Trajet d`un médicament administré par voie buccale

Cours de Pharmacologie
générale
Chapitre 2:
-Les voies d’administration des médicaments
-la biotransformation des médicaments
Pr.M SLIMANI
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Phénomènes limitant la biodisponibilité pour
l’administration par voie orale
paroi
intestinale
veine
porte
Métabolisme
Intra-intestinal
foie
parvient
dans le
compartiment
central
Métabolisme
hépatique
non réabsorbé ou détruit,
élimination fécale
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Trajet d'un médicament administré par voie buccale
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Voie orale ou per os:
.
Le tube digestif va de la bouche au rectum. Les membranes que le
médicament doit franchir sont l'épithélium digestif et l'endothélium vasculaire.
La voie orale n'est pas utilisable si le médicament destiné à un traitement
général est dégradé dans le tube digestif (pH, flore microbienne, enzymes du
tube digestif)
L'absorption digestive peut se faire à tous les niveaux du tube digestif.
1.Bouche : L'absorption du médicament par la muqueuse buccale qui permet
une absorption rapide et évite le passage hépatique est généralement appelée
voie perlinguale.
Estomac : les substances actives acides faibles sont absorbées au niveau de
l'estomac, car elles ne sont pas ionisées en milieu acide ; sous forme non-ionisée
liposoluble, elles sont par conséquent capables de franchir les barrières
biologiques lipophiles. Les substances actives bases faibles sont elles faiblement
absorbées au niveau de l'estomac, car elles sont ionisées en milieu acide
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En cas de différence de pH entre les deux côtés de la barrière lipidique, le
passage du médicament est favorisé dans le sens du milieu acide vers le
milieu alcalin pour un acide faible et en sens inverse pour une base faible
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La surface de l'estomac est d'environ 1m2. Le pH du liquide gastrique est acide.
Le débit de drainage sanguin de l'estomac est faible, environ 0,2 L/min.
a.Sont absorbées au niveau de l'estomac les molécules neutres et les acides
non ionisés à pH acide.
b.Sont sécrétées dans le liquide gastrique à partir du sang de nombreuses
molécules, notamment les bases qui s'ionisent par protonation en arrivant
dans le liquide gastrique acide, selon la réaction :
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La transformation intra gastrique :
Certaines substances sont instables en milieu acide. Sur le plan
pharmacocinétique, l'absorption digestive de la pénicilline G est médiocre,
inférieure à 30%, car elle est détruite par le suc gastrique acide (rapidement
hydrolysé).C’est ce qui explique qu’il est préférable de lui substituer la Pénicilline
V lorsqu’on désir e employer par la voie orale, étant donné que leurs spectre
antibactérien sont semblables
-La lévodopa est métabolisée dans l’estomac par une décarboxylase. Les
principaux métabolites sont des acides phénylcarboxyliques et de la méthoxydopa.
Lorsque l’on retarde la vidange gastrique , on augmente la décomposition intra
gastrique et on diminue par conséquent la biodisponibilité
-L’acidité gastrique n’a pas que des effets négatifs. Ainsi, il a été démontré qu’elle
était nécessaire à la transformation du chlorazépate en nordiazépam. La
chlorazépate est très polaire , très peu liposoluble et par conséquent très peu
absorbé au niveau gastro-intestinal. Il est donc nécessaire qu’il se transforme en
nordiazépam pour être absorbé
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Intestin : absorption au niveau de l’intestin grêle (milieu plutôt basique). Les
substances actives acides faibles sont faiblement absorbées au niveau de
l'intestin grêle, car elles sont ionisées en milieu basique ; sous forme ionisée
hydrosoluble, elles franchissent difficilement les barrières biologiques lipophiles.
Les substances actives bases faibles, elles, sont bien absorbées à ce niveau !
 La surface de l'intestin est grande : 200 à 300m2. Le pH est alcalin : 6
à 8. L'irrigation sanguine est importante, 1 L/minute. La majorité des
médicaments sont absorbés à ce niveau
Les médicaments peuvent la traverser par trois mécanismes :
- la muqueuse intestinale se conduit comme une barrière lipidique ; le pH à
sa surface est différent de celui du contenu intestinal et égal à 5,3. Les
médicaments liposolubles dont le pK est compris entre 3 et 8 (acides et
bases faibles) traversent la barrière, à la différence des corps hydrosolubles
ou ionisés
A l’inverse, les cellules intestinales peuvent constituer un barrage actif à la
pénétration dans l’organisme de certains médicaments bien qu’ils aient
franchi la membrane cellulaire
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Deux mécanismes sont concernés :
- les cellules intestinales peuvent transformer (métaboliser) en général
partiellement, certains médicaments. Elles disposent pour cela d’enzymes
microsomales, comme le cytochrome CYP3A4
-le système de la P-glycoprotéine constitue un mécanisme de transport
actif capable de rejeter dans la lumière intestinale soit le principe actif luimême, soit ses produits de dégradation. Ceci explique la faible
biodisponibilité de certaines substances lipophiles
-Une particularité de l'absorption digestive est le métabolisme de premier
passage: Le médicament, absorbé au niveau du tube digestif, passe par
le foie, atteint le coeur et après passage pulmonaire se distribue dans
l'ensemble de l'organisme. Au niveau de la muqueuse intestinale et du
foie, le médicament rencontre des enzymes susceptibles de le
transformer en un ou plusieurs métabolites parfois actifs mais le plus
souvent inactifs. C'est le métabolisme de premier passage (First pass
metabolism) qui explique la moindre efficacité de certains médicaments,
surtout lorsqu'ils sont administrés à doses faibles, car ils sont en grande
partie métabolisés avant d'arriver dans le sang
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-Voie rectale : la surface absorbante totale varie entre 200 et 400 cm2 , par
rapport à celle du petit intestin : 2000 000 cm2.l’absorption se fait par diffusion
passive.
