Clairances

travaux dirigés
Pharmacologie générale
-le volume apparent de distribution
-La clairance
-La demi vie
-La dose efficace 5O
-La dose léthale 50
-Calcul de la bio disponiblité absolue d’un médicament
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Cinétique lors d’une administration unique
non IV (per os par exemple)
Clairance = Débit sanguin(Q) × Coefficient d'extraction de l'organe
lC]
(ou
[Q])
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A
A=
compartiment
d’administration
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Q = Vd . [C]
élimination
0
0
4
8
12
temps [h]
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Le volume de distribution peut être obtenu : Vd = CL/ke avec CL
= clairance et ke = pente d’élimination
- Graphiquement avec Vd = Dose/C0 (pour un système
monocompartimental)
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Mesure du volume de distribution (Vd)
et de la constante d’élimination (ke)
Vd = Q / Ci
injection i.v. de la quantité Q
au temps 0.
C = Ci*exp(-ke.t)
Ci
Log(C)=Ci - ke.t
ke = pente de
la droite
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Clairances
La clairance plasmatique totale représente le volume de plasma
totalement épuré du médicament par unité de temps.
Elle est la résultante des différents processus d’élimination
impliquant plusieurs organes : reins, foie, poumons,....
Le sang traversant successivement différents organes épurateurs,
leurs effets s’additionnent et la clairance plasmatique totale est la
somme des clairances de chaque organe. Ainsi, pour un
médicament éliminé par le foie (H) et par le rein (R),
on a : CL = CLH + CLR.
La clairance d’un organe répond à la formule générale CL = Q x E,
avec Q = débit sanguin irriguant l’organe et E = coefficient
d’extraction. Ce concept est T1/2 = Ln2 / ke = 0.693/ke)
CL = ke x Vd, donc T1/2 = (Ln2 x Vd) / CL
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La clairance et la demi-vie sont reliées par la notion de volume de distribution
(Vd), paramètre pharmacocinétique de distribution :
Clairance = Débit sanguin(Q) × Coefficient d'extraction de l'organe
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Effet en fonction de la dose
L'effet bénéfique ou toxique d'un principe actif a une intensité qui dépend
de la dose administrée et par conséquent de sa concentration
plasmatique ou tissulaire. Si l'on trace une courbe effet/dose, la dose
étant exprimée en échelle logarithmique, on obtient une courbe sigmoïde
qui montre que jusqu'à une certaine dose aucun effet n'apparaît (AB) puis
que l'effet augmente avec la dose (BD) jusqu'à atteindre un effet
maximum ou plateau (E). La dose qui donne 50% de l'effet maximum
s'appelle la dose efficace 50 (DE 50).
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Effet d'un médicament en fonction de la dose
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Rapport efficacité/toxicité en fonction de la dose
Comme, d'une manière générale, l'augmentation des doses augmente à la
fois l'efficacité et la toxicité, il faut tenir compte du rapport
efficacité/toxicité en fonction de la dose. Cette courbe montre qu'il existe
une dose optimum.
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Agoniste
Un ligand peut-être défini comme agoniste (vis-à-vis d’un récepteur).
Agoniste : toute molécule, qui après sa liaison spécifique à un récepteur, provoque
un effet comparable à celui du ligand endogène (intérieur du corps).
Efficacité de l’agoniste : effet maximal induit par cet agoniste (Emax).
Puissance de l’agoniste : évaluée grâce à la DE50 (dose efficace 50) 50 % de
l’effet max. Plus la DE50 est petite meilleure est la puissance.
Effet max (efficacité) dépend de l’activité intrinsèque de l’agoniste (α).
α = 1, agoniste entier (not endogène, meilleure efficacité)
α < 1, agoniste partiel
Antagoniste
substance qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer d'effet mais qui peut
bloquer l'action du médiateur endogène en s'opposant à sa liaison au récepteur ou à
différents constituants de la voie de transduction du signal.
