Traitements immunosuppresseurs
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Traitements immunosuppresseurs en transplantation Fanny Buron Département de Transplantation Hôpital Edouard Herriot, Lyon 26 Mars 2010 Indications des immunosuppresseurs • Transplantation d’organe – Prévention et traitement du rejet • Allogreffe de moelle – Prévention et traitement de la GVH • Maladie auto-immune : Myasthénie, LED… • Maladies inflammatoires : PR, Crohn... hOKT3g1 GENZ 29155 FTY720 HuM291 LEA29Y Anti-CD20 FK778 LF 150195 AB10693 ISA247 Anti-CD11 CP- 690 550 Campath3 Etc… La réponse immunitaire Réponse immunitaire Innée ou naturelle Acquise ou adaptative cellules impliquées polynucléaires, monocytes, mastocytes cellules dendritiques, lymphocytes T et B récepteurs fixes, toll-like receptors (TLR) modulables, polymorphiques TCR, BCR cibles reconnues PAMP peptides antigéniques mise en place immédiate retardée action peu spécifique, courte durée très spécifique, prolongée mémoire pas de mémoire mémoire PAMP : pathogen associated molecular pattern La réponse immunitaire Réponse immunitaire adaptative : - Cible de la quasi totalité des IS en transplantation - Clé de voûte : lymphocyte T - LT CD8+ : effecteur cytotoxique de la réponse cellulaire - LT CD4+ : aide indispensable à l’initiation de la réponse humorale - LB : réponse humorale Activation lymphocytaire: les 3 signaux Halloran PF, NEJM, 2004 Mécanismes d’action des immunosuppresseurs Halloran PF, NEJM, 2004 Mécanismes d’action des immunosuppresseurs Mécanismes d’action Déplétants Molécules Pan-déplétants Alemtuzumab Déplétants T Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire OKT3 Déplétant B Rituximab Inhibiteur de la migration lymphocytaire Inhibiteurs de l’activation lymphocytaire Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs du signal 1 FTY 720 Anti-calcineurine Ciclosporine A Tacrolimus ISATX 247 Autre OKT3* et autres anticorps antiCD3 Inhibiteurs du signal 2 Belatacept Inhibiteurs des signaux 1 et 2 AEB 071 Inhibiteurs du signal 3 Anti-CD25 Inhibiteurs de mTOR Inhibiteurs de JAK3 Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques Alkylant puriques Azathioprine Mycophénolate mofétil pyrimidiques Leflunomide, FK778, Brequinar Cyclophosphamide Mécanismes d’action des immunosuppresseurs Mécanismes d’action Déplétants Molécules Pan-déplétants Alemtuzumab Déplétants T Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire OKT3 Déplétant B Rituximab Inhibiteur de la migration lymphocytaire Inhibiteurs de l’activation lymphocytaire Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs du signal 1 FTY 720 Anti-calcineurine Ciclosporine A Tacrolimus ISATX 247 Autre OKT3* et autres anticorps antiCD3 Inhibiteurs du signal 2 Belatacept Inhibiteurs des signaux 1 et 2 AEB 071 Inhibiteurs du signal 3 Anti-CD25 Inhibiteurs de mTOR Inhibiteurs de JAK3 Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques Alkylant puriques Azathioprine Mycophénolate mofétil pyrimidiques Leflunomide, FK778, Brequinar Cyclophosphamide Les anticorps déplétants Anticorps polyclonaux antilymphocytes ou antithymocytes •Anticorps de lapin – Thymoglobuline – ATG Fresenius •Anticorps de cheval – Lymphoglobuline – ATGAM Anticorps monoclonaux • OKT3 (anti-CD3) • Alemtuzumab Campath1H (antiCD52) • Rituximab Anticorps anti-CD20 Anticorps polyclonaux antilymphocytaires (ATG, ALG, SAL) • Anticorps de lapin ou de cheval • Dirigés contre de multiples antigènes présents à la surface des lymphocytes T • Principalement une action lymphopéniante • Entraînent une déplétion lymphocytaire profonde et durable, médiée par le complément Effet de l ’ATG sur les CD4 et les CD8 Déplétion T lymphocytaire Müller et al Transplantation 1997 Anticorps polyclonaux antilymphocytaires (ATG, ALG, SAL) • Effets secondaires – Thrombopénie, leucopénie – Arthralgies, fièvre, éruption en début de traitement – Maladie sérique après 7 à 10 jours de traitement – Effet de première dose par relargage de cytokines • Les limites – Nécessité d’une