Médicaments des troubles de l`hémostase

M. Baudon-Lecame, S. Rodier
06/04/2016

Anticoagulants
 AVK
 Nouveaux anticoagulants
 Héparines

Anti-agrégants plaquettaires

Thrombolytiques

Antifibrinolytiques

Molécules:
 Acénocoumarol (Sintrom®)
▪ 4mg quadrisécable et 1mg non sécable
 Fluindione (Préviscan®)
▪ 20mg: cp quadrisécable
 Warfarine (Coumadine®)
▪ 2mg et 5mg: cps sécables
•
Mécanisme d’action:
▫ Inhibition de la gammacarboxylation hépatique
des facteurs de la coagulation vitamine Kdépendants (facteurs II, VII, IX et X) par inhibition
du cycle de régénération de la vitamine K
▫ Inhibition de la synthèse des protéines C et S
(procoagulantes) vit K dépendantes
▫ Inhibition de la coagulation
•
Indications:
– Prévention des complications thrombo-emboliques en
rapport avec certains troubles du rythme auriculaire
(fibrillation auriculaire, flutter, tachycardie atriale),
certaines valvulopathies mitrales, les prothèses
valvulaires
– Prévention des complications thrombo-emboliques
des infarctus du myocarde compliqués
– Traitement des thromboses veineuses profondes et de
l’embolie pulmonaire ainsi que la prévention de leurs
récidives, en relais de l’héparine

Suivi thérapeutique:
 INR (International Normalized Ratio):
▪ Temps de Quick (TP)
▪ Diminution variabilité inter-laboratoires
▪ Reflète l’action de l’AVK sur la fluidité du sang
 Zone cible: 2 – 3 (3 – 4,5 pour prothèses
valvulaires)
 Faire le dosage de préférence le matin, pour
adaptation posologique le soir même, en cas
d’INR hors zone cible

Suivi thérapeutique:
 1er INR: date en fonction de la demi-vie de l’AVK
▪ J+1 pour Sintrom® (T1/2=8 à 11h)
▪ J+2 pour Préviscan® (T1/2 ̴31h)
▪ J+3 pour Coumadine® (T1/2=35 à 45h)
 INR rapprochés jusqu’à obtention de 2 INR
successifs dans la zone cible
▪ Tous les 1-2 jours pour Sintrom®
▪ Tous les 3-4 jours pour Préviscan®
▪ Tous les 5-6 jours pour Coumadine®

Suivi thérapeutique:
 Après obtention de l’équilibre, réalisation des INR
toutes les semaines pendant le 1er mois, puis une
fois par mois minimum
 Contrôle systématique de l’INR après toute
modification de traitement, y compris lors de
l’introduction
de
traitements
ponctuels
(antibiotiques) et lors de modifications
importantes de l’alimentation

Adaptation posologique:
 Par un médecin
 Logigrammes de mesures recommandées en cas
de surdosage et de sous-dosage

Effets indésirables:
 Nausées, vomissements, diarrhée
 Risque
hémorragique (marge thérapeutique
étroite, variabilité interindividuelle majeure)
▪ Saignements même mineurs: gencives, nez,
conjonctive, hématomes, sang dans les urines, dans les
selles
▪ Saignements internes: pâleur, fatigue, mal de tête ne
répondant pas au paracétamol, malaise inexpliqué

Contre indications:
 Allergie
 Grossesse, allaitement
 IH ou IR sévère
 Maladie hémorragique, lésion organique pouvant
saigner, ulcère gastro-duodénal, hypertension
maligne, accident vasculaire cérébral récent

Interactions médicamenteuses:
 Très nombreuses
 Contre-indications:
▪ Acide acétylsalicylique à dose anti-inflammatoire
▪ AINS (anti-agrégants plaquettaires)
▪ Miconazole (voie générale et buccale)
▪ Millepertuis (inducteur enzymatique)
•
Interactions médicamenteuses:
▫ Modification de la flore intestinale:
 Antiseptiques intestinaux, cotrimoxazole, antibiotiques
▫ Potentialisation de l’effet des AVK:
 Inhibition de leur catabolisme hépatique par inhibiteurs
enzymatiques (allopurinol, chloramphénicol, cimétidine)
 Compétition sur la liaison albumine (phénylbutazone,
salicylates, sulfamides hypoglycémiants, antibactériens,
clofibrate, quinolone, phénytoïne)
 Modification des facteurs de coagulation (salicylés,
paracétamol)

