Influence du gène Prnp, codant pour la protéine prion, sur la
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Travail de GENETIQUE: Influence du gène Prnp, codant pour la protéine prion, sur la sensibilité du mouton à la scrapie Travail réalisé par: Christine Schalenbourg François Ruelle Aurélie Schneider Influence du gène Prnp, codant pour la protéine prion, sur la sensibilité du mouton à la scrapie. I / La scrapie : présentation II/ Les différents Paramètres influencant la sensibilité à la scrapie III/ Le gène Sip IV/ Prnp: – – – – Présentation Polymorphisme Allèle V136 Allèle R154 et Q – Répartition géographique de la scrapie mis en parallèle avec l’expresion allelique : Exceptions géographiques – Conclusion : Intervention d’autres facteurs… – Allèle R 171 V/ Variation de la sensibilité selon l’agent infectueux. VI/ Assitance génétique auprès des éléveurs et nouvelles perspectives de recherche. Influence du gène Prnp, codant pour la protéine prion, sur la sensibilité du mouton à la scrapie. • Qu ’est ce que la La Scrapie ? • • • • • • Tremblante du Mouton Répartiton mondiale sauf Australie et Nouvelle Zélande Signes cliniques majeurs : Troubles du comportement Prurit important Troubles Moteurs Décrites depuis plusieurs siecles Incidence tres mal connue Période d’incubation variable La sensibilité à cette maladie résulte de l’interférence de nombreux paramètres : • Différentes souches d’agent infectieux • Mutation récessive (pénétrance apparemment complète) • Polymorphisme génétique de Prnp codant pour la protéine Prp • Age de l’animal • Autres facteurs génétiques (race…) ou non génétiques • Pression d’infection • Temps d’incubation L ’agent de la tremblante • • • L ’agent suspecté est le Prion. Les prions sont des petites particules PROtéiques INfectieuses résistant à l'inactivation par toutes les méthodes qui permettent de modifier les acides nucléiques. cet agent est une protéine seule, la PrP (pour protéine du prion), qui s'accumule sous une forme anormale et provoque les lésions observées dans le système nerveux central. Un premier élément de réponse : Sip : SCRAPIE INCUBATION PERIOD • Découvert par injection de SSBP1 (scrapie sheep brain pool1) • pA : temps d’incubation prolongé • sA : temps d’incubation court • Sip pA pA : survie • Sip pA sA : développement de la maladie Temps d’incubation :260- 360 jours • Sip sA sA : développement de la maldie temps d’incubation : 170 jours • Influence de l’espérance de vie • Grande influence sur la sensibilité à la scrapie Prnp ovin et son expression • Gène situé sur le chromosome 13 • Composé de 2 introns et de 3 exons • Au moins 3types différents de mRna à localisation variable influence sur la pathogénèse • Haut taux de mutation, élément dynamique Poylmorphisme de Prnp • 3 Codons d’influence majeur sur la sensibilité à la scrapie Codon 136 : alleles A 136 V Codon 154 : alleles R 136 H • Codon 171 : alleles Q 171 R Résistance }à la scrapie sensibilité Inter-relation entre Sip et Prnp • Corrélation importante des ces 2 gènes pour la sensibilité à la scrapie Allèle V136 • Allèle de sensibilité • Retrouvé dans de nombreuses races Texel, Swaledale, Ile de France, Rygja, Icelandic, Charollais, Rouge de l’ouest. VV 136 : sensibilité à la maladie VA 136 : moyennement sensible AA 136 : peu sensible à la scrapie Allèle R154 et Q171 • Les codons 154 et 171 modulent la sensibilité à la scrapie induite par V136. VA 136 RH 154 QQ 171 VA 136 RR 154 QR 171 ont un taux de survie nettement supérieur parmi les porteurs de VA. Exceptions géographiques • AUSTRALIE : Il n’y a pas de scrapie mais présence de moutons VV 136 la cause génétique n’est pas la seule à expliquer le développement ou non de la scrapie. • NORVEGE : Il existe des moutons VV 136 qui ne sont pas malades et des moutons HH qui le sont (donc non résistants) • ISLANDE : Généralement le premier cas dans un troupeau est un vieil animal puis l’âge des animaux atteints diminue. 