voie d’abord centrale – Immunisation xénotypique – Peu de spécificité immunologique Campath1H : Alemtuzumab • Anti-CD52. • Lymphopénie B, T, NK, et déplétion monocytaire dans le sang périphérique et dans la moelle. • Lymphopénie prolongée > 6 mois dans le sang périphérique • Déplétion plus profonde que celle induite par ATG Anticorps anti-CD20 : Rituximab • Anticorps anti CD20 déplétant Expression du CD20 Le lymphocyte B Mécanismes d’action du Rituximab Anticorps anti-CD20 : Rituximab • Anticorps anti CD20 déplétant • Lymphopénie B profonde et durable Déplétion lymphocytaire B après une injection de Rituximab chez des transplantés rénaux traités par tacrolimus, MMF et stéroides Genberg H, Transplantation 2007 Anticorps anti-CD20 : Rituximab • Anticorps anti CD20 déplétant • Lymphopénie B profonde et durable • En association avec plasmaphérèse et IVIg pour le rejet humoral • Protocoles de désensibilisation • Indications, posologies, efficacité à préciser en transplantation d’organe OKT3 • Il s’agit d’un anticorps monoclonal de souris dirigé contre le complexe CD3 du récepteur T (chaîne CD3e) • C’est le premier anticorps monoclonal utilisé en clinique humaine • Il a une spécificité unique. • Il entraîne une disparition du récepteur T de la surface des lymphocytes qui ne peuvent plus reconnaître leur cible. • Il entraîne aussi une discrète lymphopénie OKT3 effets secondaires • Les deux premières injections d’OKT3 entraînent une sécrétion massive de cytokines pro-inflammatoires • Ces cytokines induisent un syndrome de première dose comprenant une forte fièvre, diarrhée, frissons, myalgies, arthralgies, dyspnée, vomissements, céphalées. • La sévérité des effets secondaires a limité l’utilisation de cet anticorps • Sa nature xénogénique est responsable d’une immunisation qui le rend inefficace après 2 à 3 semaines, et empêche toute utilisation ultérieure Anti-CD3 humanisés non mitogéniques • • • • • Très bonne tolérance clinique Efficacité dans le diabète auto-immun chez l’homme Efficacité dans le traitement du rejet aigu Induit une down modulation du récepteur T Favorise le développement des cellules T régulatrices en inhibant les cellules T cytotoxiques • Potentiel pour l’induction de tolérance • Pas d’immunisation xénogénique Mécanismes d’action des immunosuppresseurs Mécanismes d’action Déplétants Molécules Pan-déplétants Alemtuzumab Déplétants T Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire OKT3 Déplétant B Rituximab Inhibiteur de la migration lymphocytaire Inhibiteurs de l’activation lymphocytaire Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs du signal 1 FTY 720 Anti-calcineurine Ciclosporine A Tacrolimus ISATX 247 Autre OKT3* et autres anticorps antiCD3 Inhibiteurs du signal 2 Belatacept Inhibiteurs des signaux 1 et 2 AEB 071 Inhibiteurs du signal 3 Anti-CD25 Inhibiteurs de mTOR Inhibiteurs de JAK3 Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques Alkylant puriques Azathioprine Mycophénolate mofétil pyrimidiques Leflunomide, FK778, Brequinar Cyclophosphamide Blocage du signal 1 AEB 071 Halloran PF, NEJM, 2004 La ciclosporine et le tacrolimus: mode d’action • La ciclosporine et le tacrolimus pénètrent dans la cellule et se fixe sur leurs récepteurs intracellulaires • En association avec son récepteur intracellulaire, ils inhibent une protéine phosphatase impliquée dans la transduction du signal du récepteur T, la calcineurine • Bloquent donc la synthèse des cytokines en réponse à l’activation des lymphocytes T • Bloquent le signal 1 d’activation lymphocytaire • Bloquent très précocement l’activation des lymphocytes T Ciclosporine : généralités • Deux formes principales per os: – Sandimmun : formulation conventionnelle – Néoral : microémulsion • Le Néoral a une pharmacocinétique plus reproductible et plus stable inter et intra-individuelle • Il existe une forme intra-veineuse de la ciclosporine • La ciclosporine est métabolisée par le cytochrome P450 • Les taux sanguins résiduels souhaités sont de 150-250 ng/ml au début