Interactions médicamenteuses:
 Diminution de l’effet des AVK:
▪ Accélération du catabolisme hépatique par inducteurs
enzymatiques
(barbituriques,
carbamazépine,
griséofulvine, phénytoïne, rifampicine)
▪ Diminution de l’absorption intestinale (antiacides,
alcalinisants, colestyramine)
▪ Modification
des
facteurs
de
coagulation
(oestroprogestatifs, corticoïdes)
•
Interactions alimentaires:
▫ Diminution de l’effet des AVK:
 Apport de vitamine K (aliments riches tels que asperge,
brocolis, choux, épinard, laitue, tomate)
▫ Éviter trop grande quantité de persil et thé vert
▫ Consommation d’alcool influe sur l’INR
Aucun aliment n’est interdit: apport en vitamine K
doit être régulier et sans excès

Molécules et mécanisme d’action:
 Apixaban (Eliquis®): anti Xa
 Dabigatran (Pradaxa®): anti IIa
 Rivaroxaban (Xarelto®): anti Xa

Intérêts:




Rapidité d’action
Demi-vie courte
Peu d’interaction
Pas de surveillance biologique de routine

Inconvénients:
 Demi-vie courte: risque de thrombose si oubli de
comprimé
 Pas de surveillance biologique de routine: risque
de banalisation, aucun avantage pour les non
observants AVK
 Aucun antidote spécifique
 Attention si âge>75/80 ans, altération fonction
rénale, maladie digestive sous-jacente, poids<50
kg
•
Indications:
▫ Prévention MTEV pour PTH et PTG programmées
(Eliquis®, Pradaxa®, Xarelto®)
▫ Prévention de l’AVC en cas de FA non valvulaire
(Pradaxa®, Xarelto®)
▫ Thrombose veineuse profonde (Xarelto®)
▫ Embolie pulmonaire (Xarelto®)
•
Interactions médicamenteuses:
▫ Inhibiteurs du CYP3A et de la Pgp (azolés,
immunosuppresseurs, macrolides)
▫ Inducteurs du CYP3A (rifampicine, millepertuis,
phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital) pour
l’Eliquis® et le Xarelto® car élimination rénale et
hépatique (seulement rénale pour le Pradaxa®)
•
CAT en cas d’hémorragie:
▫ Aucun antidote spécifique
▫ Contrôle mécanique et symptomatique
▫ Charbon activé (Carbomix® 50g/250mL, per os ou
dans sonde gastrique)
▫ Concentré prothrombinique en fonction du dosage
de l’activité de la molécule (dosage antiXa si
Eliquis® ou Xarelto®, Hémoclot si Pradaxa®)

Molécules:
 Standards non fractionnées: Héparine sodique®,
Calciparine®
 HBPM: Dalteparine (Fragmine®), Enoxaparine
(Lovenox®), Tinzaparine (Innohep®), Nadroparine
(Fraxiparine®)
 Traitements
apparentés:
Pentasaccharides
(Fondaparinux Arixtra®), Danaparoïde (Orgaran®)

Héparine sodique®, Calciparine®

Mécanisme d’action:
 Activation de l’antithrombine, inhibiteur des
sérines protéases de la coagulation, entraînant
une inhibition de la thrombine (F IIa) et du F Xa
 Action antiXa et antiIIa
interindividuelle de la réponse)
(grande
variabilité
•
Indications:
▫ Traitement préventif et curatif des thromboses
veineuses profondes
▫ Traitement des embolies pulmonaires
▫ Phase aiguë de l’infarctus du myocarde
▫ CIVD, circulation extracorporelle, hémodialyse

Contre-indications:
 Antécédents de TIH
 Risque hémorragique
 Endocardite infectieuse

Effets indésirables:
 Risque hémorragique (sulfate de protamine en IV
en cas de surdosage)
 Thrombopénie précoce résolutive spontanément
 Thrombopénie tardive imposant l’arrêt du
traitement (TIH)
 Ostéoporose, réactions cutanées, hyperkaliémie

