Le cours sur les hépatites et la cirrhose

Hépatites
et
Cirrhose
IFSI La Croix Rouge
Dr M-C Benhaim-Iseni (HEGP- Broussais)
Foie Normal
Foie Normal
Les Syndromes en Hépatologie

Cytolyse : liée à la destruction des hépatocytes
–  Tansaminases (ALAT, ASAT) proportionnelle à l’intensité de la
cytolyse

Cholestase : diminution de la formation de la bile, par
défaut d'excrétion des acides biliaires ou obstacle à
l'écoulement biliaire
–  Phosphatases alcalines,  -GT
–  Bilirubine conjuguée,  TP (facteur V normal)

Insuffisance hépato-cellulaire : ensemble des perturbations
liées à la réduction ou à la dysfonction des hépatocytes
–  Albuminémie
–  TP,  facteur V
–  Bilirubine conjuguée
Hépatites Virales


Virus A, E, B, C, D
Mode de contamination
– A et E : féco-orale (ingestion d’eau ou d’aliments
souillés par des matières fécales)
– B : sexuelle, parentérale, verticale (mère-enfant)
– D : toxicomanes, co-infection ou surinfection VHB
– C : parentérale, rarement sexuelle et mère-enfant,
inconnu dans 1/3 des cas

Durée d’incubation
–
–
–
–
A : 15 à 45 j
B : 50 à 150 j
C : 30 à 100 j
E : 15 à 90 j
Hépatites Virales

Autres virus
– Herpès : hépatite aiguë grave, rare
– EBV (MNI) et CMV : atteinte hépatique
modérée, fréquente
– Fièvre jaune et dengue : atteinte hépatique
sévère
Hépatites Virales Aiguës

Phase pré-ictérique : 5 à 15 j
–
–
–
–

Inconstante
Asthénie, anorexie, nausées, myalgies, fièvre
Céphalées, urticaire, arthralgies
 transaminases
Phase ictérique : 2 à 6 semaines
– Ictère d’intensité variable, urines foncées
– Prurit, asthénie
Hépatites Virales Aiguës

Diagnostic sérologique
–
–
–
–

A : IgM anti-HAV ≠ IgG
B : IgM anti-VHB, Ag HBs
C : Anti-VHC, ARN-VHC
Si négatives : anti-VHE, IgM anti-CMV, anti-EBVVCA
Formes cliniques
–
–
–
–
Asymptomatique
Anictérique
Cholestatique
Fulminante :
» encéphalopathie,  TP
» HBV : 1 %, HAV : 0,1 %, HCV : faible
Hépatites Virales Aiguës

Évolution
– A, E : jamais de virémie chronique
– B : hépatite chronique dans 10 % des cas
– C : hépatite chronique dans 70 % des cas

Critères de guérison
–
–
–
–
Transaminases normales
A : IgM disparaissent, IgG persistent
B : disparition de l’Ag HBs
C : Anti-HCV persistent, ARN négatif
Evolution
Hépatites Virales Aiguës

Précautions en cas d’hépatites virales aiguës
– Pas de régime
– Pas d’alcool
– Pas de médicaments

B,C, D
– Dépistage (personnes-source et co-exposés)
C : discuter traitement préventif d’évolution
vers hépatite chronique
 Maladies professionnelles

Accident d’Exposition

ON N'OMETTRA PAS LA RECHERCHE DU STATUT
PAR RAPPORT AU VHB ET AU VHC
– Si le sujet source est virémique pour le VHC, ou si son statut vis à
vis du VHC est inconnu, il faut mettre en place un suivi permettant
le diagnostic précoce d'une infection chez le sujet exposé : dosage
de l'ALAT tous les 15 jours pendant deux mois, puis tous les mois
pendant les quatre mois suivants, PCR tous les mois jusqu'au 3e
mois et recherche d'anticorps anti-VHC au 3e et au 6e mois.
L'apparition d'une hépatite aigüe fera envisager un traitement par
interféron alpha.
– Quelle que soit la connaissance du statut sérologique et virémique
du sujet source pour le VHB, si la personne exposée n'est pas
vaccinée ou si son immunisation vis à vis du virus de l'hépatite B
n'a pas été récemment vérifiée, ou si le résultat de l'antigène HBS
et de l'anticorps anti-HBS ne peut pas être obtenu dans les 12
heures, il y a indication à injecter précocement (dans les 12 heures)
des gammaglobulines anti HBS et ultérieurement à prévoir une
vaccination.
http://www.sante.gouv.fr/htm/actu/36_vih17.htm
Vaccinations