7 mois < âge des animaux < 13 / 14 ans • NORVEGE : même remarque. Conclusion • Influence de l’âge pour le développement de la maladie en corrélation avec le temps d’incubation et le polymorphisme de Prnp. • Il existe un développement spontanné de la maladie • Il existe une transmission horizontale et verticale de la maladie • VV 136 est responsable d’une certaine sensibilité à la scrapie mais d’autres raisons génétiques contribuent ou suppriment le developpement de la maladie. Dérive génétique en faveur des VV, sensibles à la scrapie • Il y de moins en mois de moutons VV de + de 4ans > Sélection de Bêlier s malchanceux > Un autre facteur fait qu ’ils sont préférés par les éléveurs? • Une haute expression des VRQ ovine est insuffisante pour entraîner le développement de la maladie, d’autres facteurs interviennent : L’espérance de vie: parfois les moutons ne vivent pas assez longtemps pour savoir si une mutation apparemment neutre ne pourrait pas favoriser l’apparition de la maladie. L’âge Autres gènes Transmission horizontale et verticale Autres facteurs La souche d’agent infectieux…. Taux spécifique de survie • Taux spécifique de survie en fonction du génotype de Prp Allèle R171 • Responsable d’une diminution de la sensibilité à la scrapie • Chez certaines races, pas de variation au niveau du codon 136. Suffolk,Lacaune, Manech,Préalpes, Soay, Spel, Dala, et Vendéen. • Du coup c’est le codon 171 qui est responsable en partie des variations individuelles de sensibilité dans ces races. • Polymorphisme du codon 171 est commun sauf dans le population des Islandic(s) . • Organisation génomique du gène de la protéine prion chez les ovins Influence de l’agent infectueux • Préférence de certains agents pour certains génotype Prp : Dans la scrapie naturelle, cible préférentielle est allèle VRQ Dans la BSE expérimentale chez le mouton, les cibles plus fréquentes sont les allèles ARQ et AHQ Elevage assisté grâce à des marqueurs • Prp n’influence que la sensibilité à la scrapie? • Peu probable qu’il y ait une association entre des caractères indésirables et Prp, mais à investiguer davantage. • Statut de porteur: y a t’il des moutons porteurs asymptomatiques et excréteurs de l’agent infectieux? • Mauvaise nouvelle: L’agent de la scrapie peut se développer indépendamment des barrières interspécifiques • Importance de la détection des moutons apparemment en bonne santé avec une faible sensibilité surtout dans les régions où la scrapie est endémique. • Le problème est qu’il n’existe pas de technique rapide, économique et efficace pour détecter la maladie. Pour diminuer la sensibilité à la scrapie dans les élevages • Dans toutes les races sauf celle où il y a un manque de polymorphisme pour le codon 171 • Diminuer l’allèle ARQ • Favoriser l’allèle ARR • Se débarrasser de l’allèle VRQ • En utilisant un nombre suffisant d’homozygote RR, on peut améliorer considérablement le génotype Prp du troupeau en quelques années. • L’élevage assisté pour diminuer la tremblante fonctionne bien et est en développement en France. D’autres gènes liés à la prédisposition à la tremblante • Prp-like protein Doppel = Dpl et son gène Prnd chez la souris offre de nouvelles perspectives de recherche. • Il existe une intéraction entre Prp et Dpl. • On a cloné et sequencé le cDNa des Dpl bovine et ovine, ce qui a permis de caractériser les Prnd des ruminants. • A priori pas de forte association entre le polymorphisme de Prnd et l ’incidence de la BSE, qui n’est guère influencée par la génétique. Bibliographie et références internet • Influence of the prion protein gene, Prnp, on scrapie susceptibility in sheep, Michael A. Tranulis, APMIS 110: 33-43,2002 • Prion diseases, John Callinge et Mark S. Palmas,1997 • Les maladies à prions : http://www.inra.fr/dpenv/dpenv/vfol_6.htm • http://www.infectiolille.com/diaporamas/GB/Prions.PDF • http://www.recherche.gouv.fr • http://www.inserm.fr/ • http://www.inra.fr/presse/COMMUNIQUES /esst00/txt6.htm • http://www.erudit.org
