CTX-M - CClin Sud-Est

K lebsiella
P roduisant
C haos
NDM-1
Recrudescence des entérobactéries
« BLSE »
Les BLSE en France :
caractéristiques bactériologiques
Pr. Marie-Hélène Nicolas-Chanoine
Service de Microbiologie
Hôpital Beaujon
Université Paris 7 Denis Diderot
Inserm U 773
Diffusion of CTX-M-type extendedspectrum ß-lactamases in
hospitals and the community in
the Saint-Etienne region of France
P. Farce, A. Carricajo, A.C. Vautrin, A. Ros, G. Aubert
Laboratoire de Bactériologie, CHU Saint Etienne,
France
BLSE en 2010
Regain d’intérêt
• Augmentation de la résistance des
entérobactéries aux C3G
• Apparition de nouvelles BLSE
BLSE : Définitions
• BLSE = β-lactamase à spectre étendu
– classe A ou D (sérine-enzymes)
– hydrolyse des pénicillines, céphalosporines (sauf
céphamycines), monobactams
– Récupération de sensibilité in vitro avec inhibiteur
de β-Lactamases (classe A)
– classe D : BGN non fermenteurs - Oxacillinases
(P. aeruginosa, A. baumanii)
Historique des BLSE
• Années 1980
– dérivées des TEM et SHV
– Allemagne, France
– K. pneumoniae, E. coli
• Années 1990
– K. pneumoniae avec BLSE → 25% (réanimations
européennes)
– Développement contenu ← réduction de consommation
des C3G
• Fin années 1990
– apparition des CTX-M
– distribution mondiale
– Communautaires, urines et selles
Détection des BLSE
ceftazidime/
clavulanate
ceftazidime
céfotaxime
/clavulanate
céfotaxime
E-test® ESBL : CMI d’une C3G /
CMI de cette même C3G combinée à
du clavulanate , ≥ 4
Disques combinés :
Double disk synergy test
« bouchon de champagne »
Augmentation du diamètre
d’inhibition C3G (CAZ ou
CTX ici) ≥ 5 en présence
de clavulanate dans le
disque
CTX-M : Détection des BLSE
PCR CTX-M
542 pb
307 pb
CTX-M
• Origine : Klyuvera spp, entérobactéries de
l’environnement avec BLSE chromosomique
• Espèces touchées
–
–
–
–
–
–
E. coli +++
K. pneumoniae +++
Salmonella spp
C. freundii
E. cloacae, aerogenes
P. mirabilis
• Réservoir animal : volaille, chien , chat (E.coli, salmonella spp)
– Transmission par alimentation en cours d’évaluation
CTX-M
• 50 + types
• 5 groupes :
–
–
–
–
–
CTX-M1
CTX-M2
CTX-M8
CTX-M9
CTX-M25
• Souvent résistances associées : aminosides, FQ,
cyclines, cotrimoxazole (intégron type sul1)
• Séquence d’insertion ISEcp1 en amont :
dissémination, haut niveau expression
• Épidémies clonales et plasmidiques
KLUC: K. cryocrescens,
CTX-M-1 group (>97% identité)
CTX-M-9 group (>98% identité)
KLUG: K. georgiana
CTX-M-8 group (98% identité)
CTX-M-25 group (98% identité)
CTX-M-2 group (>94% identité)
Origine
β
l
a
c
t
a
m
a
s
e
d
e
KLUYVERA
KLUA: K. ascorbata
Bonnet R, AAC 2004
Actualités microbiologiques – Épidémiologie de la résistance aux antibiotiques