de la greffe, 100-150 ng/ml après la première année • Le monitoring du C2 permettrait d’améliorer le rapport efficacité/toxicité • La ciclosporine n’a pas d’indication dans le traitement curatif du rejet aigu Tacrolimus : généralités • • • • • Macrolide Métabolisé par le cytochrome P450 Forme intraveineuse très peu utilisée car toxique Dose: 0.1mg/kg/jour en deux prises Taux sanguin résiduels: 10-15 ng/ml en début de greffe, puis 5-10 ng/ml ensuite • Advagraf: galénique forme retard du tacrolimus permettant une seule prise par jour CNI: effets secondaires • Néphrotoxicité – Aigue et fonctionnelle, réversible – Chronique, fibrose et atteinte artériolaire, non réversible • Neurologiques: – Tremblements, convulsions, encéphalopathies • Vasculaires: – Microangiopathie thrombotique – HTA • Métaboliques: – hyperlipidémie, – diabète (tacrolimus) • Hyperplasie gingivale (ciclosporine) • Hypertrichose (ciclosporine) • Alopécie (tacrolimus) • Ostéodystrophie osseuse • Toxicité hépatique Blocage du signal 2 AEB 071 Halloran PF, NEJM, 2004 Les différents couples ligands récepteurs impliqués dans la costimulation lymphocytaire Molécules de la costimulation sur la CPA Répartition cellulaire Autres noms CD, monocytes, Macrophages, LT Mémoires LB centres germinatifs LFA3 B7.1 sur CD et LB B7.1 Récepteurs lymphocytaires de costimulation Noms usuels CD58 CD2 CD40 CD40L Autres noms LFA2 LT CD80 CD28 Répartition cellulaire Tp44 LT4 (95%) LT8 (50%) B7.2 CD86 ICOSL B7h/B7RP-1 B7-H2 ICOS Induit sur LB et CD par La liaison CD40/CD40L, Cellules endothéliales TNFSF4 OX40L CD134 OX40 TNFRSF4 LT4 et LT8 activés Transitoirement Sur LT, LB, après activation CD27L TNFSF7 CD70 CD27 TNFRSF7 LT et LB CD matures Et LB activés 4-1BBL TNFSF9 CD137 4-1BB TNFRSF9 LT4 et LT8 activés B7.2 sur CD, LB, monocytes CD, LB, monocytes LT activés A. Brossay Le courrier de la Transplantation 2001 Vol1 N2 T-cells require co-stimulation for full activation CD80 / 86 - CD28 is the most important co-stimulatory pathway* Signal 2 Co-stimulation between ligands Antigen triggers T-cell receptor Signal 1 • Cytokine production • T-cell proliferation *Other co-stimulatory pathways exist that also serve this role TCR signal only = no activation No Signal 2 Belatacept Signal 1 only • • • • No cytokine production No cell division Becomes anergic Undergoes apoptosis Vincenti F et al, N Engl J Med 2005 Vincenti F et al, N Engl J Med 2005 Bélatacept: le nouvel immunosuppresseur idéal ? • • • • • • • • • Nouveau mode d’action Spécifique du co-signal Efficace et bien toléré Non néphrotoxique Potentialité pour remplacer les CNI Potentialité pour induire la tolérance Effet sur le rejet chronique? Effet sur la réponse humorale ? Phase III en cours Mécanismes d’action des immunosuppresseurs Mécanismes d’action Déplétants Molécules Pan-déplétants Alemtuzumab Déplétants T Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire OKT3 Déplétant B Rituximab Inhibiteur de la migration lymphocytaire Inhibiteurs de l’activation lymphocytaire Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs du signal 1 FTY 720 Anti-calcineurine Ciclosporine A Tacrolimus ISATX 247 Autre OKT3* et autres anticorps antiCD3 Inhibiteurs du signal 2 Belatacept Inhibiteurs des signaux 1 et 2 AEB 071 Inhibiteurs du signal 3 Anti-CD25 Inhibiteurs de mTOR Inhibiteurs de JAK3 Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques Alkylant puriques Azathioprine Mycophénolate mofétil pyrimidiques Leflunomide, FK778, Brequinar Cyclophosphamide Blocage du signal 3 AEB 071 Halloran PF, NEJM, 2004 Anticorps anti-IL2R alpha IL-2 RECEPTOR Anti-IL2R a b a g Anticorps anti-IL2R alpha • Basiliximab, Simulect, anticorps chimérique – Deux doses de 20 mg à J0 et J4 • Blocage du récepteur à l’IL2, en se fixant sur la chaîne a, ou CD25 • Aucun effet secondaire pour ces anticorps monoclonaux, sauf réaction anaphylactique • Pas de sur-immunosuppression Inhibiteurs de la protéine mTOR: sirolimus et everolimus I11, IL2, IL3, IL4, IL6, IL7, IL12, IL15 FGFb, IGF1, PDGF, TGFb