04/12/2013 AGARD Geoffray Génétique Médicale A

Génétique Médicale – Empreinte Génomique Parentale et Disomie Uniparentale
04/12/2013
AGARD Geoffray
Génétique Médicale
A. MONCLA
Correcteur 5
10 pages
Empreinte Génomique Parentale et Disomie Uniparentale
Plan
A. Empreinte Génomique
B. Disomie Uniparentale
I. Le Diagnostic de la DUP
II. Mécanismes d'Apparition de la DUP
III. Conséquences de la DUP
C. Syndrome de Prader-Willi
D. Syndrome d'Angelman
A. Empreinte Génomique Parentale
Certains gènes dits autosomiques (2 exemplaires sur chaque individu) sont soumis à l'empreinte parentale ou
empreinte génomique, ils ont une expression mono allélique : soit l’allèle paternel soit l’allèle maternel
s’exprime, l'autre sera inactivé.
Arguments expérimentaux en faveur de l’empreinte → Développement d’embryons uniparentaux.
•
Introduction de 2 pronucléi mâles dans la même cellule → Embryon Androgénote
◦ placenta normal mais embryon absent.
•
Introduction de 2 pronucléi femelles dans la même cellule → Embryon Gynogénote
◦ placenta hypotrophique, bon développement de l'embryon.
Complémentarité fonctionnelle des génomes parentaux : Il faut avoir des gènes des 2 parents car certains
gènes sont à expression uniquement maternelle et d’autres uniquement paternelle.
1/10
Génétique Médicale – Empreinte Génomique Parentale et Disomie Uniparentale
Rq : Si on a un gène à expression maternelle c’est que le gène paternel est inactivé et inversement.
=> Cette inactivation correspond à une modification épigénétique → Ne modifie pas la séquence
nucléotidique mais entraîne une modification du comportement de cette séquence.
Les mécanismes de l’empreinte
•
Méthylation
•
Compaction de la chromatine
•
Fixation de facteurs protéiques
•
Acétylation des histones
Caractéristiques de l’empreinte
•
Réversible
•
Précoce et initialisée avant la fécondation
•
Suffisamment stable pour être transmise d’une cellule mère à une cellule fille tout au long du
développement.
On prend l'exemple d'un gène à expression maternelle → UBE3A. Ce gène possède 2 exemplaires, un
provenant du père l’autre de la mère. L’un (provenant de la mère) est fonctionnel alors que l’autre (provenant
du père) est inactif. Au niveau des ovules, on va avoir soit un exemplaire soit l’autre qui va être transmis ce qui
veut dire que si la mère transmet l’allèle paternel (de son père), alors celui-ci va devoir se réactiver pour être
transmis à la descendance. De même, si un spermatozoïde contient l’allèle maternel, celui-ci va se désactiver
pour être transmis à la descendance (in fine, dans le cas du père, les deux allèles seront inactivés).
ð
On parle d’effacement de l’empreinte pour avoir par la suite apposition d‘une nouvelle empreinte.
2/10
Génétique Médicale – Empreinte Génomique Parentale et Disomie Uniparentale
Les gènes humains soumis à l’empreinte parentale
•
Entre 100 et 200
•
Regroupés en CLUSTERS : Chromosome 7, 11p15.5, 15q11.3
•
Cluster : Peut comporter des gènes à expression uniquement paternelle ou à expression uniquement
maternelle.
•
Comporte un ICR (Imprinting Center = Centre de l’Empreinte) qui contrôle l’inactivation de l’allèle.
•
En général ce sont des gènes qui sont très impliqués dans la croissance fœtale.
Fonction des Gènes Soumis à l’Empreinte :
•
Théorie Contestée :
◦ La plupart des gènes à expression paternelle vont favoriser la croissance du fœtus
◦ La plupart des gènes à expression maternels freinent le développement
•
La plupart
◦ Sont exprimés précocement au cours de l’embryogénèse
◦ Ont un rôle dans le développement
États Pathologiques liés à l’Empreinte : Liés à un déséquilibre de l’expression d’une seule copie du gène.
•
Double Dose
◦ Disomie
◦ Duplication
•
Absente : Délétion
•
Inactivée : Mutation
•
Aberrante
Ex : Maladie autosomique dominante à pénétrance variable. C’est un gène à expression paternelle car il n’y a
que les enfants d’un père atteint qui expriment la maladie alors que les enfants d’une mère atteinte n’auront
rien, même si ils portent la mutation.