8
Sensibilité d’E. coli isolé dans les infections
intra-abdominales (1)
Europe
• Étude internationale de surveillance “SMART”, 82
centres, 3 173 souches d’E. coli
100
100
100
95
94
94
94
94
94
99
Sensibilité (%)
81
82
80
60
49
40
20
0
ICAAC 2007 – F. Baquero et al., abstract C2-1547,
Actualités microbiologiques – Épidémiologie de la résistance aux antibiotiques
8
bis
Sensibilité d’E. coli isolé dans les infections
intra-abdominales (2)
Asie/Pacifique
Sensibilité (%)
100
99
99
93
96
81
80
73
70
71
70
59
62
60
40
37
20
0
ICAAC 2007 – F. Baquero et al., abstract C2-1547
E. coli : Proportion de souches invasives
résistantes aux C3G
2001
CHU ST-ETIENNE : 0%
2006
2006 : 2% - 2007: 3% - 2008 : 4%
http://www.earss.rivm.nl
Etude dans la région stéphanoise :
sept 2007 – août 2008 ; 11 laboratoires (1)
CHU St-Etienne
• 222 entérobactéries
résistantes aux C3G
(6.6 %)
• 36 % avec BLSE
• 18.5 % avec BLSE de
type CTX-M
Autres laboratoires
• 309 entérobactéries
résistantes aux C3G
(3.9%) (range 2.2 to
19.9%)
• 46.3 % avec BLSE
• 27.3 % avec BLSE de
type CTX-M
194 souches productrices de BLSE dont
55.7 % sont de type CTX-M
Étude dans la région
stéphanoise (2)
• Patients
– Hospitalisés
– Communautaires
– Longs séjours
• Infection
– ECBU
– Bactériémies
– Plaies
– Autres
– Portage
• Bactéries isolées
– E. coli
– Klebsiella pneumoniae
– Citrobacter koseri
– Serratia marcescens
CHU
Autres
Saint-Etienne Laboratoires
n = 41
n = 67
80.5%
19.5%
0%
37.3%
47.8%
14.9%
58.5%
7.3%
17.1%
9.8%
7.3%
80.6%
3%
10.4%
1.5%
4.5%
92.7%
7.3%
0%
0%
88.1%
8.9%
1.5%
1.5%
RESULTS (3)
• Type of CTX-M
– CTX-M 15 : 35.5%
– CTX-M 1 : 29 %
– CTX-M14 : 19.6%
- CTX-M 2 : 6.5%
- CTX-M 57 : 3.7%
- CTX-M 32 : 2.8%
- CTX-M 27 : 1.9%
- CTX-M 8 : 1%
• Multi-resistant strains
• Strains are susceptible to :
– 98.1% for imipenem and ertapenem
The carbapenem are widely regarded as the drug of choice for
the treatment of severe infections caused by ESBLproducing enterobacteria
– 94.2% for tigecycline
– 83% for amikacin
– 31% for ciprofloxacin
Etude dans la région stéphanoise (4)
• Distribution des resistances en
fonction du type de CTX-M
CTX-M15
Résistance à nitrofurantoine
autres CTX-M
p
38%
21%
0.11
ciprofloxacine
84%
62%
< 0.05
amikacine
38%
5%
< 0.05
16%
0%
< 0.05
pipéra + tazobactam
Les entérobactéries productrices de CTX-M 15 sont
les plus résistantes aux Antibiotiques
Pourcentage de BLSE de type CTX-M
au CHU de Saint-Etienne
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
% enterobacteria
CTX-M +
% E. coli CTX-M+
sept-nov dec 2007- mar-may
2007
fev 2008
2008
%
41 souches : 37 E. coli + 4
Klebsiella pneumoniae
jun-aug
2008
70 souches : 57 E. coli + 6 K.
