Lecture_critique_Therapeutique_BU_PhC

Les essais thérapeutiques:
les principes
Dr Bernard UZZAN, Pharmacologue
Pr Philippe CASASSUS,
Hématologue - professeur de Thérapeutique
Lecture critique d’articles
Méthodologie des essais thérapeutiques
Plan du cours
• Introduction (Ph Casassus)
• Les divers types d’essais (PhC)
• Essais d’efficacité, de tolérance
• Essais pragmatiques
• Essais d’équivalence
• Les phases I, II, III, IV
• Qu’est-ce qu’un essai contrôlé ? Pourquoi un essai contrôlé ? (B. Uzzan)
Exemple (BU)
• Essais contrôlés et comparaisons historiques (BU)
Exemple (PhC)
• Randomisation (BU)
o Pourquoi ?
o Comment ?
• Comparabilité des groupes (BU)
• L’effet « placebo »
o Facteurs influençant l’effet placebo
o Les types de placebo
o L’effet nocebo
• L’aveugle (simple ? Double ?) (BU)
• Les cross over (BU)
Lecture critique d’articles
Méthodologie des essais thérapeutiques
Plan du cours (Suite)
• Critères d’inclusion (BU)
• Critères d’exclusion (BU)
• Les stratifications (BU)
• Critères de jugement (PhC)
• Le nombre de malades à inclure (PhC)
• Perdus de vue, observance, analyse en intention de traiter (BU )
• Les statistiques : le « p » (PhC)
• Les analyses intermédiaires (PhC )
• Analyses des résultats : valeur statistique ? Pertinence clinique ?
(PhC )
• Commission de surveillance (PhC)
• Comité de protection des personnes ; AFSSAPS (PhC);
Consentement du malade (PhC)
Comment naît-on « médicament »?
Chaque année, environ 2 000 à 4 000
molécules sont créées ou analysées:
le but du laboratoire pharmaceutique est
d’obtenir « l’autorisation de mise sur le
marché » (AMM).
Comment naît-on « médicament »?
On n’est plus à l’époque de Gui PATIN
(Doyen de la faculté de Médecine de Paris au XVIIe)
Qui était contre les « circulateurs »
« Si le sang circulait, nos saignées ne serviraient à
rien… et seraient même nuisibles!
Or la saignée est le meilleur traitement du monde:
donc le sang ne circule pas! » …
Comment naît-on « médicament »?
Pour cela, il faut prouver!!!
C’est l’ère de la
« médecine reposant sur la preuve »
(EBM)
Comment naît-on « médicament »?
Il faut d’abord une étape dite
« préclinique »
1. Analyses pharmacologiques sur des cellules ou
des tissus en laboratoire
2. Analyses de toxicologie, de mutagénèse, de
pharmacodynamie (comment la molécule estelle absorbée par l’intestin? Comment est-elle
éliminée?) : cela se fait chez les animaux
Comment naît-on « médicament »?
A la fin de l’étape « préclinique »
1. On a une idée du rapport « bénéfice/risque »
2. On a notamment une idée des toxicités à
craindre… chez les animaux (foie, rein, sang,
cœur, peau, tube digestif, nerfs etc…)
3. On a une idée de l’efficacité thérapeutique que
l’on peut espérer
4. On a une idée des doses utilisables
5. … il ne reste plus qu’environ 10 à 20 molécules
(8 à 10 ans après le début)
Comment naît-on « médicament »?
On arrive alors aux phases cliniques
1. L’animal ne suffit pas
2. Avant de commercialiser le médicament, il faut
encore faire des essais chez l’homme…
Comment naît-on « médicament »?
Les 4 phases d’essais cliniques
1. Les essais de phase I, pour vérifier les toxicités
2. Les essais de phase II, pour vérifier l’efficacité et
établir les doses à conseiller
3. Les essais de phase III, pour situer la place du
médicament par rapport aux autres traitements
4. Les essais de phase IV, pour vérifier la bonne
tolérance à long terme (la « pharmacovigilance »)
Comment naît-on « médicament »?
