1 - Toile Libre

PHARMACOCINETIQUE et MESURE de
BIOEQUIVALENCE
I. PHARMACOCINETIQUE
I.1 - Définition
I.1. a - Définition de la pharmacocinétique
La Pharmacocinétique a pour objet l'étude descriptive et
quantitative du devenir d'un médicament dans l'organisme auquel il
est administré.
Alors que la Pharmacologie s'intéresse à l'action du médicament
sur l'organisme, la pharmacocinétique concerne l'action de
l'organisme sur le médicament.
La pharmacocinétique clinique correspond à l'application des
notions théoriques de pharmacocinétique au traitement des
maladies par les médicaments. (Ajustement de posologie, ...)
pharmacocinétique
pharmacodynamie
Absorption
Distribution
[ ]
Métabolisme
Elimination
effets
I.1. b - Définition des processus mis en jeu
Processus d’ordre 1
Après son administration, le médicament subit un certain nombre
de processus permettant :
• sa résorption,
• sa diffusion dans les tissus,
• son excrétion (voie urinaire, voie biliaire,...)
d'une façon générale ces processus sont dit d'ordre 1.
Variation de concentration
dC = - ke C1
dt
Variation du temps
(1)
Constante de proportionnalité appelée
Constante de vitesse d’élimination
La vitesse de variation de la concentration du médicament par
unité de temps est égale au produit de la concentration du
médicament par la constante de vitesse de 1er ordre (ke). Le
signe négatif indique que cette concentration diminue dans le
temps.
I.1. b - Définition des processus mis en jeu
Processus d’ordre 1
Après son administration, le médicament subit un certain nombre
de processus permettant :
• sa résorption,
• sa diffusion dans les tissus,
• son excrétion (voie urinaire, voie biliaire,...)
d'une façon générale ces processus sont dit d'ordre 1.
Variation de concentration
dC = - ke C1
dt
Variation du temps
(1)
Constante de proportionnalité appelée
Constante de vitesse d’élimination
La vitesse de variation de la concentration du médicament par
unité de temps est égale au produit de la concentration du
médicament par la constante de vitesse de 1er ordre (ke). Le
signe négatif indique que cette concentration diminue dans le
temps.
Il résulte deux conséquences de ce processus :
1) La vitesse d'élimination du composé est proportionnelle
à sa concentration : plus la concentration du médicament est
élevée, plus la quantité de ce médicament éliminée par unité de
temps est grande.
2) Le logarithme de la concentration varie linéairement
avec le temps :
Par intégration l'équation dC = - ke C1
devient :
dt
ln Ct = ln C0 - ke t
t
Ct
C0
ke
=
=
=
=
temps
concentration du médicament à l'instant t
concentration du médicament à l'instant t = Ø
constante de vitesse de premier ordre
L'équation (ln Ct = ln C0 - ke t) est de la forme :
y= -ax+b
(-ke correspond donc à [-a], pente de la droite)
ln (concentrations)
concentrations
temps
L'équation (ln Ct = ln C0 - ke t)
CØ = C initiale
-a = -ke = pente
temps
peut également s'écrire :
ln Ct = - ket
C0
Autrement dit :
Ct = C0 e -ket
Cette équation exprime le phénomène exponentiel des processus
d'ordre 1.
Processus d’ordre 0
Élimination d’une quantité constante de la quantité contenue dans l’organisme,
par exemple 0,15 g/L sont éliminés chaque heure (quelque soit la concentration)
Q [mg]
10
élimination
Q = Vd . [C]
(ou [C])
5
c(t) = c0 – k.t
0
0
2
4
6
temps [h]
8
10
Situation plutôt rare, rencontrée lorsqu’un système d’élimination travaille en
condition de saturation.
Ex: éthanol, acide salicylique
I.2. - Voie I.V. rapide unique : modèle à un et deux compartiments
I.2.1 - Evolution des concentrations plasmatiques
L'étude pharmacocinétique d'un médicament se fait généralement par
l'étude de la variation des concentrations plasmatiques ou sanguines
en fonction du temps.
La décroissance des concentrations plasmatiques en fonction
du temps reflète le devenir du médicament dans l'organisme.
I.2.1. a - Modèle monocompartimental
La décroissance des concentrations expérimentales au cours du temps
est assimilable à une mono-exponentielle.