pneumoniae + 3 Enterobacter cloacae +
1 Proteus vulgaris + 1 P. penneri + 1
Citrobacter freundii + 1 C. koseri
Caractéristiques des infections à BLSE
Hôpital
Communautaire
Organisme Escherichia coli
Type de BLSE CTX-M
Infection
+++ infections urinaires,
Mais aussi bactériémies
et gastroentérites
Résistance Multirésistance
Klebsiella spp (et autres)
SHV et TEM
Infections respiratoires ,
intra-abdominales……
Multiresistance
Epidemiologie Généralement pas de relation clonale La plupart du temps clonale
moléculaire entre les isolats bien que des épidémies
aient été décrites
Infections urinaires à répétition,
Facteurs
de risques Pathologies sous-jacentes,
antibiothérapie préalable
(céphalosporines et
fluoroquinolones),
hospitalisation préalable
Durée d’hospitalisation,
sévérité de la maladie,
durée de séjour en réanimation
(intubation cathétérisation,
ventilation mécanique..),
Antibiothérapie préalable
Pitout el al. Lancet 2008
The CTX-M β lactamase pandemic
R. Canton and T.M. Coque - Curr Opin Microbiol 2006
Woldwide distribution
Surveillance nationale des entérobactéries
productrices de BLSE en « ville » en France
25 laboratoires privés répartis dans toute la France
2 mois (mars-avril ou avril-mai 2006)
6771 entérobactéries (infections urinaires)
151 résistantes aux C3G – 72 productrices de BLSE chez 71
patients
Prévalence des E BLSE : 1,1% (0 à 3,7%)
Arpin et al. JAC. 2009. 63. 1205-14
Surveillance des entérobactéries (E)
productrices de BLSE en « ville » en France
Distribution des EBLSE
C. k oseri
6%
Distribution des BLSE chez E. coli
TEM
15%
CTXM-2
4%
P. mirabilis
6%
SHV
2%
CTXM-9
4%
E. aerogenes
15%
E. coli
73%
CTXM-15
51%
CTXM-14
11%
CTXM-1
13%
83% CTX-M
E. coli
E. aerogenes
P. mirabilis
C. k oseri
CTXM-15
CTXM-1
CTXM-14
CTXM-9
CTXM-2
TEM
SHV
Vecteurs
Émergence d’un clone E. coli producteur de CTX-M-15
(souches identiques chez des personnes sans lien
épidémiologique)
JCM 2010, Rome, chromosomique
- À l’hôpital
- En ville
36 isolats
Caractérisation du clone O25 : H4-ST131
producteur CTX-M-15
Sensibilité aux antibiotiques chez les 36
isolats internationaux
CIP GEN AMK TET
R
R
R
R
R
S
R
R
R
R
R
R
R
R
S
R
R
S
S
S
R
S
R
R
R
R
R
S
R
R
S
R
R
R
R
S
R
S
R
S
R
R
R
R
R
R
R
R
R
S
S
R
R: Résistant, S: Sensible
CHL
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
R
S
S
SXT
S
R
R
R
S
S
S
S
R
R
R
S
R
13 phénotypes de résistance
Nb
6
5
4
3
3
2
1
1
1
1
1
1
1
Leflon-Guibout V., J. Blanco, K. Amaqdouf, A. Mora, L. Guize, and M.H. Nicolas-Chanoine
J. Clin. Microbiol. 2008; 46:3900-3905
Selles de 332 sujets sains (février 2006)
7 %, avec clone ST131 comme population
fécale dominante
Rapid detection of the O25b-ST131 clone of
Escherichia coli encompassing the CTX-M-15Clermont O. H. Dhanji, M. Upton,producing
T. Gibreel, A. Fox, strains
D. Boyd, M.-R. Mulvey, P. Nordmann,
E. Ruppé, J.-L. Sarthou, T. Frank, S. Vimont, G. Arlet, C. Branger, N. Woodford and E. Denamur
J. Antimicrob. Chemonther. 2009; 64:274-277
Clone ST131 représente 3% des isolats du groupe B2
non producteurs de BLSE parmi les E. coli responsables
d’infections urinaires à Paris (décembre 2002 – mars 2003)
Jaureguy F., L. Landraud, V. Passet, L. Diancourt, E. Frapy, G.Guigon, E. Carbonnelle, O. Lortholary, O.