Les conditions pour
mettre en route un essai clinique
1. Déposer une demande auprès de l’AFSSAPS
2. Déposer une demande auprès d’un CPP
(comité de protection des personnes)
qui doivent tous les deux donner leur accord.
Comment naît-on « médicament »?
Le rôle de l’AFSSAPS
1. Vérifier que les conditions de fabrication, de stérilité,
de préparation de la galénique, de stockage, de
présentation, d’emballage sont correctes et
conformes à la législation
2. Vérifier que la recherche préclinique (sur les
animaux a été correcte et que le rapport
bénéfice/risque escompté est bon).
Comment naît-on « médicament »?
Le rôle des CPP
Leur composition
1. 14 membres (et 14 suppléants)
2. Bénévoles et nommés pour 3 ans (renouvelables une
fois)
3. 7 « scientifiques » (médecins, pharmaciens, cadre
infirmier, 1 spécialiste de méthodologie des essais
thérapeutiques)
4. 7 « non scientifiques » (psychologue, éthicien,
représentants des associations de malades, 2 juristes)
Comment naît-on « médicament »?
Le rôle des CPP
Leur rôle
1. Vérifier que l’essai est éthique
1. L’essai est-il justifié? La molécule étudiée a t-elle une
chance d’apporter un « plus » pour des malades
2. Les risques sont-ils raisonnables? Le rapport
bénéfice/risque est-il bon?
2. Vérifier que la méthodologie est correcte
1. Une mauvaise méthodologie = essai discutable
= essai non scientifique = essai non éthique!
3. Vérifier que l’information des sujets participant à
l’essai est correcte
Comment naît-on « médicament »?
Les essais de phase I
1. On vérifie les toxicités observées chez l’animal
2. Elles se font chez des sujets volontaires sains (en
général)
•
Sauf pour les chimiothérapies (malades cancéreux)
3. En ciblant particulièrement les organes où l’étude
animale a montré des effets toxiques
4. Mais en recueillant tous les effets « indésirables »
possibles
5. En général peu de sujets sont nécessaires (10 à 30)
Comment naît-on « médicament »?
Conséquences de la phase I
1. Parfois, on se rend compte que la toxicité est plus
importante qu’on ne le croyait d’après l’animal, que
la « fenêtre d’efficacité » va être trop limitée: la
molécule est abandonnée…
2. Ailleurs, on aura pu établir une dose limite à ne pas
dépasser: les études suivantes vont concerner des
doses 2 à 100 fois plus faibles (selon les cas)
La phase I permet donc de choisir la fourchette de doses
utilisables.
Mais il faut encore vérifier que le produit reste bien
efficace…
Comment naît-on « médicament »?
Les essais de phase II
1. On part des doses établies après la phase I
2. Elles se font chez des sujets volontaires malades
3. En sélectionnant des patients qui n’ont pas d’autre
maladie (ce qui pourrait gêner l’interprétation des
résultats) ni d’autre médicament
4. Il faut alors un nombre de malades plus important
(quelques dizaines à 200 ou 300)
Le but: vérifier que le médicament a une efficacité dans
la pathologie où on le destine.
Comment naît-on « médicament »?
Les essais de phase III
1. La phase II a donc confirmé une efficacité du produit et on a
affiné la dose utilisable et la surveillance à assurer pour
dépister les « effets secondaires »
2. Il faut maintenant trouver la place du médicament dans la
stratégie thérapeutique:
1.
2.
Par rapport aux autres médicaments?
Par rapport aux autres types de traitement?
3. Ils se font chez des sujets volontaires malades
4. Ce doit toujours être des essais comparatifs (= contrôlés)
5. Ils exigent un grand nombre de malades: souvent plus de 100
malades, parfois plusieurs milliers (essais multicentriques
internationaux)
Comment naît-on « médicament »?
Les essais de phase III
1. C’est la seule façon:
a) de prouver qu’un nouveau médicament est efficace, donc utile, donc
…commercialisable en pharmacie (commission d’AMM)
b) de pouvoir situer l’intérêt d’un médicament par rapport au reste de la
thérapeutique
c) … et donc d’apprécier « l’amélioration du service médical rendu »
(commission de transparence) (pour l’établissement du prix et du
taux de remboursement)
2. C’est la (possible) chance de bénéficier plus tôt d’un nouveau
médicament efficace
3. C’est aussi la certitude d’être (particulièrement) bien pris en
charge…
Comment naît-on « médicament »?