Dans ce cas la décroissance des concentrations exprime
uniquement la phase d'élimination du médicament de
l'organisme.
On décrit alors l'évolution des concentrations (c)en fonction du temps
(t) par une mono exponentielle.
Quantité dans le sang
Bolus
temps
Quantité dans le sang
Bolus
temps
ln (concentrations)
concentrations
Ct = C0 e-ket
CØ = C à t=0
-a = -ke = pente
IV
temps
Ct
C0= concentration extrapolée à t=0
(-ke)=constante de vitesse d'élimination.
ke
(-ke) représente la fraction de la dose de médicament présent
dans l’organisme au moment t éliminée par unité de temps. Elle
s'exprime en unité de temps –1: si -ke = 0,1 h-1, 1/10ème de la
dose de médicament présent au moment t s'élimine par heure.
La représentation graphique en coordonnées semi-logarithmiques
permet de linéariser la courbe.
Plus que par sa constante de vitesse d'élimination, ce processus monoexponentiel se caractérise par sa demi-vie (= t ½) qui est le temps
nécessaire pour que la concentration diminue de moitié.
La demi-vie peut-être facilement calculée à partir du graphe des
concentrations expérimentales ou extrapolée de Ct = C0 e-ket
t ½ = 0,693/ke
d’où ke = 0,693 / t1/2
ln C
C
C/2
t 1/2
- Un tel modèle est dit à un
compartiment. C'est l'unique cas où
la pente de la courbe de décroissance
des concentrations
plasmatiques
représente la constante de vitesse
d'élimination (ke).
I.2.1. a - Modèle bicompartimental
Dans un certain nombre de cas, la transformation en
coordonnées semi-log donne le résultat suivant:
La courbe
d’évolution [C]= f (t)
est la somme de 2
exponentielles
Quantité dans le sang
Extravasculaire
Sang
Distribution
Équilibre
temps
Quantité dans le sang
Extravasculaire
Sang
distribution
élimination
temps
Ce phénomène est en fait lié au devenir du médicament dans
l'organisme :
-après injection I.V., le médicament se distribue d'abord dans
les tissus, tout en subissant déjà un processus d'élimination : à cela
correspond un premier segment.
-La distribution terminée, le second segment correspond à un
processus d'élimination pure.
Dose
concentration
tissus
Phase de
distribution et
d’élimination
sang
Phase
d’élimination
temps
C t = A e -t + B e - t
D
IV
Distribution (phase a) et
élimination (phase b)
Compartiment 1
Ct
élimination
(phase b)
ke
Compartiment 2
L’équation de la courbe est alors de type bi-exponentielle et où les
coefficients  et  sont les pentes des phases de distribution et
d'élimination. Il leur correspond une demi-vie de distribution et une
demi-vie d'élimination :
t ½ () =0,693 / 
et
t ½ ()=0,693 / 
On notera:
1 : contrairement à ce que l'on a pu voir pour le modèle mono, la
constante , pente de la partie terminale, n'est pas la constante de
vitesse d'élimination du médicament. Celle-ci est fonction des
coefficients A et B et des exposants  et  :
ke
=
  (A + B)
A + B
2 : une équation bi-exponentielle ne permet pas toujours de décrire la
courbe de façon satisfaisante. Il est alors fait appel à des équations tri
et d'une façon générale pluri-exponentielle.
Modèles à 3 compartiments
1- plasma
2- organes très vascularisés (cœur, foie, rein,
cerveau)
équilibre rapide
3- organes peu vascularisés (graisse, tendons,
cartilage)
équilibre lent
graisse
cerveau
Sang
Quantité dans le sang
Modèle 3 compartiments
distribution
redistribution
élimination
temps
On notera que le nombre d'exponentielles décrivant au mieux la
courbe expérimentale peut dépendre :
- de l'intervalle de temps entre chaque prélèvement.
- de la durée pendant laquelle les prélèvements sont effectués.
I.2.2 - Calcul des principaux paramètres pharmacocinétiques à partir
des données plasmatiques
I.2.2.1. - Temps de demi-vie (t ½)
Le plus souvent le terme de demi-vie sous-entend demi-vie
d'élimination. Il ne faut cependant pas oublier qu'il existe autant de
demi-vie que de phases identifiées sur la courbe expérimentale.