Hépatite B
– 3 injections : 0, 1 et 6 mois
– Anti-HBs > 10
– CI : ATCD familial de SEP ou maladie
démyélinisante, allergie

Hépatite A
– Efficace et sans danger
– Injection à 0, 1 et 12 mois
Hépatites Virales Chroniques

Élévation des transaminases > 6 mois

Symptôme absent ou peu spécifique

Découverte
– Fortuite
– Dépistage
– Complications
Hépatites Virales Chroniques

Diagnostic
– Marqueurs
– PBH :
» nécrose hépatocytaire, inflammation, fibrose
» Metavir : A de 0 à 3 et F de 0 à 4

Traitement
– B : IFN, analogues nucléosidiques (lamivudine,
adefovir)
– C : Ribavirine +IFN
» Génotype 2 et 3 : 80 % de réponse
» Génotype 1 : 45 %
Évolution
Évolution
Histoire Naturelle
de l’Infection par le VHC chez l’Adulte
Début de l'infection
90 % asymptomatique
10 % symptomatique
Pas d'hépatite fulminante
70 %
Infection Chronique
30 %
<5%
Guérison
« Portage sain »
> 90 %
Hépatite Chronique
10 à 20 %
Cirrhose
4 % par an
CHC
Hépatite C : Facteurs de Risque
de Progression de la Fibrose

Facteurs liés à l’hôte
–
–
–
–
–
–
sexe masculin
âge lors du contage
ancienneté de l’infection
immunodépression
Surcharge en fer
NASH
Alcool et VHC
Stade de fibrose
4
> 50g/j
< 50g/j
Durée de l’infection (années)
1
<10
11-20
21-30
31-40
>40
Poynard T et al. Lancet 1997;349: 825-32.
Hépatites Auto-immunes


Hépatite associée à des marqueurs d’auto-immunité
Clinique variable
–  transaminases isolées
– Ictère, hépatite grave, cirrhose

Diagnostic
– Absence d’autre cause d’hépatite chronique
– Auto-anticorps

Évolution difficilement prévisible
– rémission, rechute, cirrhose

Traitement
– Corticoïdes, immunosuppresseur
Hépatites Médicamenteuses
Métabolisme hépatique de nombreux
médicaments
 Hépatotoxicité de nombreux médicaments
 Mécanismes

– Toxicité directe, dose-dépendante
– Immuno-allergique

Clinique
– Hépatite cholestatique
– Hépatite cytolytique
– Hépatite fulminante
Stéato-Hépatite Non Alcoolique (NASH)



Simule la stéatopathie alcoolique
Stéatose pure
Stéato-hépatite
– plus rare (diabète, obésité)
– Risque de cirrhose : 20 % après 20 d’évolution


Autres causes (médicaments, gastroplastie …)
Associée au syndrome métabolique
–
–
–
–
Taille > 102 cm ♂(88 cm ♀) avec ou sans surpoids
HTA
Trouble de la glycorégulation
 triglycérides ou  du HDL Cholestérol
Hépatopathies Alcooliques

Risque x 3 ou 4
– Chez l’homme : > 50 g / j pendant 15 ans
– Chez la femme : > 30 g / j pendant 10 ans

Facteurs Favorisant la Survenue des MAF
– Vulnérabilité individuelle
» Génétique
» Sexe
– Facteurs associés
»
»
»
»
Obésité
Atteinte virale
Carence nutritionnelle
Médicaments hépatotoxiques
Alcool : Effets sur la santé. Expertise collective. Ed INSERM, Paris, 2001.
Hépatopathies Alcooliques
Stéatose Macrovésiculaire