Les essais de phase IV
1. Concernent les médicaments déjà commercialisés
2. Consistent en une surveillance au long cours de leur
usage dans des conditions « normales »
3. Permet parfois de découvrir des « effets
indésirables » (complications dites « iatrogènes »)
tardives ou très rares (et impossibles à découvrir lors
des essais thérapeutiques)
….> cela peut aboutir au retrait du produit
ultérieurement (exemple le Viox®)
Deux types de promotions
• Promotion industrielle:
– Le but est de commercialiser une molécule (ou
un appareillage)
• Promotion institutionnelle:
– Le but est d’améliorer la connaissance
scientifique
– et de mieux préciser les stratégies
thérapeutiques
Comment naît-on « médicament »?
Les essais de phase III
Pourquoi un essai comparatif?
FACTEURS EXTRA-PHARMACOLOGIQUES
INTERVENANT DANS L’EFFET THÉRAPEUTIQUE D’UN
MÉDICAMENT
ETAT INITIAL
DE LA
MALADIE
ÉVOLUTION
SPONTANÉE
DE LA
MALADIE
Effet
Pharmacologique
ETAT FINAL
DE LA
MALADIE
EFFET
THÉRAPEUTIQUE
ERREURS DE
MESURE (Ex : PA)
Régression  Moy.
Effet Placebo
(observé avec un médicament pharmacologiquement inerte :
mie de pain, lactose)
. Aspect du traitement (couleur – forme galénique)
. Personnalité du malade (Acceptation ou refus)
. Information du malade sur le placebo
. Médecin (Chaleureux, communicatif, optimiste)
. Conditions extérieures
(Malades ambulatoires ou hospitalisés, isolés ou entourés)
FACTEURS DE VARIABILITÉ D’UN EFFET
THÉRAPEUTIQUE
1.
2.
3.
4.
5.
CARACTÉRISTIQUES DE L’ÉTAT PATHOLOGIQUE TRAITÉ
Cadre nosologique (définition précise)
Forme clinique (symptomatique – évolutive - étiologique)
Traitements antérieurs et résultats
PATHOLOGIE(S) ASSOCIÉE(S) ET TRAITEMENTS
CORRESPONDANTS
CARACTÉRISTIQUES DÉMOGRAPHIQUES ET
PHYSIOLOGIQUES
Age – sexe – poids – race – niveau intellectuel
Profil psychologique – position sociale
Régime – activité physique - …
FACTEURS EXTÉRIEURS
Personnel soignant – climat – saison
Malade hospitalisé ou ambulatoire
Activité professionnelle
TRAITEMENT ÉTUDIÉ
Posologie – voie d’administration
Forme galénique – biodisponibilité
Horaires des prises
Réalité des prises
Conséquence de cette variabilité
La nécessité de raisonner sur des groupes
de malades par un raisonnement
statistique tenant compte des erreurs
possibles et de leur probabilité.
On compare les différences entre groupes
aux variations des sujets à l’intérieur des
groupes.
Qu’appelle t’on un essai « contrôlé »?
ESSAI THERAPEUTIQUE « CONTRÔLÉ »?
• Ce n’est pas un essai … contrôlé par un « inspecteur »
ESSAI THERAPEUTIQUE « CONTRÔLÉ »
• Comparaison SIMULTANÉE (et non HISTORIQUE) à un
groupe ou un traitement TÉMOIN (groupe « Control » (en
anglais) – Traitement de référence ou placebo)
• Raisonnement statistique sur des groupes de malades
• Information sur le niveau d’incertitude avec lequel est portée
la conclusion
• Élimination ou contrôle des sources d’erreur  rigueur
méthodologique
Comment naît-on « médicament »?
Pourquoi un essai comparatif?
Un essai non « comparatif en parallèle » risque d’être
à l’origine d’interprétations erronées à cause de
nombreux biais possibles!...