La demi-vie est le temps nécessaire pour que la concentration
plasmatique diminue de moitié ou encore le temps pour que la moitié
du médicament soit éliminée de l'organisme.
La moitié du médicament est éliminée en une demi-vie, il faut 5 t½
pour que 97 % de celui-ci soit éliminé de l'organisme. Après 7 t½ ils
reste moins de 1% du médicament dans l’organisme.
La demi-vie se calculera
graphiquement à partir de la
courbe des concentrations
plasmatiques ou
mathématiquement à partir
de la pente terminale
d'élimination.
La t1/2 s'exprime en min.,
heures….
Si la demi-vie est très employée en pharmacocinétique car
facile à calculer et "parlant", il ne faut pas oublier que c'est
cependant un paramètre secondaire, car la demi-vie ne reflète
pas seulement l'élimination du médicament mais aussi sa
distribution.
On montre en effet que la formule générale de la demi-vie est :
t½
=
0,693 x Vd
Clt
=
0,693
ke
On peut donc imaginer pour deux médicaments une t½
identique avec des volumes de distribution et des clairances totales
(paramètres d'élimination) différents. De même pour un même
médicament, dans des conditions physiologiques différentes, le fait
que la t½ ne change pas n'implique pas la même chose pour le Vd et
la Clt
Clairance totale
La demi-vie plasmatique est
indépendante de la voie d’ administration
I.2.2.2 - Aire sous la courbe (SSC ; AUC)
C'est la surface délimitée par les axes du graphe et la courbe des
concentrations. l'AUC peut-être calculée sur un intervalle de temps
déterminé ou extrapolé à l'infini. L'AUC correspond à la quantité
de médicament qui est passée dans le sang.
Deux méthodes de calcul sont possibles :
A) La plus simple est la méthode graphique dite des trapèzes qui
consiste à découper la courbe expérimentale en autant de trapèzes
qu'il existe de points expérimentaux :
Surface du trapèze
L'addition des
expérimentaux.
(C1 + C2) x (t2 - t1)
2
trapèzes permet d'obtenir la
=
SSC
des
points
Temps (heures)
Concentration plasma (mg/l)
I.2.2.2 - Aire sous la courbe (SSC ; AUC)
C'est la surface délimitée par les axes du graphe et la courbe des
concentrations. l'AUC peut-être calculée sur un intervalle de temps
déterminé ou extrapolé à l'infini. L'AUC correspond à la quantité
circulante de médicament.
Deux méthodes de calcul sont possibles :
A) La plus simple est la méthode graphique dite des trapèzes qui
consiste à découper la courbe expérimentale en autant de trapèzes
qu'il existe de points expérimentaux :
Surface du trapèze
L'addition des
expérimentaux.
(C1 + C2) x (t2 - t1)
2
trapèzes permet d'obtenir la
=
SSC
des
points
Si la concentration au dernier temps de prélèvement n'est pas nulle, il
est nécessaire d'extrapoler la surface entre le dernier prélèvement et
l'infini selon la formule :
AUC totale 0--> =
Ct / pente
Les unités de surface sont le produit des unités de concentrations et
de temps ex : µg x h x ml -1, mg x h x L-1.
Trapèze 2
Trapèze 1
Trapèze 4
Trapèze 3
Ct
B) On peut également calculer mathématiquement la surface
sous la courbe.
Elle représente l'intégrale de 0 à l'infini de l'équation exponentielle
décrivant l'évolution des concentrations plasmatiques. Dans le cas d'un
modèle à deux compartiments :
Ct = A e
AUCo =
-t
+ B e -t
 (A e

o
-t
+ B e -t)
dt
AUCo = A/ + B/
N.B. : Le calcul de l'aire sous la courbe par la méthode des trapèzes ne
fait pas intervenir le modèle mathématique proposé pour la courbe,
sauf en ce qui concerne l'extrapolation à l'infini, on parle alors de
modèle indépendant ou non compartimental, ceci est d'autant
plus vrai que les prélèvements sont réalisés sur un temps suffisamment
long, ce qui rend l'extrapolation à l'infini négligeable.
I.2.2.3 - Volume de distribution (Vd)
Le volume apparent de distribution représente un volume
hypothétique dans lequel le médicament est uniformément
réparti à la même concentration que celle mesurée dans le
plasma.
