TLR

Professeur
LionelLionel
PrinPRIN,
– Immunologie
Professeur
Immunologie – Lille 2
Université de Lille – Nord de France
Préserver une intégrité
SYSTEME IMMUNITAIRE
Singularité individuelle
Préserver un équilibre
PRESERVER L’INTEGRITE
AGRESSION
EXOGENE  microbien ou non microbien (toxiques irritants…)
ENDOGENE  défaut de « clearance »…
REPONSE IMMEDIATE
IMMUNITE NATURELLE : première ligne de défense
INFLAMMATION
Vasodilatation – Perméabilité vasculaire (facteurs plasmatiques)
Activation – recrutement cellulaire
REPONSE DIFFEREE
IMMUNITE ADAPTATIVE
SYSTEME IMMUNITAIRE ET
DEFENSE (1)
DES BARRIERES…
 Barrières mécaniques
• Revêtement cutanéomuqueux
(Plaie – Brûlure – Abrasion  INFECTION)
Péristaltisme / mouvements ciliaires / mucus…
 Facteurs physicochimiques
• Acidité gastrique
• Enzymes : lysozyme…
• Flore microbienne commensale (préserver l’équilibre)
… MAIS AUSSI DES ZONES D’ECHANGES
SYSTEME IMMUNITAIRE ET
DEFENSE (2)
« DES RECEPTEURS »
IMMUNITE INNEE
• Récepteurs (« sensors » ) invariants
Codage germinal
IMMUNITE INTERMÉDIAIRE
• Récepteurs semi-invariants
IMMUNITE ADAPTATIVE
• Récepteurs à domaine variable
Recombinaison somatique des gènes
IMMUNITE
Immunité naturelle
Innée
Immunité adaptative
Apprise
Cellule 1
Lymphocyte 1
Cellule 2
Lymphocyte 2
 Récepteurs invariants
spectre d’éléments
 Large
reconnus
 Récepteurs variables
 Reconnaissance = épitope
Récepteurs clonotypiques
IMMUNITE NATURELLE
 Reconnaissance :
Capteurs
invariants
PRRs
Cellulaires
Solubles
 Conséquences :
1 – Opsonisation – Phagocytose - Instruction
2 – Signaux d’alerte :
{
INFLAMMATION
COMMUNICATIONS CELLULAIRES
}
Adjuvant de la RI
adaptative
IMMUNITE INNEE
RECONNAISSANCE : LES « CAPTEURS »
Protéines riches en leucine (LRR)
•TLRs :
- récepteurs transmembranaires ou intracytoplasmique (endosome)
- reconnaissance : motifs « conservés » du monde microbien (PAMPs)
- conséquences :
 effets proinflammatoires (directs ou indirects)
 effets antimicrobiens
• Autres : NLRs  NOD – NALP et NAIP (intracellulaires)
Lectines de type C
• DECTIN 1 : présent sous macrophages et cellules dendritiques
- reconnaissance de b glucan (sur paroi fungique)
- conséquence : phagocytose d’agents fungiques
• Autres : Collectines et récepteurs de mannose…
Immunité Naturelle
Reconnaissance
Récepteur : structure (ex : TLR)
Trends in Immunologie, 2003, 24 (10), 528-33
TLR et microbiologie
1
BACTERIES
TLR
2
4
(Bactéries Gram +)…
(LPS : bactéries Gram -)
5
Flagelline…
6
9
ARN double brin…
ARN viral simple brin…
CpG ADN
3
7
8
TLR
VIRUS
IMMUNITE INNEE
RECONNAISSANCE : LES « LIGANDS »
Dectin 1
b glucan (champignons)
TLR 4
LPS (bactéries gram -)
TLR 2
Lipoteichoic acids (bactéries gram +)
TLR 5
Flagelline
TLR 9 (endosome)
motifs CpG déméthylés de l’ADN
(bactéries et virus)
TLR 3
ARN double brin
TLR 7
ARN viral simple brin
NOD (intracytoplasmique)
Peptidoglycanes bactériens
RIG1 et MAD5
ARN viral
DAI
ADN viral
Immunité Naturelle
Reconnaissance
Les Signaux
Current Opinion in Immunologie, 2002, 14 (6), 744-59
IMMUNITE INNEE - NATURELLE
Médiateurs
Cellule dendritique
Neutrophiles
 Cellulaires : actifs : préformés
(stockés) ou néoformés
Plasmatiques : inactif -> actif
(cascades protéolytiques)
Effets :
o Inflammation,
Défense,
o Stimulation de la réponse adaptative
o
Risque « d’effets collatéraux »
« Natural killer »
CONSEQUENCES DE L’ACTIVATION DU TLR
Production de peptides antimicrobiens (défense)
Défense
Inflammation
TLR
Effet adjuvant
Production de cytokines
• action sur les vaisseaux (inflammation)
• action sur les hépatocytes
- Production de Mannose Binding Protein (MBP-Collectines)
avec activation du système du complément (défense et
inflammation)
- Production de C-Reactive-Protein (CRP-pentraxines)
opsonisation et activation du complément (défense et
inflammation)
Expression de nouveaux marqueurs de membrane
• favorise la communication cellulaire (réponse adaptative)
IMMUNITE ADAPTATIVE
Cellule immunocompétente
Antigène (Epitopes)
• spécificité
• immunogénicité
LYMPHOCYTE
Récepteur à domaine variable
PARATOPE
Complémentarité
Image « clé-serrure »
RECEPTEURS
Lymphocytes B = Immunoglobuline : Immunité humorale
Lymphocytes T = 2 chaînes : Immunité cellulaire
EPITOPE
Conformationnel
Linéaire
Cryptique
IMMUNITE ADAPTATIVE
RECONNAISSANCE D’ANTIGENE NATIF
B
EPITOPE CONFORMATIONNEL
OU
EPITOPE LINEAIRE
RECONNAISSANCE D’ANTIGENE FRAGMENTE
APPRETEMENT
T
CPA
FRAGMENT D’AG ENCHASSE DANS UNE MOLECULE HLA
DE L’IMMUNITE INNEE A L’IMMUNITE
ADAPTATIVE
EXEMPLE DU ROLE DES CD
TLR et homéostasie de la RI
Cellule dendritique
Activation T
TCR
T
TLR
Maturation des CD
Migration dans les OLS
(ganglions lymphatiques, rate)
Rencontre CD-lymphocytes
DE L’IMMUNITE INNEE A
L’IMMUNITE ADAPTATIVE
Aggression locale (Ag X)
Capture (TLR)
Inflammation
Signaux de « danger »
Organe
lymphoïde
secondaire
Activation des cellules dendritiques
Circulation
Recirculation des lymphocytes
RENCONTRES CD/LC
Activation du lymphocyte ayant récepteur spécifique pour Ag X
1.
2.
3.
Reconnaissance : sélection clonale
Expansion des clones sélectionnés  maturation – action
Puis retour à l’homéostasie mais mémoire
IMMUNITE ADAPTATIVE
Rôle des adjuvants (1)
réponse
adaptative
primaire
réponse adaptative
secondaire
J'4
J5J7 J10-J14
J0 Ag
J'0 Ag
Contamination
Incubation
Symptômes
Guérison
Contamination
Guérison
IMMUNITE ADAPTATIVE
Rôle des adjuvants (2)
Vaccination
 Vaccin = Antigène(s)
• Reconnaissance
• Réponse
• Mémoire
 Infection
Guérison