Les comparaisons « historiques » ne sont pas admissibles
dans l’analyse d’un essai thérapeutique.
BIAIS DES COMPARAISONS HISTORIQUES
• Recrutement modifié
• Critères diagnostiques modifiés
• Augmentation de l’expérience de l’équipe
soignante (pour diagnostic, thérapeutique,
ou évaluation du Pronostic)
• Evolution des co-prescriptions
• Evolution du pronostic de la maladie
(amélioration de la prise en charge)
Ex : mortalité hospitalière dans l’infarctus du myocarde : 2530 % avant thrombolyse, 15 % actuellement.
FACTEURS EXTRA-PHARMACOLOGIQUES
INTERVENANT DANS L’EFFET THÉRAPEUTIQUE
D’UN MÉDICAMENT (2)
Traitement du myélome multiple – Mayo Clinic –
congrès de Turin 1987
TT actuel
TT antérieur
VBMCP+ IFN
VBMCP
MP
____________________________________________________________________________
Nombre
54
214
217
Rép objective
80%
72%
51%
(>50% de réduction tumorale)
Rep Complète
26%
Répondeurs stables
à 1 an
72%*
à 2 ans
60%*
0
50%*
38%*
0
35%
24%
Pourquoi la randomisation?
BUT DE LA RANDOMISATION DES GROUPES
Répartir de la façon la plus équitable tous les facteurs de variabilité entre les
deux groupes traités +++
De sorte que la différence observée entre les deux groupes traités
soit attribuable à la seule différence d’effet pharmacologique.
• Tirage au sort (TAS) : seule méthode pour assurer une répartition
équitable des malades dans les deux groupes traités et pour limiter le
risque de BIAIS de comparaison.
• Méthodes incorrectes d’attribution des traitements
– Selon la 1ère lettre du nom (pas d’aveugle, risque de biais
[histoire belge : les flamands])
– Selon la date de naissance
– Selon le jour de l’étude (pair ou impair) Pas d’aveugle
La randomisation:
…et si les groupes n’étaient pas comparables
(par hasard)?
Vérifier la comparabilité des groupes avant
le début de l’étude +++
Pyélonéphrite aiguë: Etude randomisée en double insu comparant
la ciprofloxacine à l’association ciprofloxacine et tobramycine
Tableau 2 : Caractéristiques biologiques de 118 patientes avec une pyélonéphrite lors de
l’inclusion, traitées par de la ciprofloxacine et de la tobramycine (CIP + T) ou de la
ciprofloxacine et un placebo (CIP + P).
Caractéristiques
n
Bandelette urinaire :
blood (%)
Nitrites (%)
Leucocytes (%)
Culture urinaire stérile
Hémoculture positive
Créatinine sérique (μmol/ l)
Leucocytes sanguins (/ mm3)
CIP + T
60
CIP + P
58
p
44 (73)
40 (67)
60 (100)
4 (7)
16 (27)
90,4 ± 43,2
13380 ± 3701
40 (69)
43 (74)
55 (95)
5 (8,5)
8 (14)
84,1 ± 15,4
12931 ± 3774
0,70
0,45
0,07
0,15
0,29
0,51
Etudes comparatives « randomisées »
Elles sont de deux types:
1. Comparaison de la nouvelle molécule et d’un
médicament de « référence » quand il existe
2. Comparaison de la nouvelle molécule et d’un
placebo:
1. Quand il n’existe pas de traitement efficace connu
2. Quand la pathologie n’est pas « grave » et qu’il existe un
effet placebo important (symptômes subjectifs, douleurs
peu intenses).
Pourquoi un placebo ?
Est-ce éthique?
Le placebo
• C’est un « traitement »
• …mais pharmacologiquement inefficace
• Indispensable quand la pathologie (le symptôme)
peut être influencée par le psychisme
• Savoir que 50% des céphalées sont calmées par un
placebo…
• Non éthique s’il y a un traitement de référence et
danger ou risque de morbidité à ne pas l’utiliser
• Savoir qu’un placebo est responsable « d’effets
secondaires » dans les essais!
• Difficultés: galénique; double placebo; effets
attendus avec le médicament verum…
Simple aveugle ?