Dose 10 mg
Volume
réel 500 ml
Sans charbon
Concentration 20 mg/l
Volume apparent 500 ml
Avec charbon actif
Concentration 2 mg/l
Volume apparent 5000 ml
I.2.2.3 - Volume de distribution (Vd)
Le volume apparent de distribution représente un volume
hypothétique dans lequel le médicament est uniformément
réparti à la même concentration que celle mesurée dans le
plasma.
C'est aussi le facteur de proportionnalité entre la quantité de
médicament présent dans l'organisme et la concentration au
même moment
Qt = Ct x Vd => Vd = Qt/Ct
Une façon simple de calculer le volume de distribution est de le calculer
au temps t=0. Par I.V. la quantité Q0 est égale à la dose injectée et dans
ces conditions :
Vd = Q0 = Div
C0
C0
où C0 représente la concentration extrapolée au temps 0.
Cependant cette formule n'est applicable que dans le cas particulier où
l'administration du médicament a été réalisée par voie I.V. et où la
décroissance des concentrations est mono-exponentielle.
Vd grand
concentration tissulaires élévée/plasma
distribution non homogène
Vd petit
Au minimum volume plasmatique = 0,04 l/kg
Volume du Compartiment Exemple de molécules
Eau
eau totale (0,6 l/kg)
éthanol
(petites molécules)
eau extracellulaire (0,2 l/kg) mannitol
sang (0,08 l/kg)
plasma (0,04 l/kg)
Graisses (0,2-0,35 l/kg)
Os (0,07 l/kg)
héparine
thiopental (1,5-3 l/kg)
fluor, plomb
Dans le cadre d'un système bicompartimental, on peut calculer:
- un volume central de distribution :
V1 = Dose = Dose
C0
A+B
- volume de distribution extrapolé :
Vd ext
=
Dose
B
- un volume de distribution appelé Vd ou Vdaire :
Vd = Cl. t = F. dose

AUC 0 . 
Le volume de distribution s'exprime en litres (ou ml) mais comme il
peut être influencé par les caractéristiques de l'individu, on l'exprime
aussi en L x kg-1.
I.2.2.4 - Clairance plasmatique (Clt)
C'est le volume sanguin ou plasmatique totalement débarrassé
d'une substance par unité de temps.
Elle se calcule selon l'équation suivante :
Clt = F. dose
en (ml min-1 ) ou (l h-1 ) éventuellement / kg.
AUCo
Mais aussi :
Clt = ke x Vd en effet t1/2 = 0,693 x Vd donc Clt = 0,693 x Vd
Cl
t1/2
comme t1/2= 0,693/ke on a bien Cl= ke x Vd
Cette formule est applicable quelque soit le mode d'administration du
médicament si F est connue (F, fraction de la dose résorbée, est égale à 1 si
injection intraveineuse. Voir le chapitre biodisponibilité).
La clairance plasmatique totale correspond à la somme des différentes
clairances en rapport avec les divers processus d'élimination.
Clt = Cl hépatique + Cl rénale + Cl….
Cinétique de la vancomycine sujet normal
Cinétique de la vancomycine Insuffisant rénal
I.3 - Voie orale : modèle mono-compartimental
I-3-1 - Evolution des concentrations plasmatiques
Ct = -A e
–kat
+Be
t½ de résorption
–ket
0,693 et t½ d'élimination
ka
Cmax
1-3-2 Calcul des principaux
paramètres
•Cmax et T max observés
=
=
0,693
ke
•C max et T max calculés
T max
C max
=
1
ka - ke
=FD
Vd
e
x log
-ke Tmax
ka
ke
Tmax
temps
lnC
Cmax
C
ka
Vd
élimination
Q
résorption
+
élimination
ke
Temps
Tmax
Ct = -Ae
–kat
+ Be
–ket
Lorsque t>>tmax alors Ct = Be –ket
lnC
ka
Distribution +
élimination
P
C
Vd
B
Q
élimination
k
e
e-kat
e-at
Ct = -C1
+ C2
+ C3
Ct = -C1 e-ka’t + C2 e-ket
avec ka’<<ka
e-bt
A
Résorption
+
Distribution
+
élimination
A : résorption rapide et décroissance monocompartimentale
B : résorption très rapide. Les phases de distribution et d’élimination sont distinctes. Modèle
bicompartimental.