3/10
Génétique Médicale – Empreinte Génomique Parentale et Disomie Uniparentale
B. Disomie Uniparentale (DUP)
Définition : Présence dans une cellule diploïde de 2 chromosomes d’une même paire hérités d’un même
parent. Une disomie est la conséquence d'une non disjonction qui est un phénomène méiotique souvent
responsable de trisomie.
2 Types de DUP
•
ISODISOMIE : Présence de 2 copies du même chromosome parental
•
HETERODISOMIE : Présence des 2 chromosomes homologues d'une même paire d’un même parent.
I. Le Diagnostic de la DUP
•
Ne peut pas se faire sur un caryotype
•
Repose sur des techniques de génétique moléculaire utilisant des marqueurs polymorphes pour mettre
en évidence la non contribution du génome d'un parent.
Isodisomie
Haplotype : Chaque ligne représente un allèle numéroté de 1 à 4
Mère 2 – 4
Père 1 – 3
Enfant 2 – 2
Mère 2 – 4
Père 1 – 3
Enfant 1 – 1
Isodisomie Maternelle
Isodisomie Paternelle
4/10
Génétique Médicale – Empreinte Génomique Parentale et Disomie Uniparentale
Hétérodisomie
Haplotype : Chaque ligne représente un allèle numéroté de 1 à 4
Mère 2 – 4
Père 1 – 3
Enfant 2 – 4
Mère 2 – 4
Père 1 – 3
Enfant 1 – 3
Hétérodisomie Maternelle
Hétérodisomie Paternelle
On compare les allèles entre l'enfant et ses parents
•
Dans le cas d'une Isodisomie : L'enfant héritera d'un exemplaire d'un chromosome d'un de ses parents
qui va se dupliquer par la suite selon un mécanisme de réparation par duplication chromosomique, ce
qui explique que le trait soit plus épais (il possède 2 fois le même allèle). L'allèle de l'autre parent ne
s'exprimant pas puisqu'il n'a pas été transmis on ne le retrouve pas sur l'haplotype de l'enfant.
•
Dans le cas d'une Hétérodisomie : L'enfant héritera des 2 chromosomes d'un même parent ce qui
explique que son haplotype soit identique à celui d'un des 2 parents.
II. Mécanismes d’Apparition de la DUP
La disomie est la conséquence de la non-disjonction. Normalement
on doit posséder un exemplaire chromosomique de chaque parent
sauf que parfois durant la méiose on a une anomalie de disjonction.
=> Dans la méiose standard réductionnelle, on retrouve un exemplaire
de chaque chromosome parental dans les gamètes.
Non Disjonction Méiose 2 : Erreur de migration lors de la Métaphase 2 de la méiose.
•
Gamète Disomique : Contient 2 exemplaires du même
chromosome → ISODISOMIE
•
Gamète Nullisomique : Ne contient aucun exemplaire
chromosomique.
/!\ : Normalement, les gamètes normaux sont Unisomiques.
5/10
Génétique Médicale – Empreinte Génomique Parentale et Disomie Uniparentale
Non Disjonction Méiose 1 :
•
Gamètes Disomiques : Contient la paire chromosomique
de l'un des parents → HETERODISOMIE
•
Gamètes Nullisomiques : Ne contient aucun exemplaire
chromosomique.
La complémentation gamétique est la rencontre d’un gamète
nullisomique avec un gamète disomique donnant un gamète disomique → Phénomène très rare.
ISODISOMIE
HETERODISOMIE
Un des mécanismes de réparation existant en cas de non complémentation gamétique est la duplication
chromosomique (isodisomie).
La rencontre d'un gamète disomique et d'un gamète monosomique abouti à une trisomie. La correction de la
trisomie (fréquente) se fait par la perte d’un chromosome au cours d'une des premières divisions
=> Phénomène Mitotique.
•
Si perte d’un chromosome issu d’un gamète normal (blanc ou barré) → Aucune conséquence sur l'œuf.
•
Si perte d’un chromosome d’un gamète issu d’une non disjonction (noir) → Disomie
Ex : Disomie du chromosome 15 → Toujours pathologique. La trisomie 15 peut parfois être détectée par des
biopsies du trophoblaste lors d'un Diagnostic Pré Natal. Le placenta peut être 47, XY + 15 et le fœtus 46, XY ce
qu’il veut dire qu’il est à priori normal. Il faut donc faire une recherche de disomie car elle est obligatoirement
pathologique pour le chromosome 15.