Double aveugle?
Les essais en « aveugle »
• Indispensable pour éviter les biais d’analyse du
critère de jugement
• Indispensable particulièrement quand:
o Symptômes très subjectifs
o Critère d’évaluation pas très sensible
o Expérience antérieure du malade pour ce type de traitement
• Critère de jugement soumis à une interprétation
« subjective » du médecin (palpation, PA, lecture de
radiographie, force musculaire…)
• …ou traitement novateur et « attrayant » pour le
médecin
• Difficultés: chirurgie, radiothérapie…
Que veut dire p < 0.05 ?
Que veut dire p < 0.05 ?
Dans un essai thérapeutique, l’erreur alpha est de conclure
à l’efficacité d’un traitement qui, en fait, est inefficace.
Si p < 0,05, on a moins de 5 chances sur 100 de se tromper
en affirmant qu’il y a une « différence » entre les groupes
P < 0,00001 ne veut pas dire que la différence
est beaucoup plus grande que si p <0,05, mais qu’on a beaucoup
moins de risque de se tromper en l’affirmant
Différence observée
Différence observée
non nulle
non nulle
7%
7%versus
versus12%
12%
Calcul de la probabilité p que cette
différence soit due uniquement au
hasard
oui
P< 5%
non
Il est possible de conclure à l ’existence de
la différence car le risque d ’erreur encouru
est petit (<5%).
Il n ’est pas possible de conclure car le
risque de faire une conclusion erronée
est trop important (>5%).
« En faisant cette conclusion, je commets
peut-être une erreur, mais je connais
parfaitement le risque que j ’encoure = 5% »
Dans cette situation, le risque d ’erreur
statistique alpha encouru en concluant à
l ’existence d ’une différence est
déraisonnable
le p n’est pas
le p est
la probabilité de l’hypothèse la probabilité d’obtenir le résultat
nulle
observé si l’hypothèse nulle est vraie
la probabilité
différence
d’absence
de
la probabilité d’observer une différence
au moins aussi importante si en réalité il
n’y a pas de différence
la probabilité d’obtenir le résultat qui a
la probabilité que le traitement
été observé si le traitement est en réalité
n’ait pas d’effet
inefficace
p<0.05% ne signifie pas qu’il y a
il y a moins de 5% d’observer le résultat
moins de 5% de chance que le
obtenu si le traitement est sans effet
traitement soit sans effet
Dans un essai thérapeutique, l’erreur statistique bêta fait courir
le risque de ne pas mettre en évidence l’efficacité d’un traitement.
La puissance est: 1 – b
On admet, en général, des b de 0,10, voire 0,20 (au maximum)
LE RAISONNEMENT STATISTIQUE
D’après Spriet et Simon
Hypothèse
nulle
Rejet de l’hypothèse alternative
Si N suffisant pour satisfaire les
exigences de  et  on peut conclure à
l’équivalence à  près si pas de
différence significative
« Absence of evidence  Evidence of absence »
Intérêt Clinique de la différence ?
INTERPRÉTATION D’UNE DIFFÉRENCE ENTRE
TRAITEMENTS
D’après Spriet et Simon
TEST STATISTIQUE
(à  près)
cliniquement
On fixe à priori , b,  - On déduit N (nb de sujets)
Erreur de 1ère espèce : faux  : risque 
Erreur de 2ème espèce : faux - : risque b
- Posologie insuffisante d’un traitement
- critère d’évaluation inadéquat ou peu sensible
Le calcul du nombre de sujets
Doit être impérativement effectué avant de débuter l’essai.
Il dépend de:
• La différence que l’on espère trouver
• Le risque (beta) (et ) que l’on accepte de se donner
• … la variance de la variable dans la population donnée
En s’aidant d’une table de nombre
Nombre de sujets, variance et détection d’une différence
Zone de chevauchement
L’augmentation du nombre
de sujets diminue la variance
et réduit la zone de chevauchement
Exemple de table utilisée pour le calcul du nombre de malades nécessaire
pour un risque b à 5%)
Exemple:
Si le % p attendu
dans le groupe
témoin est de 15%,
Si on espère obtenir
20% de plus (soit 35%)
avec le nouveau TT,
il faudra environ 117
sujets par groupe.
si l’amélioration
possible n’est que de
5%...
