1/12/2014 (10h-11h) LANDRIOT Fanny CR : CHABERT

GM – Disomie uniparentale – Empreinte génomique parentale
1/12/2014 (10h-11h)
LANDRIOT Fanny
CR : CHABERT Julie
Génétique médicale
Pr Nicole Philips
10 pages
Disomie uniparentale – Empreinte génomique parentale
A. L'empreinte génomique parentale
Les gènes autosomiques soumis à l'empreinte parentale, ou empreinte génomique, sont caractérisés par une
expression monoallélique, c'est à dire que seul l'allèle paternel ou maternel va s'exprimer. Il s'agit d'un
phénomène physiologique, qui ne concerne pas tous les gènes.
Il y a une liste de gènes qui ne s'exprime qu'à partir de l'allèle maternel ou qu'à partir de l'allèle paternel.
Les arguments expérimentaux en faveur de l'empreinte → Le développement d'embryons uni parentaux
•Introduction de deux pronuclei mâles dans la même cellule :
→ embryon androgénote
Le placenta sera normal.
L'embryon sera absent.
•Introduction de deux pronuclei femelles dans la même cellule :
→ embryon gynogénote
Le placenta sera hypotrophique.
L'embryon aura un développement relativement bon.
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Plan
A. L'empreinte génomique parentale
B. La disomie uniparentale (DUP)
I. Définition
II. Le diagnostic d'une DUP
III. Mécanismes d'apparition d'une DUP
IV. Conséquences de la DUP
C. Les syndromes de Prader-Willi et d'Angelman
I. Syndrome de Prader-Willi
II. Syndrome d'Angelman
III. Étude des deux syndromes

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Il y a donc une complémentarité fonctionnelle des génomes parentaux.
Il faut avoir des gènes des deux parents car certains gènes sont à expression uniquement maternelle et
d'autre à expression uniquement paternelle.
Il faut donc comprendre qu'un gène à expression maternelle verra l'allèle maternelle active et l'allèle paternelle
inactive.
Les mécanismes de l'empreinte :
•Modification épigénétique : modification qui ne change pas la séquence nucléotidique mais entraîne
une modification de comportement de cette séquence.
•Méthylation
•Compaction de la chromatine
•Fixation de facteurs protéiques
•Acétylation des histones
Les caractéristiques de l'empreinte :
•L'empreinte est précoce et initialisée avant la fécondation.
•Elle est suffisamment stable pour être transmise d'une cellule mère aux cellules filles tout au long du
développement
•Elle est réversible.
Exemple : Le gène SNRPN sur le chromosome 15 s'exprime à partir de l'allèle maternelle. Chez tous
les individus, le gène G s'exprimera à partir du chromosome qu'ils ont reçu de leur mère. Mais lorsque
les individus vont fabriquer des gamètes, ce gène va ou continuer à être « actif »(cas des ovocytes) ou
alors sera « désactivé » (cas des spermatozoïdes ) : il y a donc un caractère de réversibilité.
Ainsi, au moment de la fabrication des cellules germinales, il y a un phénomène d'effacement de
l'empreinte pour avoir ensuite l'apposition d'une nouvelle empreinte, selon un mécanisme complexe.
Les gènes humains soumis à l'empreinte parentale :
•Il y en a entre 100 et 200.
•Ils sont regroupés en clusters : chromosomes 7 , 11p15.5, 15q11.3.
Un cluster peut comporter des gènes à expression uniquement maternelle et à expression uniquement
paternelle.
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•Ils comportent un ICR (imprinting center = centre de l'empreinte) qui contrôle l'inactivation de l'allèle.
Exemples :
•Un cluster de 6 gènes dans 1,5Mb
–extrémité distale du chromosome 7 de souris
–extrémité proximale du bras court du chromosome 11 humain (syndrome de Beckwith-
Wiedman)
p57KIP2 → expression maternelle
KVLQT1 → expression maternelle
MASH2 → expression maternelle
INS2 → expression paternelle
IGF2 → expression paternelle
H19 → expression maternelle
•un cluster de 5 gènes dans 3,5Mb
–extrémité proximale du chromosome 7 de souris
–extrémité proximale du bras long du chromosome 15 humain (syndrome de Prader-Willi et
d'Angelman)
Necdin → expression paternelle
ZNF127 → expression paternelle
SNRPN → expression paternelle
IPW → expression paternelle
UBE3A → expression maternelle
Fonction des gènes soumis à l'empreinte :
•La plupart des gène sont exprimés précocement au cours de l'embryogenèse et ont un rôle dans le
développement.
•Il existe une hypothèse selon laquelle les gènes à expression paternelle favoriseraient la croissance de
l’embryon et du placenta, au détriment de la mère, alors que les gènes à expression maternelle
favoriseraient plutôt la défense de la mère.
États pathologiques liés à l'empreinte :
Ils sont liés à un déséquilibre de l'expression d'une seule copie du gène :
●Double dose :
•disomie ,
•duplication
●Absente : délétion
●Inactivée : mutation
●Aberrante
(pas d'inactivation de l'allèle)
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Exemple : Maladie autosomique dominante à pénétrance variable. C'est un gène à expression paternelle car on
remarque que les individus atteints ont reçu l'allèle déficiente de leur père, et que les femmes atteintes ne
transmettent pas la maladie car le gène deviendra inactif pour ses enfants.
B. La disomie uniparentale DUP
I. Définition
La disomie uniparentale est définie comme la présence dans une cellule diploïde de deux chromosomes
d'une même paire hérités d'un même parent.
CR : Le dépistage peut se faire par l'utilisation de micro-satellites.
Les 2 types de disomies uniparentales :
•Isodisomie : c'est la présence de deux copies du même chromosome parental.
•Hétérodisomie : c'est la présence des deux chromosomes homologues d'une même paire d'un même
parent.
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II. Le diagnostic de la disomie uniparentale
Le diagnostic d'une DUP ne peut pas se faire sur un caryotype (ni grâce à FISH ou CGH Micro-Arrays car la
distinction de chromosomes père/mère est impossible).
Il repose sur des techniques de génétique moléculaire utilisant des marqueurs polymorphes pour mettre en
évidence la non-contribution du génome d'un parent. On compare les allèles entre l'enfant et ses parents :
Dans le cas d'une isodisomie : l'enfant héritera d'un exemplaire d'un chromosome d'un de ses parents qui va se
dupliquer par la suite et selon un mécanisme de réparation par duplication chromosomique, ce qui explique que
le trait soit plus épais (il possède 2 fois le même allèle). L'allèle de l'autre parent ne s'exprimant pas puisqu'il n'a
pas été transmis on ne le retrouve pas sur l'haplotype de l'enfant.
Dans le cas d'une hétérodisomie : l'enfant héritera des 2 chromosomes d'un même parent ce qui explique que
son haplotype soit identique à celui d'un des 2 parents.
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