6/10
Génétique Médicale – Empreinte Génomique Parentale et Disomie Uniparentale
Non Disjonction Mitotique (isodisomie) : Œuf normal mais perte d’un chromosome au cours des premières
mitoses, qui est réparée par duplication chromosomique → Anomalie en mosaïque (seules quelques cellules
seront touchées).
/!\ → C’est la disomie uniparentale qui est anormale ! Toute cellule est disomique (possède 2 exemplaires du
même chromosome mais l'un est paternel et l'autre maternel).
Recombinaison Mitotique (isodisomie partielle) : Porte sur un « morceau » de chromosome. Le plus souvent
en mosaïque.
III. Conséquences de la Disomie Uniparentale
DUP avec Mutation : Peut avoir des conséquences quand elle est associée à une mutation → Donne des choses
aberrantes en contradiction totale avec les règles de l'hérédité Mendélienne.
•
Maladie récessive chez un enfant avec un seul parent hétérozygote → Si l'enfant présente une mutation
avec la même localisation que le parent hétérozygote, on peut suspecter une isodisomie. C'est le cas de
la Tuberculose.
•
Transmission père fils d’une maladie liée à l’X (rare) → Élimination du chromosome X de la mère au
cours de la méiose et duplication chromosomique du X du père. Cas de l'hémophilie. Très exceptionnel
7/10
Génétique Médicale – Empreinte Génomique Parentale et Disomie Uniparentale
DUP sans Mutation : Si les gènes portés par le chromosome ou le segment chromosomique ayant subi une
DUP sont soumis à l'empreinte parentale même si il n'y a pas de mutation → Anomalies de développement pré
et/ou post-natal.
DUP et Maladie Récessive : Démontré pour
•
Mucoviscidose (Chr 7)
•
DIDMOAD (chr 4p)
•
Cartilage-hair hypoplasia (chr 9p)
•
Epidermolyse bulleuse Herlitz (1q)
•
Amyotrophie spinale infantile (chr5q)
•
Déficit en lipoprotein-lipase (chr8p)
•
Maladie de Chediak-Higashi (chr1)
DUP Sans Retentissement Phénotypique
•
UPD mat et pat des chromosomes 21 et 13
•
UPD mat du chromosome 21
•
UPD pat du chromosome 6
DUP avec Retentissement Phénotypique
•
DUP 6 mat
◦ Diabète néo-natal transitoire
◦ RCIU, macroglossie
•
DUP 7 mat : RCIU (Silver-Russel)
•
DUP 11 pat : Syndrome de Beckwith-Wiedeman
•
UPD 14 mat: RCIU, hypotonie, hyperlaxité, macrocéphalie, petite taille, petites mains, retard
psychomoteur, obésité, puberté précoce. (cf Syndrome de Prader-Willi).
•
UPD 14 pat: hydramnios, camptodactylie
•
UPD 16: RCIU, malformations
C. Syndrome de Prader-Willi
•
A la naissance
◦ Hypotonie
◦ Dysmorphie
◦ Hypogénitalisme : Organes génitaux masculins peu développés
◦ Difficultés alimentaires +++
8/10
Génétique Médicale – Empreinte Génomique Parentale et Disomie Uniparentale
•
Pendant la grossesse
◦ Diminution des mouvements fœtaux
◦ Hydramnios
•
Chez l’enfant et l’adulte
◦ Obésité ++++ avec hyperphagie (150 – 200 kg)
◦ Retard mental modéré
◦ Comportement particulier (colères, obsessions)
◦ Petite taille
◦ Retard pubertaire
Région Chromosomique 15q11 – q12 NORMALE
Prader-Willi → Disomie Maternelle 15q11-q12
Prader-Willi → Délétion Paternelle 15q11-q12
D. Syndrome d'Angelman
•
•
•
Retard mental très sévère : Absence de langage
Signes neurologiques
◦ Ataxie
◦ Microcéphalie acquise
◦ Epilepsie
Comportement particulier : Accès de rire +++
9/10
Génétique Médicale – Empreinte Génomique Parentale et Disomie Uniparentale
Région Chromosomique 15q11 – q12 NORMALE
Angelman → Délétion maternelle15q11-q12
Angelman → Disomie paternelle15q11-q12
Angelman → Mutation ponctuelle UBE3A sur l’allèle maternel
10/10