Clermont, E. Denamur, B. Picard, X. Nassif and S. Brisse
BMC Genomics 2008, 9:560
Clone ST131 représente presque 3 % de 165 E. coli
responsables de bactériémies chez les patients
hospitalisés dans 2 hôpitaux universitaires de Paris
(décembre 2002 – décembre 2003)
1,40
1,20
1,16
1,00
0,80
SARM Hôpitaux court séjour
BLSE Hôpitaux court séjour
0,60
0,40
0,20
0,61
0,51
0,15
09
20
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
0,00
AP-HP: évolution de 1996 à 2009 de l’incidence pour 1000
JH des SARM et des EBLSE dans les hôpitaux de court séjour
Les entérobactéries (E) productrices de BLSE
60,0
53 %
50,0
40,0
30,0
20,0
10,0
année
AP-HP: distribution relative % des EBLSE
20
08
0
2
09
0,0
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
8,
0
% de l'espèce parmi
l'ensemble des EBLSE
70,0
Klebsiella pneumoniae
Escherichia coli
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
densité d'incidence (1000jh)
0,30
0,25
0,20
incidence
incidence
incidence
incidence
E.coli BLSE
K.pneumoniae BLSE
E.cloacae BLSE
autres entérobact. BLSE
0,15
0,10
0,05
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
0,00
année
AP-HP: densités d’incidence /1000 JH (1996-2008) de E.coli,
K.pneumoniae, E.cloacae, autres BLSE
Clone E. coli ST131 producteur de CTX-M-15
Canada
Suisse
Angleterre
Norvège
Brésil
Portugal
Liban
Italie
Croatie
République Afrique Centrale
Espagne
Corée
Turquie
Japon
Tchéquie
France
Inde
Cambodge
Thaïlande
Tunisie
Égypte
Présence de BLSE chez les
entérobactéries communautaires : étude
française en 2006 (1)
Première étude française sur les BLSE
communautaires
– étude prospective de 2 mois
– patients ambulatoires
– prélèvements urinaires : 6 771
72 entérobactéries avec une BLSE
1,1 % des infections urinaires
42 CTX-M sur 72 BLSE+
E. coli (n = 40), K. pn (n = 1), P. m (n=1)
Céphalosporinase plasmidique
– DHA-1 chez K. oxytoca (n = 1)
7
BLSE-E+
Patient
Total E. coli
Âge moyen
(intervalle)
65,9
62,3
(1-97) (1-97)
Sexe-ratio
(F/M)
1,57
1,82
Maladie
chronique (%)
73,4
61
Hospitalisation
précédente (%)
61,5
58,1
Traitement
précédent (%)
68,2
58,5
Résistance aux quinolones
95 % des souches BLSE+ (qnrB4, n = 1)
Sensibilité conservée à l’imipénème
ICAAC 2007 – C. Arpin, abstract C2-1529
Entérobactéries productrices de BLSE en France :7
1,1 % des infections urinaires communautaires enbis
2006 (2)
• Répartition des 72 souches isolées
Escherichia coli (n = 48)
Enterobacter aerogenes (n =
10)
- 40 CTX-M (23 CTX-M-15, 6 CTX-M-1, 5 CTX-M-14, 2
CTX-M-2, 2 CTX-M-9, 1 CTX-M-3, 1 CTX-M-27)
- 8 autres enzymes : 5 TEM-52, 1 TEM-3, 1 TEM-29, 1
SHV-12
9 TEM-24, 1 TEM-49
Citrobacter koseri (n = 4)
4 TEM-3 + AmpC
Proteus mirabilis (n = 4)
2 TEM-24, 1 TEM-21, 1 CTX-M-1
Klebsiella pneumoniae (n = 3)
1 CTX-M-15, 1 TEM-15, 1 TEM-21
Klebsiella oxytoca (n = 1)
SHV-12 + DHA-1
Citrobacter freundii (n = 1)
TEM-52
Providencia stuartii (n = 1)
TEM-46
ICAAC 2007 – C. Arpin et al., poster C2-1529
Virulence et BLSE
• 2003-2006 : 114 isolats d’E coli BLSE
» Souches CTX-M15 et non CTX-M15
» Souches épidémiques et non épidémiques