Fréquente et précoce
Histologie
» Vésicules de triglycérides intra-cytoplasmiques.
» Diffuse, rarement focale

Clinique
»
»
»
»
»
»

Asymptomatique
Hépatomégalie
 -GT,  transaminases
Échographie : foie hyperéchogène
Tomodensitométrie : foie hypodense
IRM : diagnostic des formes localisées
Évolution
Stéatose Macrovésiculaire
http://www.snfge.asso.fr
Hépatopathies Alcooliques
Hépatite Alcoolique Aiguë



Fréquente et précoce
Histologie (ballonisation, nécrose, corps de Mallory, Infiltrat)
Clinique
»
»
»
»
»

Asymptomatique
Douleurs HCD, fièvre
HM, ictère, ascite
 transaminases,  PN,  TP
Score de Maddrey :
 4,6 x (TQ patient [s] – TQ témoin [s]) +Bili [mol] / 17
Évolution
» Meilleure si abstinence
» Parfois fatale

Traitement
» Si score de Maddrey > 32 ou encéphalopathie :
 Prednisone : 40 mg / j, pendant 28 jours
 Survie à 28 jours : 85 % versus 65 %
Hépatite Alcoolique Aiguë
http://www.snfge.asso.fr
Elévation de la Gamma-GT

ALCOOL
–  après 3 semaines d’alcoolisation
– 1/2 vie de décroissance
» 5 à 17 jours, si foie sain
» 26 jours, en moyenne, si MAF

AUTRES CAUSES
–
–
–
–
–
–

Maladies hépatiques ou biliaires
Maladies pancréatiques
Médicaments
Diabète, obésité, hyperthyroïdie
Grossesse, ménopause
IDM…
A NOTER
– 5 % des sujets normaux
–  après 60 ans
Cirrhoses : Étiologies

Causes fréquentes
» Alcool
» Virus : C, B, B-D
» Hémochromatose

Causes rares
» CBP, CB secondaires
» Hépatite auto-immune
» Foie cardiaque
» Budd Chiari

Autre causes
» NASH
» Wilson
» Déficit en -anti-trypsine …
Cirrhose : Clinique

Circonstances de découverte
– Examen systématique,
– Bilan alcoolisation chronique,
– Complications : ictère, ascite, HD, infection,
encéphalopathie, CHC.

Signes fonctionnels
– Souvent asymptomatique.
– Asthénie, amaigrissement.
Cirrhose : Clinique

Examen
– Foie dur, à bord inférieur tranchant
» (Pb si atrophie, ascite)
– Signes d'insuffisance hépatocellulaire
» angiomes stellaires,
» érythrose palmaire,
» hippocratisme digital,
– Signes d'hypertension portale
» circulation collatérale abdominale,
» splénomégalie
– Ascite
– Ictère
Cirrhose : Biologie

Insuffisance hépatocellulaire
–  TP,  facteur V
–  albuminémie

Electrophorèse des protides
–  polyclonale des gammaglobulines,  IgA,
– bloc béta-gamma,

Hypersplénisme
– Thrombopénie
– Leuco-neutropénie
Cirrhose : Imagerie

Echographie, TDM
– foie bosselé, déformé, hétérogène
– présence de signes d'hypertension portale (SM, shunts,
 tronc porte)
– Ascite

Endoscopie
– varices œsophagiennes, gastriques
– Gastropathie
– (Œsophage)

Histologie
Cirrhose Alcoolique : Imagerie
http://www.roche.fr
Cirrhose : Histologie
Micro nodulaire
Macro et micro nodulaire
http://www.roche.fr
Complications de la PBH
Douleurs
Complications hémorragiques
Hémothorax
Cholé péritoine
Biopsie d’un autre organe
0.056 - 22%
0.03 - 7%
0.18 - 0.49%
0.03 - 0.22%
0.001 - 0.4%
Complications sévères
Mortalité
0.3%
0.03%
Fattovitch et al., Sem Liver Dis 2000.
Fibrotest/Actitest



