Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus protects

Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus
protects against cerebral malaria in mice
M.Waisberg et al.
PNAS, oct 2010
Introduction
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P.falciparum: P° sélective sur gènes apportant un avantage de
survie
 Ex: HbS

Risque de LES 6 à 8x supérieur pour les femmes d’origine africaine
Introduction

Terrain génétique :
- favorisant le lupus
- protecteur dans le neuropaludisme: immuno modulation

Inactivation du FcɣRIIB suggéré par des études génétiques comme
impliqué dans le développement de la maladie lupique
Surexpression TLR7 suggéré comme impliqué dans la maladie
lupique à partir de modèles animaux de lupus (Mrl/lpr TLR7ko,
modèle yaa)
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Quelques définitions
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FcɣRIIB (CD32) :
 récepteur IgG de faible affinité, réponse immunitaire tardive
 Allèle plus fréquent chez femmes africaines, afro-américaines,
associé au LES en Asie
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TLR7: récepteur retrouvé dans la membrane de l’endosome,
reconnait PAMPs, signalisation intracellulaire
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WT mice: génome normal
FcɣRIIB -/-.yaa mice: inactivation FcɣRIIB et surexpression TLR7
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Matériel et méthodes
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3 populations de souris:
 WT, FCɣRIIB -/-.yaa, TLR7.tg
Infestation à 10-12 semaines
Plusieurs souches de Plasmodium choisies selon atteinte viscérale
 P.berghei: neuropaludisme, décès rapide pour faible parasitémie
par hémorragies cérébrales (env 10j)

P.Yoelii: décès par anémie sévère, par d’atteinte neurologique
Paramètres étudiés:




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Survie (j)
Parasitémie (%)
Poids rate, reins, cerveau (g)
Lésions histologiques
 hémorragies cérébrales (score 0-3 sur 4 coupes)
 Infiltrat leucocytaire cérébral
 glomérulonéphrite lupique, …
Sang collecté à j0, j3, j5 après infestation :frottis goutte épaisse,
conservation -80° pour dosage cytokines (IL-1-6, IL-10, IL-12p70, IL17, MIP-1α, MCP1, RANTES, GM-CSF, IFN-ɣ, TNFα)
Protection contre le neuro paludisme
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
WT, FCɣRIIB -/-.yaa
100% décès
Décès : FCɣRIIB -/-.yaa plus tardif (p<0,0001)(15j vs 9,5) par
anémie
Parasitémie : équivalente en valeur absolue
Splénomégalie: plus importante selon survie
Cerveau:



WT poids > (plus d’œdème) (p<0,001)
WT score hgie plus élevé, corrélé à un décès plus précoce
FCɣRIIB -/-.yaa : plus de foyers d’infiltrats mononuclés
(Rein: FCɣRIIB -/-.yaa lésions de glomérulonéphrite)
WT mice have significantly more brain
hemorrages (A and B) . The arrows in A
indicate typicalmicrohemorrhagesfound in
WT brains, magnified inB. (C)
Microhemorrhages were quantified, given
scores of 0–3 based on thenumber of
hemorrhages in four tissue sections (0=
none; 1 = fewer thanfive; 2 = 5–10; 3 = more
than 10microhemorrhages). The average
scores ofFcγRIIB−/−.yaa and WT mice are
given (P = 0.04). Shown are the mean and
SD.*P < 0.05. (D) Average microhemorrhage
scores for TLR7.tg and WT mice (P =0.046).
(E and F) Typical brain sections of
FcγRIIB−/−.yaa Arrows in E indicate typical
meningeal infiltrates foun din FcγRIIB−/−.yaa
brains; (G) Meningeal infiltrates were
evaluated and given a binary score (0 =
absent; 1 = present).The percent of WT and
FcγRIIB−/−.yaa mice showing focal
meningeal infiltratesin brain sections is given.
Neuropaludisme: FCɣRIIB -/- ouTLR7?
WT, FCγRIIB -/-, TLR7.tg
•TLR7.tg vs WT
•Survie: 10j vs 7j
•Parasitémie: 56(+/-8) vs 28(+/-18)
•Décès: anémie vs hgie cérébrale
•Splénomégalie: TLR7.tg +++ corrélée à la survie
•FCɣRIIB -/- vs WT
•Survie: 14j vs 7,5j
•Parasitémie: 63(+/-18) vs 37(+/-30)
•Décès: anémie vs hgie cérébrale
•Splénomégalie: FCɣRIIB -/- +++ corrélée à la survie
REPONSE IMMUNITAIRE
FCɣRIIB -/-.yaa vs WT
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Réponse à l’infestation = forte réponse inflammatoire
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Mécanisme mal compris, surtout niveau cérébral: séquestration de
GB infestés, synthèse locale de cytokines…
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Cytokines (IL-1-6, IL-10, IL-12p70, IL-17, MIP-1α, MCP1, RANTES,
GM-CSF, IFN-ɣ, TNFα) j0 et j5
Expression de cytokines
Avant infestation:
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GM-CSF et IL-10 >
FCγRIIB-/.yaa
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LTh17 « déformés »
Apres infestation:
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+++
WT: ↑ IL-10, IFN-ɣ, IL-16, IL-12p70, IL-17,MCP1,
RANTES
>> FCɣRIIB -/.yaa
Protection par balance de production en faveur des molécules anti
inflammatoires (IL-10) par rapport aux pro inflammatoires (IL-1-6,MCP1 ,
RANTES, IFN-ɣ) ?
CONCLUSIONS
FCγRIIB -/- est un gène de susceptibilité du Lupus humain
TLR7 est impliqué dans des modèles de maladie lupique
murine


Dans ce travail, démonstration d’une protection des
animaux FCγRIIB -/- ,yaa contre le paludisme, suggérant
une pression de sélection génique par l’agent pathogène