-La destruction de la forme galénique est fonction de la nature de l’excipient:
-un excipient fondant dans le rectum (matière grasses comme le beurre de
cacao , ou glycérides semi synthétiques), leur point de fusion sera un facteur
essentiel et celui doit être compris entre 32.6 ° et 37.6°, l’optimum se situant
à 36.5°
-Un excipients hydrosolubles (masse gélatine/glycérine ou
polyoxyéthyèneglycols ), la vitesse de destruction est proportionnelle à la
vitesse de dissolution de l’excipient dans le liquide du rectum.
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-Quelque soit l’excipient utilisé , après fusion ou dissolution , une masse
plus ou moins visqueuse qui formera un film à la surface de la
muqueuse , film à partir duquel le P.A va effectuer son transfert vers le
liquide rectal.
- Les veines hémorroidales inférieurs et moyennes aboutissent aux
veines iliaques internes qui se jettent dans la veine cave inférieure,
évitant ainsi le premier passage hépatique , soustrait ainsi aux effets
des sucs gastriques ( env.30% )
-Les veines hémorroidales supérieures sont reliées à la veine
mésentérique inférieure qui mène le sang à la veine porte puis au foie.
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La perlinguale, sublinguale (sous la langue) - absorption très facile par cette
voie cette absorption se fait au niveau de la muqueuse buccale par diffusion
passive, elle permet une résorption rapide en limitant l'effet de premier passage
hépatique (au niveau du foie) puisque la résorption se fait par les veines
jugulaires qui se jettent directement dans la veine cave supérieure. On a donc
une action très rapide et une action maximale du médicament..
La voie pulmonaire
L'absorption se fait par inhalation. on peut utiliser des substances fragiles qui
seraient détruites ou altérées au niveau digestif
- des concentrations plasmatiques et tissulaires élevées pour certains produits
-action des médicaments directement au niveau pulmonaire.
La voie cutanée
La pénétration se fait au niveau de l'épiderme, et elle dépend de différents
facteurs :- l'état de la peau, si elle est lésée (plaie, brûlure, eczéma), le passage
est plus important
- l'âge du sujet (passage plus important chez les jeunes du à la teneur en eau plus
importante)
-la nature de l'excipient (certains excipients sont dépourvus de pouvoir de
pénétration comme la vaseline) .On les réserve donc à une action strictement
locale, par contre il en existe d'autres qui vont manifester un pouvoir pénétrant qui
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va permettre un certain passage dans le milieu intérieur.
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La voie intramusculaire
localisation : cadran fesse quart supérieur externe .La résorption est variable
pour une même substance en fonction de la richesse de vascularisation du
muscle
Cette administration est réalisée sous forme d’un dépôt que le P.A doit
abandonner afin d’atteindre le flux sanguin ou circulation lymphatique par
pénétration ou perméation.
Les facteurs susceptibles de modifier cette absorption :
-ce qui sont propre à l’organisme receveur : âge du sujet , la taille : le poids du
sujet , la température corporelle( T°: de la durée d’action et T° : de la
vitesse d’absorption ), flux sanguin ( 0.02 à0.07 ml/min/g), coef.partage, pH
milieu , nature du solvant utilisé , volume et concentration de la solution
injectée)
-Facteurs relatifs à la forme galénique: qu’il s’agit d’une solution aqueuse ou
huileuse , d’une suspension ou d’une émulsion, la libération du P.A actif
dépend de nombreux facteurs : forme chimique (acide , base , sel , éther
),concentration du P.A dans le véhicule ,volume du l’absorption liquide injecté
,type de solvant (aqueux , organique, huileux), vitesse de dissolution du P.A
dans le dépôt, taille des particules du P.A dans les suspensions ,coef de
partage, présence d’agents favorisant l’absorption (hyaluronidase) , présence
d’agents vasoconstricteurs
-La voie oculaire
-.On a par cette voie une pénétration par diffusion à travers la cornée et la conjonctive
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La voie intraveineuse
localisation : pli du coude main ,pied .Cette voie est utilisée comme voie d'urgence,
mais également pour des perfusions en continu. Les intraveineuses se font toujours
lentement. avantages : - biodisponibilité maximale (100%)
-on peut injecter des médicaments qui seraient irritants pour le tube digestif
- perfusion intraveineuse : permet de délivrer une quantité de PA par unité de
temps: concentration stable, administration de fortes quantités de PA sans dépasser
un certain seuil de concentration
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Réactions de phase I
= réactions de
« fonctionalisation »
exemples:
oxydation
aliphatique
- oxydation par un cytochrome
P450
autres réactions d’oxydation
oxydation aromatique
- réduction
- hydrolyse d’ester, d’amide,
de liaison peptidique
N-oxydation
S-oxydation
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Schéma simplifié de l'oxydation d'un médicament par le cytochrome P-450
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cycle catalytique du cytochrome P-450
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Réactions de phase II
utilisation d’un groupe fonctionnel
pour former une liaison covalente avec
une molécule fortement hydrosoluble.
En général, enzymes cytoplasmiques
•conjugaison avec l’acide
glucuronique
•conjugaison avec un sulfate
•acétylation (à partir d’acétyl-Co-A)
•conjugaison avec une cystéine ou un
glutathion (tripeptide avec une
cystéine) ou autre acides aminé,
glycine, glutamine, taurine
•méthylation (à partir du donneur
S-adénosylmethionine
(par ex. réaction d’inactivation
des catécholamines par la COMT
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