A partir de dosages biologiques, de l’âge et du sexe
Un algorythme calcule par liaison internet anonymisé
FibroTest : score d’estimation de la fibrose
– Dosage de 5 marqueurs indirects de fibrose
»
»
»
»
»

α-2-macroglobuline 
Haptoglobine 
Apolipoprotéine A1 
GT 
Bilirubine totale 
ActiTest : score d’activité nécrotico-inflammatoire
» idem +
» ALAT
Poynard et al., Lancet 2001.
Fibrotest/Actitest

Scores exprimés entre 0 et 1

Zones de fiabilité maximum se situent aux
extrêmes
– 0 à 0,10 : probabilité de fibrose significative < 10%
– 0,6 à 1 : probabilité de fibrose significative > 90%
– 0,10 et 0,6 : PBH recommandée

Permet d’éviter ~ 50% de PBH
Recommandations du CEDIT . AP-HP. Juillet 2004
Fibrotest/Actitest

20 % de faux + ou faux – Hémolyse, maladie de Gilbert
– Hépatite aiguë
– Cholestase extra-hépatique...
Commercialisé par BioPredictive™ via
internet
 Coût : 90 €

– 40 € : analyses biologiques prises en charge
– 50€ : test hors nomenclature, non remboursé
Recommandations du CEDIT . AP-HP. Juillet 2004
Elastométrie Hépatique




Système Fibro-Scan
Quantification non invasive de la fibrose
Mesure de l’élasticité du foie
Utilise les ultra-sons
– Vitesse de propagation de l’onde
– Proportionnelle à la dureté du foie


Validation clinique en cours
Technique non validée ou non utilisable si :
–
–
–
–
Kyste, angiome…
Ascite
Obésité
Enfant et sujets de petite taille (pb de sonde)
Histoire Naturelle
MALADIE CHRONIQUE DU FOIE
Alcool, virus, NASH
HAA, CBP
Fe, Cu....
CIRRHOSE
HTP
Insuffisance Hépatique
Shunts porto-systémiques
VO
Ascite
V/D, Hypervolémie,
Sd Hyperkinétique
Rupture de VO
Infection LA
Encéphalopathie
CHC
Rupture de VO (1)

Révélatrice de la cirrhose dans 10 % des cas

1/3 des décès chez le cirrhotique

Facteurs prédictifs de la rupture de VO
– Taille des varices œsophagiennes.
– Signes rouges (macules rouges sur la muqueuse
recouvrant les VO).
– Sévérité de l'insuffisance hépatocellulaire (Pugh, Child)
Classification de Pugh
1 POINT



2 POINTS
3 POINTS
ENCEPHALOPATHIE absente
confusion
coma
ASCITE
absente
modérée
importante
BILIRUBINE (mol/l)
< 35
35-50
> 50
ALBUMINE (g/l)
> 35
28-35
< 28
TP (%)
> 50
40-50
< 40
CLASSE A = 5 – 6
CLASSE B = 7 – 9
CLASSE C = 10 - 15
Rupture de VO (2)
Conférence de Consensus – Décembre 2003

Diagnostic
– Hématémèse et/ou méléna.
– A rechercher systématiquement (TR).
– Fibroscopie en urgence, chez un malade réanimé, pour
confirmer l’origine du saignement.

Traitement : Mesures générales
– Voie veineuse, remplissage vasculaire,
– Vacuité gastrique : érythromycine IV, 250 mg, 30 à 60 mn
avant l’endoscopie.
– Rechercher et traiter une infection ou …
– Antibio-prophylaxie : norfloxacine 400 mg x 2/j, po, 7 jours.
– Intérêt prévention de l'encéphalopathie, non démontré.
Rupture de VO (3)
Conférence de Consensus – Décembre 2003