I.4 – Administration répétée
I.4.1- Perfusion veineuse (1 compartiment)
Elle a pour but d'obtenir une concentration plasmatique
stable. Elle se distingue de l'injection IV car l'apport en continu du
médicament dans l'organisme conduit à une élévation constante des
concentrations jusqu'à un certain niveau.
C
T
K
Vitesse de perfusion
(constante)
C
VD
ke
Vitesse de d’élimination
Quantité dans le sang
temps
Quantité dans le sang
Perfusion continue
Css
5 x T1/2
temps
Le niveau de Css est déterminé par la vitesse de perfusion
A - Plateau de concentration
Durant la perfusion, deux processus sont en compétition :
- la vitesse de perfusion (= entrée du médicament dans
l'organisme).
- la vitesse d'élimination (= sortie du médicament de
l'organisme)
La vitesse de perfusion étant constante, au niveau sanguin on note
une augmentation de la concentration du médicament jusqu'à ce
que la vitesse d'élimination égale la vitesse de perfusion : c'est
l'état d'équilibre ou steady-state. Cet état ne bougera pas tant
que la vitesse de perfusion restera constante et tant qu'aucun
phénomène ne vienne perturber le processus d'élimination.
- la vitesse de perfusion est constante (ordre zéro).
- la vitesse d'élimination est d'ordre 1.
- la variation de la Q de médicament :
dQ
dt
=
K - ke Q
- par intégration :
Q
=
K (1 - e
ke
- keT)
où T = temps depuis le début de la perfusion
exprimé en terme de concentration:
Cp
=
K
(1 - e - keT)
keVd
T   e
Cp ss =
- keT
K
keVd
=
 0
K
Cl
- Le temps nécessaire pour atteindre le plateau ne dépend
que de ke (ou t½ puisque t½ = 0,693 / ke)
Si t ½ est courte, le plateau sera rapidement obtenu et inversement.
On montre qu'après 3,3 t ½ on est à 90 % du plateau théorique et à
97 % après 5 t ½.
- Le niveau de concentration du plateau ne dépend que de la
vitesse de perfusion.
Temps nécessaire pour atteindre le plateau
t
t=t1/2
t=2t1/2
t=3t1/2
t=4t1/2
t=5t1/2
t=6t1/2
t=7t1/2
t=8t1/2
t=9t1/2
fss
0,5
0,75
0,87
0,94
0,97
0,98
0,99
0,996
0,998
t=∞
1,000
Fss= fraction de steady state
Fss=1-(0,5)t/t1/2
En pratique plateau atteint après 5 t1/2
Étude des concentrations plasmatiques après
arrêt de la perfusion
cpss
Cpss
cpt
T
N.B.: Dans les deux cas, la décroissance se fait de la même manière.
Après l’arrêt de la perfusion, l’ évolution des concentrations
plasmatiques décrit une courbe de forme exponentielle.
Ct ou Cpss
Étude des concentrations plasmatiques après
arrêt de la perfusion
cpss
Cpss
cpt
C’p=cpss e-ke t’
C’p=cpt e-ke t’
T
N.B.: Dans les deux cas, la décroissance se fait de la même manière.
Étude des concentrations plasmatiques après
arrêt de la perfusion
a) avant le plateau d'équilibre
K
(1 - e - keT)
keVd
puis diminution suivant un système mono-exponentiel :
CpT =
C’p = (CpT)e - ket'
C'p = K (1 - e
keVd
- keT)
e -ke t'
où t' = temps écoulé depuis la fin de la perfusion et C' concentration à t'.
b) au plateau
Cp =
K
= Cp ss
keVd
C’p = (Cp ss )e - ket' =
K
e - ket'
keVd
où t' = temps écoulé depuis la fin de la perfusion.
Etude des paramètres pharmacocinétiques
a) Clairance totale
Cp ss
K = K
KeVd Cl
=
 Cl = _K_
Cp ss
b) Demi-vie :
correspond au temps pour obtenir la moitié de la concentration
d'équilibre
t ½ = 0,693
ke
c) Volume de distribution
Vd
=
t ½ x Cl
0,693
(équation générale)
Dose de charge
Quantité dans le sang
D =Vd.Css
Perfusion continue
+
Extravasculaire
Sang
Css
Perfusion
temps
e) Dose de charge
(D*)
Dose de charge
+ perfusion
Perfusion
CPSS
Dose de charge
D* = Cpss x Vd
Réaliser simultanément une perfusion de vitesse K=Cpss x Cl (-----)
et une injection IV à la dose de charge D*=Cpss x Vd (…..) permet
d’obtenir d’emblée et de maintenir la concentration souhaitée (____).