Growth factor receptor Cytokine receptor mTOR FKBP P70S6 kinase G1 S Cycle cellulaire RAPA Immunosuppression Inhibition of chronic rejection In vivo and in vitro Human and animal studies Alloantigen Mitogen VSMC proliferation Endothelial cell proliferation Fibroblast proliferation In vivo and in vitro Human and animal studies T lymphocyte proliferation B lymphocyte proliferation mTOR Inhibitors Sirolimus Everolimus FGFb, IGF1, PDGF, TGFb I1, ILL2, IL3, IL4, IL6, IL7, IL12, IL15 Anti-tumor properties In vivo and in vitro Animal studies No nephrotoxicity ? Immunomodulation Do not inhibit •IL2 dependent apoptosis •signal 1 Tolerance induction EBV+B cell proliferation Metastatic tumor growth (VEGF) Tumor cell proliferation Inhibiteurs de la protéine mTOR: pharmacologie Sirolimus (Rapamune) • • • • • • Macrolide Métabolisme CP3A4 Demi-vie: 48 heures Une prise par jour Dosage taux résiduels Taux résiduels entre 8 et 12 ng/ml en thérapie de base Everolimus (Certican) • • • • • • Macrolide Métabolisme CP3A4 Demi-vie: 12 heures Deux prises par jour Dosage taux résiduels Taux résiduels ? Inhibiteurs de la protéine mTOR: effets secondaires • • • • • • • • • • • Hypertriglycéridémie Hypercholestérolémie Thrombopénie Arthralgies Leucopénie, anémie Pneumopathies interstitielles Céphalées Epistaxis Aphtes, acnée, oedèmes Diarrhée Augmente la néphrotoxicité de la ciclosporine et du tacrolimus Antimétabolites AEB 071 Halloran PF, NEJM, 2004 Les antimétabolites: Azathioprine et Mycophénolate Mofetil • Azathioprine : Imurel. Mycophénolate mofétil : Cellcept • Bloquent la synthèse de l’ADN en bloquant la synthèse des bases puriques • Ne sont pas considérés comme des immunosuppresseurs majeurs car ne peuvent être utilisés en monothérapie • Bonne tolérance globale et absence de néphrotoxicité en font des immunosuppresseurs de choix pour les associer avec les autres immunosuppresseurs • Le mycophenolate mofetil tend à remplacer l’azathioprine en raison de sa plus grande efficacité • Ils ont le même mode d’action : ne pas les associer Azathioprine (Imurel): • • • • • • • • • • Un des premiers immunosuppresseurs Pas d’effet secondaire cardiovasculaire Non néphrotoxique Inhibe la synthèse des bases puriques Peu spécifique car inhibe la synthèse de l’ADN dans la majorité des cellules de l’organisme Facilité d’utilisation Existe sous forme orale et intraveineuse Pas de dosage sanguin Posologie: 2-3 mg/kg Faible coût Azathioprine: effets secondaires • Hématologiques+++ – Leucopénie – Thrombopénie – anémie – ces effets dépendent de la dose – réversibles après l’arrêt du traitement, même après trente ans de traitement • Diarrhées, vomissements • Hépatotoxicité: hépatite cholestatique • Pancréatites aigues • Alopécie Mycophénolate mofetil: Mycophénolate mofetil: Mécanismes d’action Voies de synthèse des purines Voie de sauvetage Voie de novo Inosine Monophosphate (IMP) Voies de synthèse des purines Autres cellules Adénosine Monophosphate (AMP) ADÉNINE Voie de sauvetage IMP déshydrogénase Guanosine Monophosphate (GMP) Voie de novo Inosine Monophosphate (IMP) Acide mycophénolique Lymphocyte GUANINE Adénosine Monophosphate (AMP) ADÉNINE IMP déshydrogénase Guanosine Monophosphate (GMP) GUANINE Mycophénolate mofetil: • Inhibe l’enzyme inosine-monophosphate deshydrogénase (IMPDH) • Inhibe ainsi la synthèse de novo des bases puriques dans certaines cellules cibles comme les lymphocytes T et les lymphocytes B • Effet anti-prolifératif lymphocytaire • Inhibe aussi la glycosylation des molécules d’adhésion, la synthèse des anticorps, la prolifération des cellules musculaires lisses in vitro. • 2 formes disponibles : Cellcept et Myfortic • Importance du monitoring avec aire sous la courbe de plus en plus utilisée Mycophénolate mofétil: effets secondaires • Digestifs: – Diarrhées, douleurs abdominales, vomissements • Hématologiques – Leucopénie – Thrombopénie – Anémie • Aucun effet cardio-vasculaire ou métabolique • Pas de néphrotoxicité Corticoïdes : mode d’action • Récepteurs