2 Décembre 2015 (10h-11h) DI SCALA Marjorie L2 CR

2 Décembre 2015 (10h-11h)
DI SCALA Marjorie L2
CR : Juliette Phélip
Génétique Médicale
Pr Nicole Philips
12 pages
A. L'empreinte génomique parentale
 physiologique
Les gènes soumis à l'empreinte parentale, ou empreinte génomique, sont caractérisés par un  
. 
!"#$%
Arguments expérimentaux en faveur de l'empreinte :développement d'embryons uniparentaux.
&'()*
+,
&
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Plan
A. L'empreinte génomique parentale
B. La disomie uniparentale (DUP)
 -,
 -./
 0-./
1 -./
C. Les syndromes de Prader-Willi et d'Angelmann
 2/#3
 2
4

Le but est d'obtenir :
–un embryon  (contenant 2 pronuclei mâles) : le placenta est normal mais l'embryon est
absent.
–un embryon ! (contenant 2 pronuclei femelles) : le placenta est hypotrophique et il y a un bon
développement de l'embryon (qui ne pourra pas aboutir).
→ Dans les deux cas on a un nombre de chromosome normal mais le développement sera anormal.
Il faut donc pour avoir un bon développement embryonnaire des gènes à expression maternelle et des gènes à
expression paternelle. Il s'agit de la "#" des génomes parentaux.
Les mécanismes de l'empreinte :
Ce phénomène a lieu par #" $ La séquence nucléotidique des gènes est intacte, mais il
va avoir une modification du comportement de cette séquence par inactivation.
Cette inactivation est possible par :
–!
–""
–% #"
–"!
Les caractéristiques de l'empreinte:
–Elle est ""& initialisée '#"
–Elle est '(
–Suffisamment ( pour être transmise d'une cellule mère à une cellule fille tout le long du
développement embryonnaire.
Chez l'Homme, lors de la gamétogenèse, il y a un phénomène )##") pour avoir ensuite
dans les cellules de la lignée germinale ))'.
Les gènes humains soumis à l'empreinte parentale :
Il y a entre 100 et 200 gènes soumis à ce phénomène. Ces gènes sont regroupés, sur certaines proportions de
chromosomes, en " : les chromosomes *&+++,$,&+,++$-$
Ces clusters peuvent porter des gènes .      .   
$
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Ils comportent un ou plusieurs / (imprinting center = centre de régulation de l'empreinte) qui contrôlent
donc l'inactivation de l'allèle.
Exemples : ',*
•"01+&,(
–extrémité distale du chromosome 7 de souris
–extrémité proximale du bras court du chromosome 11 humain (syndrome de Beckwith-Wiedman)
p57KIP2 → expression maternelle
KVLQT1 → expression maternelle
MASH2 → expression maternelle
INS2 → expression paternelle
IGF2 → expression paternelle
H19 → expression maternelle
•",1-&,(
–extrémité proximale du chromosome 7 de souris
–extrémité proximale du bras long du chromosome 15 humain (syndrome de Prader-Willi et d'Angelman)
Necdin → expression paternelle
ZNF127 → expression paternelle
SNRPN → expression paternelle
IPW → expression paternelle
UBE3A → expression maternelle
Fonction des gènes soumis à l'empreinte :
La plupart de ces gènes sont  "" au niveau de l’embryogenèse et ont un 2
'.
Ainsi beaucoup de pathologies liées à l'empreinte génomique donnent des pathologies du développement
comme des malformations.
Etats pathologiques liés à l'empreinte :
Ils sont liés à un () )"1 :
–Double dose = disomie (2 copies), duplication du gène actif (ici l'allèle
paternel) .
–Absente = délétion → le gène n'est plus du tout actif.
–Inactivée= mutation.
–Empreinte aberrante = l'allèle normalement inactivé est actif. (ici l'allèle
maternel est actif).
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On peut trouver un défaut de pénétrance dans l'hérédité autosomique dominante. La mutation va se transmettre
de génération en génération mais lorsqu'il y a défaut de pénétrance, l'individu n'aura aucune expression de la
mutation.
Ici on voit un saut de génération. La mutation est présente chez les individus atteints mais également chez les
individus non atteints qui vont alors transmettre leur mutation. L'empreinte parentale peut être une explication
du défaut de pénétrance.
Au niveau de la génération 2 :
–le garçon atteint a un gène silencieux et un gène actif muté qu'il va transmettre a son fils. Le fils sera
donc atteint.
–La fille atteinte, lorsqu'elle va fabriquer l'ovocyte, ne va donner que des allèles inactifs. Ses enfants
auront donc un allèle inactif (le muté) et un allèle actif normal (provenant sans doute de son conjoint).
Cependant chez le garçon de la 3e génération, il y a une réversion de l'empreinte et va donc avoir une fille
exprimant la mutation.
2ème explication :Un locus a 2 allèles. Il faut au moins un allèle fonctionnel. Dans l'empreinte génomique
parental il y a 1 seul allèle qui est actif. Chez les individus (homme ou femme) l'allèle paternel est actif et
l'allèle maternel inactif. Imaginons qu'il y ait une mutation dans un gène qui fait que cet allèle ne s'exprime pas.
1er exemple : L'allèle muté est sur l'exemplaire paternel : les deux allèles vont être inactivés. La maladie va
s'exprimer.
2eme exemple : la mutation est sur l'allèle maternel. Cet allèle est déjà inactif. Le paternel est normal. La
mutation ne s'exprime donc pas.
Pour les 2 filles de la dernière génération : une est malade l'autre non. Elles ont toutes les deux la mutation. Le
risque d'avoir un enfant malade est de 0 car elles vont transmettre l'allèle muté qui ne sera pas fonctionnel. Mais
elles ont 1 chance sur 2 d'avoir des enfants porteurs.
Alors que l'homme a 1 risque sur 2 d'avoir un enfant malade.
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B. La disomie uniparentale (DUP)
 -,
La disomie uniparentale (DUP) est définie comme la présence dans une cellule diploïde de  "
) 3   ) 3 .       
Les deux types de DUP sont :
– : présence de deux copies du même chromosome parental.
–4: présence des deux chromosomes homologues d'une même paire d'un même parent.
 -./
Le diagnostic ne peut pas se faire sur un caryotype puisqu'il est impossible de différencier les chromosomes
maternels et paternels.
Le diagnostic repose sur des "   "    !
pour mettre en évidence la "()$
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