Quantité dans le sang
Perfusion continue et modification de la vitesse
Vp
5 x T1/2
Vp/2
5 x T1/2
temps
I.4.2 – Administration réitérée : Voie IV et Orale
Les règles qui régissent l'évolution des concentrations du
médicament lors de l'administration réitérée sont identiques qu'il
s'agisse d'administration par voie I.V. rapide ou voie orale, au
facteur F de biodisponibilité près.
I.4.2.1 - Évolution des concentrations plasmatiques

L'intervalle de temps entre deux doses :
et la dose est : D. Les
concentrations obtenues après chaque dose s'additionnent.
On
observe
au
départ
une
augmentation
des
concentrations puis au bout d'un certain temps, la dose
administrée compense la quantité de médicament éliminée
dans l'intervalle .
On obtient un "pseudo plateau" ou les concentrations fluctuent entre :
- une concentration minimale : Cmin obtenue juste avant une prise de
médicament.
- une concentration maximale : Cmax.
Le temps nécessaire pour atteindre 97 % du plateau est de 5 t ½.
Concentrations plasmatiques
Influence du rythme d’administration
3 mg une fois/jour
1 mg matin midi soir
T1/2=17h
J1
J2
J3
J4
J5
J6
Jours
La diminution de fréquence augmente Cmax et diminue Cmin, ne modifie pas Cmoy
Attention si marge thérapeutique étroite
Concentrations plasmatiques
Influence de la demi vie
T1/2=17h
T1/2= 8h
J1
J2
J3
J4
J5
J6
Jours
Le délai pour atteindre le plateau et le niveau du plateau augmente avec la demi-vie
I.4.2.2 - Paramètres pharmacocinétiques
La concentration moyenne à l'équilibre (Cmoy) autour de
laquelle fluctuent les concentrations (analogue à la
concentration au plateau durant une perfusion - Cpss -) est la
concentration où le débit d'entrée (D/) est égal à la vitesse
d'élimination.
Cmoy = D x 1
 Clt
pour perfusion. (Cpss = K/Clt)
Cmoy = FD x 1
 Clt
pour V.O.
Les concentrations au plateau (Cmax, Cmoy, Cmin) sont :
- proportionnelles à la dose D
- inversement proportionnelles à l'intervalle entre les doses

On obtient un "pseudo plateau" ou les concentrations fluctuent entre :
- une concentration minimale : Cmin obtenue juste avant une prise de
médicament.
- une concentration maximale : Cmax.
Le temps nécessaire pour atteindre 97 % du plateau est de 5 t ½.
Fluctuation des concentrations (FC) entre Cmax et Cmin.
FC =
Cmax - Cmin
Cmax
dépend des valeurs relatives entre  et t ½ .
=
<
>
t½
FC = 50 %
t½
FC < 50 %
t½
FC > 50 %
Lorsque le t ½ du médicament est longue et qu'il est souhaitable d'avoir des
concentrations rapidement efficaces, on peut réaliser une dose de charge (D*).
D* =
Vd x Cmoy
}
en fonction de la concentration
F
prise en référence
ou
D* = Vd x Cmax
}
F
on peut alors calculer la dose d'entretien (D)
C moy = FD x 1

Clt
donc
D entretien = Cmoy x Clt x  x 1
F
D* = Vd x Cmoy x F =
Vd x t ½
D
Cmoy x Clt x  x F
0,693 x Vd x 
D* = 1,44 x t ½
D

= Rapport d’accumulation
Il est donc possible à partir à partir de la dose d’entretien de calculer la dose de charge
et inversement.
I.5 – Biodisponibilité / Bioéquivalence
I.5.1- Définitions
La biodisponibilité caractérise la forme pharmaceutique
d'un médicament administrée chez un individu. Elle
représente la manière dont le principe actif est mis à la
disposition de l'organisme sans préjuger de son effet
pharmacologique.