Surveillance:
 Bilan préalable: TCA, TQ, NFS, numération
plaquettaire
 En cours de traitement: test de coagulation,
activité antiXa
 Surveillance du risque de TIH: numération
plaquettaire

Administration:
 Voie parentérale obligatoire
 Voie intraveineuse: sels de sodium (Héparine
sodique®)
 Voie sous-cutanée: sels de calcium (Calciparine®)

Fragmine®, Lovenox®, Innohep®, Fraxiparine®

Mécanisme d’action:
 Activité anticoagulante supérieure à l’activité
antithrombinique
 Activité antiXa supérieure à l’activité antiIIa
 Effet biologique plus facilement prévisible que les
HNF
•
Indications:
▫ Prévention des maladies thrombo-emboliques en
▫
▫
▫
▫
cas d’alitement ou de chirurgie
Traitement curatif des thromboses veineuses
profondes
Traitement de l’angor instable et de l’infarctus du
myocarde
Hémodialyse rénale
Innohep®: tt curatif de l’embolie pulmonaire chez
patient cancéreux

Contre-indications:
- Maladies
hémorragiques, ulcère gastrique,
accident vasculaire cérébral
- Insuffisance rénale sévère (pour le traitement
curatif)
- Injection intra-musculaire

Effets indésirables: très rare
- Risque de thrombopénie (mais inférieure au
risque dû aux héparines non fractionnées)

Surveillance:
- Avant traitement: évaluation de la fonction rénale
- Pendant traitement: numération plaquettaire,
activité antiXa

Administration:
- Voie SC: meilleure biodisponibilité que les HNF


Arixtra®
Mécanisme d’action:
▫ Liaison sélective à l’antithrombine
▫ Inhibition du facteur Xa
▫ Pas d’inhibition de la thrombine
▫ Activité antiXa sans activité antiIIa
(pas d’allongement du TCA)

Indication:
▫ Traitement curatif des thromboses veineuses
profondes et des embolies pulmonaires

Contre-indications:
▫ Saignement évolutif
▫ Insuffisance rénale sévère
▫ Endocardite bactérienne
▫ Injection intramusculaire

Effets indésirables:
- Saignements, anémie, thrombopénie
- Troubles hépatiques

Administration:
- Voie SC

Mécanisme d’action:
 Inhibiteur direct de la thrombine utilisé en
traitement curatif ou préventif des maladies
thromboemboliques en cas de TIH
 Activité antiXa beaucoup plus marquée que les
héparines (activité antiXa/IIa 5 fois > héparine)

Posologie:
 Fonction du poids du patient
 À adapter si IR avec surveillance activité antiXa
(élimination essentiellement rénale et demi-vie
d’élimination prolongée env 25h)

Voie d’administration:
 SC en préventif
 IV ou SC en curatif

Précaution d’emploi:
 Risque potentiel de réactivité croisée avec les
héparines (5 à 10%): surveillance plaquettaire et
clinique rapprochée

En cas de relai par AVK, attendre la
remontée des plaquettes>100G/L pour
l’introduction de l’AVK

Maintien de l’héparine à dose inchangée en
concomitance avec l’AVK jusqu’à obtention
d’une anticoagulation orale efficace

Arrêt de l’héparine après 2 INR successifs à
48h d’intervalle dans la zone cible

Prendre le NACO à la place de l’héparine

S’il s’agit d’une HBPM, prendre le NACO à
l’heure habituelle de l’injection de l’HBPM


Traitement préventif et curatif des
thromboses artérielles
Plusieurs mécanismes d’action

Mécanisme d’action:
 Inhibition irréversible de la synthèse de TxA2,
activateur plaquettaire et vasoconstricteur

Indications:
 Angor
 Prévention de récidives d’accidents vasculaires
 Phase aiguë de l’infarctus du myocarde
 Pathologies thrombogènes



Clopidogrel (Plavix®)
Ticlopidine (Ticlid®)
Mécanisme d’action:
 Inhibition irréversible de l’agrégation plaquettaire
par blocage des récepteurs plaquettaires de l’ADP
 Actif après métabolisation par le foie d’où grande
variabilité interindividuelle de métabolisme
 Délai d’action de quelques jours