…il faudra 1494
sujets par groupe!!
MODÈLE DE LA BALANCE
D’après Spriet et Simon
Variabilité intragroupe
Erreur de 1ère espèce
Fluctuations d’échantillonnage On abaisse le seuil   on diminue la
sensibilité aux artéfacts
Erreur de 1ère espèce
Mais on abaisse aussi la sensibilité aux
différences entre les traitements
Les fluctuations
d’échantillonnage
masquent une différence
d’efficacité
Erreur de 2ème espèce
Biais faussant la comparaison
ESSAI EN GROUPES PARALLÈLES
A
Durée fixée pour le traitement
Avant traitement
TAS

B
Vérification de la
comparabilité des
groupes avant
traitement
A’
Après traitement

Comparaison des effets
thérapeutiques des
traitements A et B
A’ vs B’
B’
On vérifie que A = B
Puis que A’≠B’ ++++++
Ensuite, on voit si c’est dû à une modification
significative entre A et A’ ou B et B’
ESSAI CROISÉ OU EN CROSS OVER
Wash-out
A
Période 1
TAS
B
Période 2
On randomise l’ordre d’attribution des traitements
B
A
• On compare les périodes A aux périodes B (moyennes de comparaisons
intra-individuelles)
• On recherche :
– Un effet période (période 1 différente de période 2)
– Une interaction période – traitement (par exemple : carry over)
• On teste la comparabilité initiale de A et B
• On compare les effets finaux de A et B.
DÉFINITIONS
Période de « run-in »
Phase de pré-inclusion pendant laquelle on évalue la sévérité de la
maladie (nombre de crises d’asthme ou de migraine, pendant un
mois), sans traitement, sous placebo ou en autorisant un traitement
symptomatique.
Période de « wash out »
Phase de sevrage des traitements de la maladie antérieurs à l’inclusion
dans l’essai.
Stratification sur un critère pronostique
Si le critère est binaire (ex : H / F), on fait deux tirages au sort séparés
(un pour les hommes, un pour les femmes).
Plus généralement, on fait autant de TAS qu’on a défini de strates
dans le critère pronostique.
Permet de répartir équitablement ce critère pronostique dans les deux
groupes.
EXEMPLE D’ÉLABORATION DES CRITÈRES
D’INCLUSION DANS UN ESSAI THÉRAPEUTIQUE
LA MIGRAINE
1. Définition internationale (1962)
« Affection familiale caractérisée par des accès répétitifs de céphalées très variables
dans leur intensité, leur fréquence et leur durée. Ces accès sont habituellement
unilatéraux et généralement associées à des nausées ou vomissements. Dans
certains cas, ils succèdent ou s’associent à des perturbations neurologiques, ou à
des troubles de l’humeur. Toutes les caractéristiques ne sont pas nécessairement
présentes au cours de chaque accès et chez chaque malade ».
2. Définition opérationnelle
– Un critère principal obligatoire
Crises répétitives (durée quelques heures à quelques jours, 72 h) séparées de
rémissions complètes
– Deux critères facultatifs
•
•
•
•
•
Nausées – vomissements
Unilatéralité (Hémicranie)
Pulsatilité de la douleur
Caractère familial
Phono (photo-) sensibilité
Le critère d’évaluation: étape essentielle
CRITÈRES D’ÉVALUATION (1)
1. Choisir les critères en fonction de l’objectif de l’essai
thérapeutique
 Efficacité +++
Traitements curatifs : durée d’évolution, taux de guérison, taux
de complication (ATB)
Traitements préventifs : fréquence de survenue (vaccins,
récidive d’infarctus du myocarde). Prévention primaire ou
secondaire
Traitements symptomatiques : intensité du symptôme
(migraine, douleur, anxiété)
Traitements palliatifs : retarder le décès ou la complication
inéluctables (taux de survie à 5 ans, médiane de survie)
b Tolérance du traitement : fréquence des effets indésirables
 Observance du traitement
CRITÈRES D’ÉVALUATION (2)
2.
