04/12/2013 AGARD Geoffray Génétique Médicale A

Génétique Médicale – Empreinte Génomique Parentale et Disomie Uniparentale
04/12/2013
AGARD Geoffray
Génétique Médicale
A. MONCLA
Correcteur 5
10 pages
Empreinte Génomique Parentale et Disomie Uniparentale
A. Empreinte Génomique Parentale
Certains gènes dits autosomiques (2 exemplaires sur chaque individu) sont soumis à l'empreinte parentale ou
empreinte génomique, ils ont une expression mono allélique : soit l’allèle paternel soit l’allèle maternel
s’exprime, l'autre sera inactivé.
Arguments expérimentaux en faveur de l’empreinte → Développement d’embryons uniparentaux.
•Introduction de 2 pronucléi mâles dans la même cellule → Embryon Androgénote
◦placenta normal mais embryon absent.
•Introduction de 2 pronucléi femelles dans la même cellule → Embryon Gynogénote
◦placenta hypotrophique, bon développement de l'embryon.
Complémentarité fonctionnelle des génomes parentaux : Il faut avoir des gènes des 2 parents car certains
gènes sont à expression uniquement maternelle et d’autres uniquement paternelle.
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Plan
A. Empreinte Génomique
B. Disomie Uniparentale
I. Le Diagnostic de la DUP
II. Mécanismes d'Apparition de la DUP
III. Conséquences de la DUP
C. Syndrome de Prader-Willi
D. Syndrome d'Angelman

Génétique Médicale – Empreinte Génomique Parentale et Disomie Uniparentale
Rq : Si on a un gène à expression maternelle c’est que le gène paternel est inactivé et inversement.
=> Cette inactivation correspond à une modification épigénétique → Ne modifie pas la séquence
nucléotidique mais entraîne une modification du comportement de cette séquence.
Les mécanismes de l’empreinte
•Méthylation
•Compaction de la chromatine
•Fixation de facteurs protéiques
•Acétylation des histones
Caractéristiques de l’empreinte
•Réversible
•Précoce et initialisée avant la fécondation
•Suffisamment stable pour être transmise d’une cellule mère à une cellule fille tout au long du
développement.
On prend l'exemple d'un gène à expression maternelle → UBE3A. Ce gène possède 2 exemplaires, un
provenant du père l’autre de la mère. L’un (provenant de la mère) est fonctionnel alors que l’autre (provenant
du père) est inactif. Au niveau des ovules, on va avoir soit un exemplaire soit l’autre qui va être transmis ce qui
veut dire que si la mère transmet l’allèle paternel (de son père), alors celui-ci va devoir se réactiver pour être
transmis à la descendance. De même, si un spermatozoïde contient l’allèle maternel, celui-ci va se désactiver
pour être transmis à la descendance (in fine, dans le cas du père, les deux allèles seront inactivés).
ð On parle d’effacement de l’empreinte pour avoir par la suite apposition d‘une nouvelle empreinte.
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Les gènes humains soumis à l’empreinte parentale
•Entre 100 et 200
•Regroupés en CLUSTERS : Chromosome 7, 11p15.5, 15q11.3
•Cluster : Peut comporter des gènes à expression uniquement paternelle ou à expression uniquement
maternelle.
•Comporte un ICR (Imprinting Center = Centre de l’Empreinte) qui contrôle l’inactivation de l’allèle.
•En général ce sont des gènes qui sont très impliqués dans la croissance fœtale.
Fonction des Gènes Soumis à l’Empreinte :
•Théorie Contestée :
◦La plupart des gènes à expression paternelle vont favoriser la croissance du fœtus
◦La plupart des gènes à expression maternels freinent le développement
•La plupart
◦Sont exprimés précocement au cours de l’embryogénèse
◦Ont un rôle dans le développement
États Pathologiques liés à l’Empreinte : Liés à un déséquilibre de l’expression d’une seule copie du gène.
•Double Dose
◦Disomie
◦Duplication
•Absente : Délétion
•Inactivée : Mutation
•Aberrante
Ex : Maladie autosomique dominante à pénétrance variable. C’est un gène à expression paternelle car il n’y a
que les enfants d’un père atteint qui expriment la maladie alors que les enfants d’une mère atteinte n’auront
rien, même si ils portent la mutation.
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B. Disomie Uniparentale (DUP)
Définition : Présence dans une cellule diploïde de 2 chromosomes d’une même paire hérités d’un même
parent. Une disomie est la conséquence d'une non disjonction qui est un phénomène méiotique souvent
responsable de trisomie.
2 Types de DUP
•ISODISOMIE : Présence de 2 copies du même chromosome parental
•HETERODISOMIE : Présence des 2 chromosomes homologues d'une même paire d’un même parent.
I. Le Diagnostic de la DUP
•Ne peut pas se faire sur un caryotype
•Repose sur des techniques de génétique moléculaire utilisant des marqueurs polymorphes pour mettre
en évidence la non contribution du génome d'un parent.
Isodisomie
Haplotype : Chaque ligne représente un allèle numéroté de 1 à 4
Mère 2 – 4
Père 1 – 3
Enfant 2 – 2
Mère 2 – 4
Père 1 – 3
Enfant 1 – 1
Isodisomie Maternelle Isodisomie Paternelle
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Hétérodisomie
Haplotype : Chaque ligne représente un allèle numéroté de 1 à 4
Mère 2 – 4
Père 1 – 3
Enfant 2 – 4
Mère 2 – 4
Père 1 – 3
Enfant 1 – 3
Hétérodisomie Maternelle Hétérodisomie Paternelle
On compare les allèles entre l'enfant et ses parents
•Dans le cas d'une Isodisomie : L'enfant héritera d'un exemplaire d'un chromosome d'un de ses parents
qui va se dupliquer par la suite selon un mécanisme de réparation par duplication chromosomique, ce
qui explique que le trait soit plus épais (il possède 2 fois le même allèle). L'allèle de l'autre parent ne
s'exprimant pas puisqu'il n'a pas été transmis on ne le retrouve pas sur l'haplotype de l'enfant.
•Dans le cas d'une Hétérodisomie : L'enfant héritera des 2 chromosomes d'un même parent ce qui
explique que son haplotype soit identique à celui d'un des 2 parents.
II. Mécanismes d’Apparition de la DUP
La disomie est la conséquence de la non-disjonction. Normalement
on doit posséder un exemplaire chromosomique de chaque parent
sauf que parfois durant la méiose on a une anomalie de disjonction.
=> Dans la méiose standard réductionnelle, on retrouve un exemplaire
de chaque chromosome parental dans les gamètes.
Non Disjonction Méiose 2 : Erreur de migration lors de la Métaphase 2 de la méiose.
•Gamète Disomique : Contient 2 exemplaires du même
chromosome → ISODISOMIE
•Gamète Nullisomique : Ne contient aucun exemplaire
chromosomique.
/!\ : Normalement, les gamètes normaux sont Unisomiques.
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