• Etude des groupes phylogénétiques
• Screening par PCR pour 33 gènes de virulence
– Appartenance au groupe phylogénétique B2
– 100% des souches épidémiques CTX-M15
– 60% des souches non épidémiques CTX-M15
– 75% des non CTX-M15
– Prévalence des gènes de virulence : pas de différence
majeure
Karisik et al, J Antimicrob Chemother, 2008
Facteurs de risque des infections apparemment
communautaires à E. coli BLSE+ au Canada :
9
247 E. coli BLSE+, dont 177 (72 %) CA et 70 (28 %) HCA*
Facteurs de risque
Odds-ratio (IC90)
Hémodialyse
56 (15-147)
Incontinence urinaire
Cancer
Insuffisance cardiaque
congestive
Diabète
Voyage en Inde
Voyage au Moyen-Orient
Voyage en Afrique
21 (15-30)
11 (7-17)
6 (4-9)
4 (2-7)
145 (77-252)
18 (8-35)
7 (2,8-17)
ICAAC 2007 – K.B. Laupland et al., abstract K-431
Risk factors for infection with ESBL
producers outside hospital
Factor
Odds ratio
Rx 3 gen ceph
15.8
Rx 2 gen ceph
Hospital in last 3 months
Rx quinolone
Rx penicillins
Antibiotic Rx in last 3 months
Age >60 years
Diabetes
Male
10.1
8.95
4.1
4.0
3.23
2.65
2.57
2.47
Colonder et al EJCMID 2004 23, 163.
E. coli : proportion of invasive isolates with
resistance to fluoroquinolones in 2006
2001
Bellevue 2001 : ciprofloxacine 7%
2006
Bellevue 2005 : ciprofloxacine 8%
http://www.earss.rivm.nl
Phylogénie des souches d’E. coli (multilocus
enzyme electrophoresis)
Diarrhée de l’enfant
Syndrome Urémique et Hémolytique
Diarrhée
Diarrhée de l’enfant
Infection invasive
Donnenberg J. Clin. Invest. 2001;107:539
E. coli in the 21st Century
• Become a major host for ESBLs
• More often cipro R than Klebsiella &
Enterobacter
• Still the commonest G-ve agent of
bacteraemia
• Still the commonest agent of UTI
• Most resistance presently in isolates from
complex cases…. But will that last?
Livermore
Extremely drug resistant C. freundii identified in a
patient returning from India producing NDM-1 and
other carbapenemases (AAC, accepté)
Dissémination géographique à partir sous continent indien
Dissémination taxonomique parmi entérobactéries
Dissémination clinique communautaire +++ vs ILS des KPC
Dissémination génétique plasmides (Colistine, Fosfo, Tigé?)
Tk détection (Automates, ε-tests, PCR Kremlin-Bicêtre, THM)
3 M-carbapénémases : NDM-1, VIM-4, OXA-48
BLSE : CTX-M15, OXA-1, OXA-9, OXA-10,
TEM-1
CMY
ARM-A
5 plasmides (pSTE-1, 65-kb, 45 mn conjugaison)
Conclusions (1)
CTX-M-15 prédomine en France en ville et
à l’hôpital chez E. coli et K. pneumoniae
Grande variété de souches (ST) de E. coli
avec une prédominance des souches du clone ST131
qui est le clone dominant chez les sujets sains
Epidémies en réanimation des K. peumoniae
productrices de CTX-M-15
C’est grave docteur ? OUI
Conclusions (2)
(Une histoire de la résistance aux antibiotiques)
Y. Michel-Briand
La résistance n ’est pas maîtrisée
et pourtant nous étions prévenus
pourquoi ne pas en avoir tenir compte ?
les maladies infectieuses sont toujours présentes
encore besoin de molécules antibiotiques
éviter la contamination, l ’essaimage des bactéries