3.
4.
Notion de « mesure »
Précision : limites d’incertitude
Reproductibilité : mesurer une variable, c’est la comparer à une grandeur
connue définie comme unité
Critères objectifs (PA, glycémie) ou subjectifs (douleur, anxiété)
Critères directs ou indirects
•
•
•
Critère
Critères directs : accidents coronariens ou AVC, complications de l’HTA et de
l’athérome… mortalité
PA, cholestérolémie : bons critères indirects (critères intermédiaires valides)
VS dans Polyarthrite Rhumatoïde (PR) : mauvais critère indirect (car
faiblement liée à l’amélioration clinique)
sensible : détecte variations peu importantes
spécifique : pas de faux (+)
reproductible : répétition des mesures
stable
Mesure d’un paramètre physiologique - Echelles, score composite (PR) Préférence (malade / médecin) - Autoévaluation (EVA)
CRITÈRES D’ÉVALUATION (3)
5.
Notion de « validité »
Problème des « scores »
6.
Critère éthique
7. UN CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL ++++
Ici:
19 tests !!!
Avec une signification statistique
dans 5 cas!
Quel est le critère à retenir?
…Pourquoi?
Plus on multiplie les critères,
plus on a de chance que le hasard
en trouve un « significatif »…
(NB: 0,05 = 1/20 ~ 1/19
Donc si on fait 19 tests, il est
vraisemblable que l’on en
trouvera au moins un
« significatif ».)
Les critères de jugement dans l’essai clinique
Exemple des leucémies
Type d’essai
Essai « fondamental » (explicatif)
Type de critère
Expression d’un marqueur de membrane
Caryotype médullaire
Blastose médullaire
Taux de Rémission complète clinique
Taux de « réponse hématologique »
Durée de réponse (complète)
Nombre de jours à l’hôpital
Qualité de vie (QUALY)
Durée de survie sans maladie (DFS,EFS)
Essai « clinique »
Survie globale
Les critères de jugement dans l’essai clinique
Exemple de l’hypercholestérolémie
Type d’essai
Essai « biochimique » (explicatif)
Type de critère
Taux de cholestérolémie
Taux de LDL-cholestérol
Délai / durée d’obtention de la normalisation
de la cholestérolémie
Taux d’évènements liés à l’athérosclérose
Effets secondaires
Nombre de jours à l’hôpital
Qualité de vie (QUALY)
Mortalité liée à l’athérosclérose
Essai « clinique »
Survie globale
CRITÈRES D’ÉVALUATION
Échelle Visuelle Analogique (EVA) (1)
Échelle absolue
Mesure en mm
10 cm non gradués
Je souffre atrocement
0
Je n’ai pas mal du tout
CRITÈRES D’ÉVALUATION
Échelle Visuelle Analogique (EVA) (2)
Échelle relative
Ma douleur est
inchangée
Je souffre beaucoup plus
Par rapport à d’habitude
avant le traitement, …
Je souffre beaucoup moins
ÉCHELLE VISUELLE ANALOGIQUE ABSOLUE
ÉVALUANT LA DOULEUR
Face patient
Face de mesure
ÉCHELLE DE
GRADATION DE LA
DÉPRESSION SELON
MONTGOMERYASBERG (MADRS)
Pour chacun des items, il est
demandé au patient de choisir
entre
quatre
propositions
prédéfinies,
chacune
d’elles
portant une valeur en points. La
somme des points obtenus aux 10
questions constitue le score global
(MADRS).
Score minimum : 0
Score maximum : 60
Plus le score est élevé, plus le
degré de la dépression est élevé.