Traitement spécifiques
– Traitements vaso-actifs : dès que possible et pendant 2 à 5 jours
» terlipressine (Glypressine®) : toutes les 4 h, IVL, 1 à 2 mg. CI ATCD CV
» somatostatine (Sandostatine®) : perfusion 250 mg/h. Effets secondaires rares.
» Octréotide : perfusion IV continue 25 μg/h. Effets secondaires rares.
– Traitement endoscopique : gestes hémostatiques
» Ligature élastique des VO
» Sclérose (complications plus fréquentes)

Si Echec ou récidive précoce (20 à 30 %)
– Nouvelle endoscopie
– Tamponnement
– TIPS voire chirurgie

Prévention des récidives
– Ligature +++, Sclérose.
– -bloquant (VO gastriques).
Rupture de VO (4)
Conférence de Consensus – Décembre 2003
Pronostic amélioré
 Diminution de la mortalité à 1 an de 44 %
en 30 ans* (meilleure prise en charge)

1980
1995
MORTALITE**
40 %
18 %
Récidive hémorragique
49 %
23 %
Sclérothérapie
7%
87 %
* AASLD 2005 – D’après K. Stokkeland et al., Stockholm, Suède, abstract 392
** Pauwels et al. Gastroenterol Clin Biol, 1998, 22 : A27
Rupture de VO (5)
Conférence de Consensus – Décembre 2003

Surveillance endoscopique
– Fibroscopie recommandée au moment du diagnostic de
cirrhose.
– Absence de VO : contrôle tous les 3 ans
– VO grade I : tous les 2 ans.
– Tous les ans si cirrhose alcoolique et/ou IHC sévère.

Prévention primaire
–
–
–
–
-bloquant (propranolol ou nadolol), sauf CI.
 de la fréquence cardiaque de 25 %
Sans interruption et à vie +++
Si CI, intolérance, inobservance : ligature
Histoire Naturelle
MALADIE CHRONIQUE DU FOIE
Alcool, virus, NASH
HAA, CBP
Fe, Cu....
CIRRHOSE
HTP
Insuffisance Hépatique
Shunts porto-systémiques
VO
Ascite
V/D, Hypervolémie,
Sd Hyperkinétique
Rupture de VO
Infection LA
Encéphalopathie
CHC
Ascite

Facteur déclenchant
– Infection, HAA, HD, CHC, thrombose portale…

Diagnostic
– Inspection, OMI, poids, périmètre abdominal
– Percussion : matité des flancs, mobile, signe du flot
– Echographie (< 200 ml)

Traitement
– Régime désodé (2 à 3 g/j).
– Diurétiques : spironolactone +/- furosémide
» CI : encéphalopathie, hyponatrémie < 125, I. rénale, hTA.
» Surveillance : poids, TA, natrémie, kaliémie, créatinine, (diurèse, natriurèse).
» Gynécomastie (Aldactone)
– Ponction évacuatrice
» 3 à 6 l/24h
» perfusion d’albumine à 20 % : 14 g pour 2 litres évacués
Infection du Liquide d’Ascite (1)
Conférence de Consensus – Décembre 2003

Diagnostic précoce
– Douleurs abdominales, fièvre, diarrhée, encéphalopathie,
insuffisance rénale.
– Ponction d'ascite : PN > 250/mm3.
– Cultures : ascite, hémocultures, ECBU

Antibiothérapie précoce
– schémas recommandés :
» Céfotaxime IV, 1 g x 4 /j, 5 jours.
» Amoxicilline + acide Clavulanique, 1 g x 3/j IV pendant 24 h
puis PO, 7 jours.
» Ofloxacine, 200 mg x 2 / j, po ou IV, 7 jours.
– Ponction de contrôle à 48 h
» Efficacité du traitement si  des PN > à 50 %
» Sinon, modifier ou adapter le traitement.
Infection du Liquide d’Ascite (2)
Conférence de Consensus – Décembre 2003

Pronostic sévère
– Mortalité immédiate : 30 %
– 50% de décès à 1 an.
– 40 à 70 % de récidive à 1 an.