Deux types d'antagonistes
Antagonisme compétitif: l'antagoniste se lie sur le même site que l'agoniste
Antagonisme non compétitif: l'antagoniste se lie à un autre site du récepteur
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CALCUL DE LA DL 50
-La dose minimum mortelle chez l'animal ,ou des létale , est toujours délicate à
déterminer de façon précise. Habituellement, dans le cadre des essais aigue
portant sur les produits chimiques en vue de leur autorisation de mise sur le
marché (AMM),établir la dose léthale50 (DL50) définie comme l'estimation
statistique d'une dose unique de produit supposé tuer 50 % des animaux en
expérimentation
Lorsque les substances à essayer se présentent sous forme de gaz ou de
vapeurs ,on établit non plus la DL50 ,mais la CL50 ou concentration létale
50,c'est-à-dire la concentration atmosphérique entrainant la mort de la moitie de
la population animale en expérimentation pour une durée d'expérimentation
déterminée. L'essai se fait alors par inhalation. On peut également retenir comme
valeur le TL 50 ou temps létal 50 pour une concentration déterminée du toxique
dans l'air
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Biodisponibilité
L’administration d’un médicament par voie i .v. est réservée aux
situations où un effet rapide est recherché ou aux médicaments qui ne
peuvent pas être administrés par voie extravasculaire car peu ou mal
absorbés. L’étape d’absorption existe pour toutes les voies
d’administration extra-vasculaire (voie orale, cutanée, intra-musculaire,
pulmonaire,…). Elle peut s’accompagner d’une perte en médicament,
correspondant à une fraction non absorbée et qui n’atteindra pas la
circulation générale. La phase d’absorption peut être limitante et l’étude
de ce processus est indispensable et obligatoire pour chaque voie
d’administration envisagée.
1. Cinétique après administration extravasculaire et
biodisponibilité
Après administration d’une dose unique par voie extra-vasculaire, la
concentration n’augmente pas instantanément comme dans le cas d’une
administration i.v. car le médicament doit franchir des barrières
biologiques avant d’arriver à la circulation générale .
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L’évolution des concentrations au cours du temps est la résultante de
l’entrée du médicament dans l’organisme et de son élimination. A la
différence de l’administration i.v. unique, les processus d’absorption et
d’élimination coexistent et l’aspect de la courbe variera avec les durées
respectives de chacune de ces phases :
•Phase d’augmentation des concentrations : les concentrations
augmentent tant que l’absorption est plus importante que l’élimination
•Pic de concentration : à un niveau de concentration donné, la vitesse
d’élimination est égale à la vitesse d’absorption et la concentration
atteint une valeur maximale (Cmax).
Phase de décroissance des concentrations : les processus d’absorption
et d’élimination coexistent toujours mais la vitesse d’élimination est
supérieure à la vitesse d’absorption
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On distingue :
•La biodisponibilité absolue, correspondant au rapport de la quantité
absorbée par une voie d’administration donnée à celle obtenue par voie i.v.
(égale à 100%, par définition).
La biodisponibilité relative, permettant de comparer entre elles deux formes
du médicament administrées par la même voie (ex. comprimé vs sirop). La
comparaison porte alors sur les 3 paramètres : F, Cmax et Tmax. La
démonstration que ces paramètres sont comparables permet de définir la
bioéquivalence des deux formes. La bioéquivalence des formes sera un
critère essentiel pour la reconnaissance d’un médicament générique.
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Calcul de la surface sous la courbe (SSC) par la méthode des
trapèzes
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Mode de calcul de la biodisponibilité
- La biodisponibilité absolue d’un médicament est déterminée par
référence à l’administration i .v. de ce même médicament pour
laquelle, par définition, la biodisponibilité est totale et immédiate. On
l’obtient par la relation :
F (%) = [SSCforme étudiée / SSCi.v.] x 100
Eventuellement corrigée du rapport des doses administrées si cellesci sont différentes :
F(%) = [Dose i.v. x SSCforme étudiée / Dose forme étudiée x
SSCi.v.] x 100
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Biodisponibilité par voie orale de 3 médicaments
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