ÉCHELLE D’APPRÉCIATION DE L’ANXIÉTÉ DE MAX HAMILTON
COTATION PAR LE MEDECIN
0 : absent ; 1 : léger ; 2 : moyen ; 3 : fort ; 4 : maximal (invalidant)
•Humeur anxieuse
Inquiétude - Attente du pire Appréhension (anticipation avec
peur) - Irritabilité
•Tension
Sensations de tension - Fatigabilité - Impossibilité de se
détendre - Réaction de sursaut - Pleurs faciles - Tremblements
- Sensation d'être incapable de rester en place
•Peurs
Du noir - Des gens qu'on ne connaît pas - D'être abandonné
seul - Des gros animaux - De la circulation - De la foule
•Insomnie
Difficultés d'endormissement - Sommeil interrompu - Sommeil
non satisfaisant avec fatigue au réveil - Rêves pénibles Cauchemars - Terreurs nocturnes
•Fonctions intellectuelles (cognitives)
Difficultés de concentration - Mauvaise mémoire
•Humeur dépressive
Perte des intérêts - Ne prend plus plaisir à ses passe-temps Dépression - Insomnie du matin - Variations de l'humeur dans
la journée.
•Symptômes somatiques généraux (musculaires)
Douleurs et courbatures dans les muscles - Raideurs
musculaires - Sursauts musculaires - Secousses cloniques Grincements des dents - Voix mal assurée.
•Symptômes somatiques généraux (sensoriels)
Tintement d'oreilles - Vision brouillée - Bouffées de chaleur ou
de froid - Sensations de faiblesse - Sensations de picotements
•Symptômes cardiovasculaires
Tachycardie - Palpitations - Douleurs dans la poitrine Battements des vaisseaux - Sensations syncopales - Extra
systoles.
•Symptômes respiratoires
Poids sur la poitrine ou sensation de constriction Sensations d'étouffement - Soupirs - Dyspnée.
•Symptômes gastro-intestinaux
Difficultés pour avaler - Vents - Dyspepsie : douleurs avant
ou après les repas, sensations de brûlure, ballonement,
pyrosis, nausées, vomissements, creux à l'estomac,
"Coliques" abdominales - Borborygmes - Diarrhée - Perte
de poids - Constipation
•Symptômes génito-urinaires
Aménorrhée - Ménorragies - Apparition d'une frigidité Mictions fréquentes - Urgence de la miction - Ejaculation
précoce - Absence d'érection - Impuissance
•Symptômes du système nerveux autonome
Bouche sèche - Accès de rougeur - Pâleur - Tendance à la
sudation - Vertiges - Céphalée de tension - Horripilation
•Comportement lors de l'entretien
Général : Tendu, non à son aise - Agitation nerveuse des
mains, tripote ses doigts, serre les poings, tics, serre son
mouchoir
Instabilité : va-et-vient - Tremblement des mains - Front
plissé - Faciès tendu - Augmentation du tonus musculaire Respiration haletante - Pâleur faciale.
Physiologique : Avale sa salive - Eructations - Tachycardie
au repos - Rythme respiratoire à plus de 20/mn - Réflexe
tendineux vifs - Tremblements - Dilatation pupillaire Exophtalmie - Sudation - Battements des paupières.
Qu’appelle-t’on « essai en intention de traiter »?
Les essais en « intention de traiter ».
• Les malades seront analysés (sur le critère
d’évaluation prévu) dans leur groupe de
randomisation:
o Même si, finalement, ils n’ont pas eu le TT prévu
(erreur, refus secondaire du patient, complication
secondaire empêchant le TT, problème de
logistique, malade perdu de vue, mauvaise
observance…)
o … au risque de désavantager le TT à l’étude
Les essais en « intention de traiter ».
Pourquoi?
• Eviter le biais dus à:
o Perdus de vue
o Mauvaise observance
o Violation de protocole
… qui peuvent avoir des explications
différentes selon les bras de protocole!
Faut-il multiplier les analyses intermédiaires?
NON!…
Les analyses intermédiaires?
• Chaque analyse augmente artificiellement la chance
d’avoir une différence liée au hasard:
o Il faut donc être plus exigeant sur « p »
Les « dix commandements »
Pr Philippe CASASSUS
L’essai thérapeutique remplit-il les conditions suivantes ?
• Essai contrôlé
• Essai randomisé
• Étude en double aveugle
• Calcul du nombre de sujets nécessaires
• Définition claire de la population
• Critère principal d’évaluation unique et cliniquement
pertinent
• Analyse en intention de traiter
• Analyse finale sur la totalité des patients
• Différence statistiquement significative
• Différence cliniquement signifiante