme brisant les liaisons peptidiques des protéines qui agit sur le complexe
SNARE au niveau des jonctions neuromusculaires, ce qui empêche les vésicules de
fusionner avec la membrane pour libérer l’acétylcholine.Conséquence la fusion des
vésicules avec la membrane est bloquée et donc le muscle ne se contracte pas.
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Toxine botulinique se fixe sur la membrane présynaptique , pénètre dans la
cellule et se fixe sur les vésicules , empêche la fusion des vésicules donc la
libération des neurotransmetteurs
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toxines cytotoniques : choléra :
Les toxines cytotoniques perturbent les échanges ioniques et/ou d’eau. Le cas type
peut être le choléra causé par Vibrio cholerae :La bactérie produit, après
multiplication intestinale, une toxine qui provoque la sortie d'eau et d'ions de
l'entérocyte par augmentation du taux intracellulaire d'AMP cyclique.
La sous-unité B de la toxine se fixe sur un récepteur (ganglioside GM1), ce qui
déclenche l’internalisation de la sous-unité A qui provoque l'ADP ribosylation d'une
protéine G activatrice fixée sur l'Adénylate cyclase : la stimulation de l'adénylate
cyclase est maintenue de façon permanente ce qui provoque l'augmentation
excessive de l'AMPc intracellulaire. : celle-ci n'étant plus inhibée produit des
quantités considérables de ce deuxième messager qui active
différentes kinases cellulaires dont une agit sur le canal chlorures : ces ions ne
sont plus absorbés et sont même sécrétés par la cellule. Ils entrainent des charges
positives (ions sodium) et bien évidemment, par mécanisme de compensation
osmotique, de l'eau. La diarrhée produite peut être massive .
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Choléra
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toxines à activité ADP-ribosyltransférase :
La plupart des toxines sont capables de catalyser une réaction d’ADP-ribosylation,
dans laquelle un radical composé d’adénine, de ribose, de deux phosphates et
d’un deuxième ribose (ADP-ribosyl-) est transféré du coenzyme NAD, donneur
d’ADP-ribosyl, sur une protéine.Lorsque cette protéine est une sous-unité d’une
protéine G inhibitrice par exemple, l’ADP-ribosylation la rend inactive et modifie la
transmission du signal vers l’adényl-cyclase ou les phospholipases C qui
produisent les messagers secondaires.
Exemples de toxines à activité ADP-ribosyltransférase,
1- Toxine cholérique
Toxine cholérique, ADP ribosyle divers protéine G , cette action entraine une
augmentation de l’activité intrinsèque GTP asique. Le résultat fonctionnelle de
cette toxine : la sous α est liée de façon permanente au GTP, ce qui entraine une
augmentation de la production du second messager
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2- Toxine pertussique
α
A: La toxine pertussique est produite par Bordetella pertussis et est responsable
de la maladie de coqueluche, elle augmente également la sécrétion d’insulinique
: IAP = islet activating protein
la toxine Bordetella pertussis catalyse le transfert d’un groupe ADP-ribose du
NAD sur un résidu de la sous unité α qui interagit ave le site nucléotide
La protéine G. Après ADP ribosylation par cette toxine, les protéines G sont
stabilisées dans l’état αβδ tel que la liaison avec les récepteurs activés est
totalement bloqués . Le résultat d ’action de cette toxine est l’inhibition des effets
des neuromédiateurs
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Références bibliographiques
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2013.
-COUILLARD.Y ,Cours contaminants organiques,TOXICOLOGIE ,2006
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