Indications:
 Prévention des risques cardiovasculaires en cas
d’athérosclérose
 Prévention de récidives d’accidents vasculaires en
cas d’allergie à l’aspirine

Effets indésirables:
 Hémorragies
 Troubles digestifs, hépatiques
 Céphalées
 Troubles hématologiques
(thrombopénie, neutropénie,
agranulocytose, purpura thrombopénique)

Contre-indications:
 Maladie hémorragique, ulcère gastro-duodénal
 Insuffisance hépatique sévère
 Grossesse, allaitement

Interactions médicamenteuses:
 AINS
 AVK
 héparines
•
Mécanisme d’action:
▫ Inhibition de la recapture de l’adénosine
▫ Vasodilatateur coronarien
•
Indications:
▫ Prévention
des accidents thromboemboliques
systémiques, AVC, en association à l’aspirine ou les
AVK
•
Effets indésirables:
▫ Céphalées, bouffées de chaleur, hypotension, nausées,
vomissement, réaction cutanée allergique, calculs
biliaires

Molécules:
 Abciximab (Réopro®)
 Eptifibatide (Integrilin®)
 Tirofiban (Agrastat®)

Mécanisme d’action:
 Inhibition totale de l’agrégation plaquettaire par
blocage de la réception des ligands (fibrinogène,
facteur
de
Willebrand)
aux
récepteurs
plaquettaires GP IIb/IIIa

Indications:
 Prévention secondaire de l’infarctus du myocarde
 Prévention des complications cardiaques en cas
d’intervention
association
coronaire
percutanée,
en

Contre-indications:
 Risque hémorragique
 Anomalie de la coagulation
 Insuffisance hépatique
 Insuffisance rénale

Effets indésirables:
 Hémorragie
 Thrombopénie
 Réaction allergique





Streptokinase (Streptase®)
Tenecteplase (Métalyse®)
Alteplase (Actilyse®)
Reteplase (Rapilysin®)
Urokinase

Mécanisme d’action:
 Lyse de la fibrine contenue dans les thrombi par
activation du plasminogène en plasmine active
 Action d’autant plus efficace que le caillot est
récent

Indications:
 Infarctus du myocarde dans les 6 premières
heures (12h pour le Rétéplase)
 Embolie pulmonaire massive pour l’Altéplase

Contre-indications:
 Traumatisme invasif récent
 Maladie hémorragique
 AVC récent
 HTA non contrôlée
 Rétinopathie diabétique
 Grossesse, allaitement
 Streptokinase: infection récente à streptocoque

Effets indésirables:
 Accidents hémorragiques
 Hypotension, troubles du rythme dûs à la
reperfusion
 Apparition
d’anticorps
anti-streptokinase
empêchant un nouveau traitement pendant un an

Surveillance:
 Bilan biologique préalable
 Surveillance de l’efficacité et de la tolérance en
cours de traitement: taux de fibrinogène, temps
de coagulation, CPK, troponine

Surdosage:
 Traitement par antifibrinolytiques ou aprotinine

Indications:
 Syndrome hémorragique fibrinolytique
 Prévention d’hémorragies en cas de déficit
congénital en facteurs de la coagulation
 Correction de surdosage en thrombolytiques

Contre-indications:
 Risque de manifestations thrombo-emboliques
 CIVD
 IR sévère
 Grossesse
 Hématurie microscopique

Aprotinine (Trasylol®)
 Mécanisme d’action:
▪ Polypeptide inhibant l’action de la plasmine, enzyme
lysant la fibrine, et de certaines autres enzymes
 Effets indésirables:
▪ Nausées, vomissements en cas d’injection trop rapide
▪ Thrombophlébite au point d’injection
▪ Réactions allergiques rares

Acide tranexamique (Exacyl®)
 Mécanisme d’action:
▪ Acide aminé inhibant la fibrinolyse par blocage de
l’activation du plasminogène en plasmine
 Effets indésirables:
▪ Nausées, vomissements, vertiges
▪ Accidents thrombo-emboliques
▪ Lipothymie