intracellulaires : complexes corticoïdes/récepteurs - migration dans le noyau et fixation sur des séquences régulatrices de la transcription de gènes - liaison à des facteurs de transcription (notamment à NF-KB ou AP1) et inhibition de l’activation de la machinerie transcriptionnelle. • Inhibition de l’expression d’un grand nombre de gènes impliqués dans la réponse immune : médiateurs lipidiques, cytokines et de chimiokines. • Diminution de la transduction du signal précoce du récepteur T • Blocage de la migration lymphocytaire • A forte dose, apoptose des lymphocytes T, préférentiellement CD4. • Action inhibitrice sur la maturation des cellules dendritiques. Corticoïdes : effets secondaires • rétention hydrosodée, HTA, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, diabète, • atrophie cutanée, acnée, hirsutisme, atrophie musculaire, fragilisation capillaire • ostéoporose, ostéonécrose aseptique, • syndrome de cusching, • insuffisance surrénalienne à l’arrêt du traitement, • cataracte, glaucome, • ulcère gastroduodénal, • retard de croissance staturo-pondéral chez l’enfant. Corticoïdes • • • • Mode d’action à différente phase de la réaction de rejet Les seuls immunosuppresseurs anti-inflammatoires Le traitement curatif de référence du rejet aigu Leur toxicité à court et à long terme qui dépend de la dose a motivé l’utilisation des nouveaux immunosuppresseurs • Les stratégies immunosuppressives modernes tendent à diminuer ou à éliminer les corticoïdes dans la prévention du rejet aigu. Les différents types de protocole Les traitements immunosuppresseurs utilisés en transplantation : • Les traitements d’induction : les agents biologiques – Anticorps polyclonaux antilymphocytaire (Thymoglobuline) – Anti-CD3 – Anti-IL2R (basiliximab) – Anticorps anti-CD20 (rituximab) • Les traitements d'entretien : les agents pharmacologiques – Ciclosporine (Sandimmun, Néoral) – Tacrolimus (Prograf) – Corticoides (prednisolone, Solupred, Cortancyl) – Sirolimus (Rapamune), everolimus (Certican) – Azathioprine (Imurel) – Mycophénolate mofétil (Cellcept, Myfortic) Les traitements immunosuppresseurs biologiques • Le traitement d’induction biologique permet: • une immunosuppression forte dans les temps précoces de la transplantation • De différer l’introduction de produits néphrotoxiques comme les inhibiteurs de la calcineurine • D’agir spécifiquement sur un ou plusieurs composants du système immunitaire impliqués dans le rejet • Procure une immunosuppression spécifique • A un avenir certain dans les protocoles d’induction de tolérance Traitement immusuppresseur d'entretien: généralités • Association de plusieurs drogues aux mécanismes d’action différents et complémentaires. • Doses élevées la première année de greffe et diminuées ensuite progressivement pour diminuer les effets secondaires des immunosuppresseurs. • La posologie adaptée si possible aux taux sanguins résiduels. • Les taux sanguins efficaces ou toxiques sont établis grâce aux études multicentriques randomisées qui peuvent donner une corrélation entre pharmacologie, efficacité sur le rejet aigu, et toxicité. Traitement immusuppresseur d'entretien: généralités • Prise du traitement de façon régulière et quotidienne pour éviter la survenue de rejet aigu et pour maintenir un greffon fonctionnel à long terme. • Tout interruption du traitement immunosuppresseur, même tardive, peut se compliquer d’un rejet le plus souvent irréversible. • L’efficacité d’un nouvel immunosuppresseur ou d’un nouveau protocole est jugée le plus souvent sur l’incidence des rejets aigus Protocole immunosuppresseur de référence en 2010 • Protocole classique : + induction ATG ou anti-IL2R + inhibiteur de la calcineurine (tacrolimus ou ciclosporine) + inhibiteur de la synthèse des bases puriques (azathioprine ou MMF) + corticoïdes • Place des inhibiteurs de mTOR à définir Traitement du rejet aigu Traitement du rejet aigu • cellulaire - 3 bolus de solumédrol 15 mg/kg - SAL • humoral - stéroïdes - plasmaphérèses - Ig IV - rituximab