Prévention
– De la récidive : norfloxacine, 400 mg/j, durée ? (4 à 20 mois)
– Primaire :
» HD : 400 mg x 2 /j, 7 jours.
» Si protides ascite < 10 g/l, intérêt discuté (limites : Gram +, durée du
traitement, résistance).
Encéphalopathie Hépatique (1)

Clinique : 3 Stades
– Asterixis (flapping tremor)
– Confusion
– Coma hépatique

Facteurs déclenchant
–
–
–
–
–
Hémorragie digestive,
Infection (liquide d'ascite, autres),
Troubles hydroélectrolytiques,
Médicaments (sédatifs, diurétiques…),
Dérivation porto-cave (chirurgicale ou spontanée).
Encéphalopathie Hépatique (2)

Traitement
– Du facteur déclenchant
– Régime hypoprotidique < 20 g/j
– Lactulose, Lactitol

A distinguer +++
–
–
–
–
DT
prise de sédatifs
encéphalopathie carentielle
TC….
Histoire Naturelle
MALADIE CHRONIQUE DU FOIE
Alcool, virus, NASH
HAA, CBP
Fe, Cu....
CIRRHOSE
HTP
Insuffisance Hépatique
Shunts porto-systémiques
VO
Ascite
V/D, Hypervolémie,
Sd Hyperkinétique
Rupture de VO
Infection LA
Encéphalopathie
CHC
CHC

Petit CHC : 10%
– Dépistage (échographie),
– Traitement curatif possible.

CHC évolué
– Pas de traitement
– Médiane de survie: 3-6 mois

Surveillance
– Echographie
– -FP
– Tous les 6 mois
CHC
http://www.roche.fr
Transplantation Hépatique En Europe
Indications
De janvier 1988 à juin 1997 - Établissement Français des greffes
INDICATIONS
(nb)
INDICATIONS
(%)
Virale
5232
43
Alcoolique
3335
27
CBP
2020
16
Auto-immune
485
4
CB secondaire
143
1
Autre
253
2
Inconnue
899
7
12367
100
ETIOLOGIE
TOTAL
Transplantation Hépatique
et Cirrhose Alcoolique
Conférence de Consensus – Janvier 2001
En France, 1ère cause de TH en 2003 (270/850)
 Survie

– de 83 % à 1 an, 72 % à 5 ans et 59 % à 10 ans

Indication au même titre que les autres
– Cirrhose compliquée (Child C)

Conditions
– Bilan pré-greffe attentif (dépistage cancer ORL, œsophage,
poumon, pathologie CV et respiratoire)
– Prise en charge alcoologique par une équipe spécialisée
Transplantation hépatique
Conférence de Consensus – Janvier 2001

La prise en charge alcoologique précoce
– Aide au sevrage alcoolique et maintien de l’abstinence
– Amélioration fonctionnelle hépatique
– Suffisante pour faire sortir le malade des critères de
l’indication de la TH

Durée d’abstinence de 6 mois
– Plus une règle intangible
– Plus une condition à elle seule d’accès à la greffe

Conclusion
– Bonne indication de TH
– Double pathologie / double prise en charge
Cirrhose Alcoolique : Pronostic

Etude de survie à 5 ans
» 122 patients consommateurs excessif et cirrhotiques

Survie globale : 44%
– Child A : 66 %, B : 50 %, C : 25 %

Facteurs de mauvais pronostic
–
–
–
–
–
–
–
Âge
Score de Child-Pugh
HD
À l’inclusion
Anti-VHC ou Ag- VHB
HAA histologique
Tabagisme
Poursuite de l’alcoolisation (au cours du suivi)
Pessione F et al. Liver Int, 2003, 23 : 45-53
Cirrhose Alcoolique
Bénéfices de l’Abstinence
Réf
Nb de
patients
Abstinents
(%)
SURVIE A 5 ANS
Abstinents
p
Buveurs
1
278
33
63
40
< 0,05
2
258
10
77
48
< 0,05
3
248
19
95
45
< 0,05

(1) Powel WJ et al. Am J Med, 1968, 44 : 406.
(2) Brunt PN et al, Gut, 1974, 15 : 52.

(3) Saunders JB et al. Br Med J, 1981, 282 : 263.