Depuis 1972, la définition de la biodisponibilité est la suivante
(OMS, FDA) :
"La biodisponibilité représente la fraction du principe
actif administré qui atteint la circulation générale et la
vitesse avec laquelle elle l'atteint".
Il y a donc un aspect quantitatif, c'est la fraction
effectivement résorbée, c'est-à-dire le coefficient de
résorption (F), évalué d'après l'aire sous la courbe (ASC,
AUC) des temps/concentrations ou d'après la quantité de
principe actif (U0-) éliminé au niveau urinaire sous forme
intacte…
…et un aspect cinétique, représenté par la vitesse de
résorption caractérisé par Ka (constante de vitesse de
résorption) ou le Tmax, temps d'apparition du pic
plasmatique.
•Ces paramètres qui caractérisent un
médicament peuvent être variables avec les
différentes formes galéniques d'un même
médicament, mais aussi du fait de l'existence
d'une variabilité intra et/ou inter-individuelle.
•Deux médicaments présentant des critères de
biodisponibilité identiques lorsqu'ils sont administrés à
posologie égale à un échantillon d'individus sont dits
bioéquivalents. La bioéquivalence garanti
l'équivalence thérapeutique pour un malade
(médicaments génériques).
Cependant des facteurs de variabilité liés aux patients peuvent
modifier cette équivalence.
La bioéquivalence est donc une condition nécessaire mais pas
toujours suffisante à l'équivalence thérapeutique.
I.5.2 – Biodisponibilité absolue et relative
• La biodisponibilité d'un médicament administré par voie IV est totale
et immédiate.
• F, fraction du P.A., disponible par l'organisme après administration
par voie IV est donc égal à 1 par définition.
• La biodisponibilité d'un médicament administré par :
- voie différente que la voie intravasculaire peut être comparée
soit à la voie IV, on parle alors de biodisponibilité absolue.
- soit à une voie différente que la voie IV, on parle alors de
biodisponibilité relative.
I.5.2.1 - Biodisponibilité absolue
Le calcul de la biodisponibilité absolue répond à la relation :
AUCorale 0-
F = -------------------- avec 0 < F < 1
AUCiv 0-
-Les deux administrations doivent être faites, si possible, à la même
dose, aux même sujets de manière à éliminer les facteurs de variabilité
interindividuels.
Si pour des raisons de sécurité, on ne peut utiliser une dose iv aussi
importante que par voie orale, il y a lieu de corriger la formule
AUCorale 0- 
DoseIV
F =--------------------- X ----------------AUCIV 0- 
Dose orale
- La biodisponibilité peut être de la même manière calculée à
partir des données urinaires.
U orale 0- 
Dose IV
F= --------------------- X ----------------U IV 0- 
Dose orale
• La biodisponibilité absolue évalue l'intérêt
d'une voie d'administration par rapport à la voie
IV.
•Elle correspond
résorption.
à
un
rendement
de
la
•Elle fait partie des informations essentielles
devant figurer dans le dossier d'A.M.M. d'un
médicament lors de sa mise sur le marché, d'un
changement de sa voie d'administration, d'un
changement de posologie, de sa formulation.
I.5.2.2 – Biodisponibilité relative
Le calcul de la biodisponibilité relative d'un médicament répond à la
relation :
AUC forme B 0- 
U 0-  forme B
F=
----------------------- = ---------------AUC forme A 0- 
U 0-  forme A
ou :
- B est la forme galénique à étudier.
- A est la forme de référence qui doit être la forme présentant la
meilleure biodisponibilité absolue, souvent la forme solution du
médicament.
- le choix de la forme de référence doit être adapté au but recherché :
par exemple pour une nouvelle formulation, on prendra en référence
la forme déjà commercialisée.
La biodisponibilité relative d'un médicament sera évaluée dans les cas
suivants :
• modification de formulation.
• substitution d'une forme par une autre.
• préparation d'un médicament générique. Dans ce cas, le médicament
générique sera testé soit contre l'original, soit contre une solution du
principe actif de biodisponibilité supérieure à l'original. Le but de cette
évaluation de la biodisponibilité relative étant de montrer la
bioéquivalence des deux formes.
I.5.3 – Evaluation de la biodisponibilité
Elle s'effectue par un essai comparatif randomisé in vivo, chez
l'homme.