(FA) du sujet âgé : rapport bénéfice/risque

AVK et FA du sujet âgé
Rapport bénéfice / risque
Michel Chuzeville
Hôpital Antoine Charial, CHU Lyon
Epidémiologie de la FA
►
Prévalence qui augmente avec l ’âge
- exceptionnelle avant 50 ans
- 0,5 % entre 50 et 59 ans
- 8,8 % entre 80 et 89 ans
Lip et Coll. Br. Med. J. 1995, 311 : 1361-3
Epidémiologie de la FA
►
Touche surtout le sujet âgé
- Médiane pour l ’âge : 75 ans
- 70 % entre 65 et 85 ans
- Hommes = femmes jusqu ’à 75 ans
Feinberg et Coll. Arch. Intern. Med. 1995, 155 : 469-73
Epidémiologie de la FA
►
Trouble du rythme du sujet âgé le plus fréquent
- supra-ventriculaires : 84,2 %
dont FA : 51,4 %
- arythmies ventriculaires
: 15,8 %
Raybaud et Coll. Arch. Mal. Cœur Vaiss. 1995, 88 : 27-33
Epidémiologie de la FA
Framingham Heart Study
incidence cumulée de la FA (suivi de 22 ans)
Incidence
40%
cumulée
de la FA
37,90%
31,80%
29,90%
30%
20%
26,10%
19,70%
10%
2,60%
6,40%
2,20%
0%
Hommes
Femmes
Kannel et Coll. N. Engl. J. Med. 1982, 306 : 1018-22
Age à
l’admission
dans l ’étude
25 - 34
35 - 44
45 - 54
55 - 64
Epidémiologie de la FA
Cardiopathies associées à la FA
Euro Heart Survey on AF (2003-2004)
5333 patients, âge moyen 67 ans, 26% > 75 ans
Eur Heart J 2005; 26 : 2422-34
FA
AVK
Risque
thromboembolique
Risque
hémorragique
Sujet âgé
Problématique : où penche la balance ?
FA et risque relatif d’AVC
►
Données épidémiologiques
ESC Guidelines 2006 Europace 2006; 8 : 651-745
Le risque thromboembolique de la FA
Rôle de l ’âge
► Fragmingham
Heart Study
- 15,0 % d ’AVC associés à une FA
mais
- 6,7 % entre 50 et 59 ans
36,2 % entre 80 et 89 ans
Wolf et coll. Arch. Intern. Med. 1987, 147 : 1561-64
Le risque thromboembolique de la FA
Rôle de l ’âge
► Copenhagen
Stroke Study
FA
Jorgensen et
coll. Stroke 1996,
27 : 1765-69
% patients en FA
40%
40%
35%
30%
25%
20%
28%
18%
15%
15%
10%
5%
0%
2%
TOTAL
< 50
70-79
80-89
> 90 Age
FA au moment de l ’AVC, influence de l ’âge
Le risque thromboembolique de la FA
Indépendant du type de FA
FA paroxystique*
(< 7 j, le + souvent < 24 h)
(se termine spontanément)
FA persistante*
( > 7 j)
(Ne se termine pas spontanément)
FA permanente
(échec CEE ou non tenté)
ESC Guidelines 2006
* Peuvent être récidivantes
Facteurs de risque d’AVC associés à la FA
- ATCD AVC, AIT, embolie systémique
Haut risque
-
-
Risque modéré
-
Faible risque
ou
Risque moins validé
ESC Guidelines 2006
-
RM
Prothèse valvulaire mécanique
Age > 75 ans
HTA
Insuffisance cardiaque congestive
FE < 35%
Diabète
Femme
Age entre 65 et 74 ans
Maladie coronarienne
Hyperthyroïdie
Prévention par les AVK (méta-analyse)
Hart RG Ann Intern Med 1999; 131: 492-501
Réduction du risque relatif d’AVC : 62%
- 59% en prévention primaire
- 68% en prévention secondaire
Réduction du risque absolu d’AVC : 3.1%/an
- 2.7%/an en prévention primaire
37 patients à traiter pour éviter 1 AVC
- 8.4%/an en prévention secondaire
12 patients à traiter pour éviter 1 AVC
NB : Age moyen 69 ans, 20% > 75 ans
Prévention par l’Aspirine (méta-analyse)
Hart RG Ann Intern Med 1999; 131: 492-501
Réduction du risque relatif d’AVC : 22%
- 59% en prévention primaire
- 68% en prévention secondaire
Réduction du risque absolu d’AVC : 1.7%/an
- 1.5%/an en prévention primaire
67 patients à traiter pour éviter 1 AVC
- 2.5%/an en prévention secondaire
40 patients à traiter pour éviter 1 AVC
NB : Age moyen 70 ans, 33% > 75 ans
Prévention AVK / Aspirine (méta-analyse)
Hart RG Ann Intern Med 1999; 131: 492-501
Réduction du risque relatif d’AVC : 36%
Réduction du risque relatif d’AVC :
49%
Si on exclut SPAF II (Risque d’hémorragie
intracrânienne > 3x / autres études du fait d’une
décoagulation sous AVK surveillée par le TP avec une
fourchette thérapeutique large)
Réduction du risque absolu d’AVC :
- 0.6%/an en prévention primaire
167 patients à traiter pour éviter 1 AVC
- 7.0%/an en prévention secondaire
14 patients à traiter pour éviter 1 AVC
NB : Age moyen 71 ans,
Mortalité (méta-analyse)
►
AVK / placebo
 Réduction de la mortalité sous AVK
► Réduction
du risque relatif : 26%
► Réduction du risque absolu : - 1.6% / an
►
Aspirine / placebo
 Pas de différence significative de mortalité
► Réduction
►
du risque relatif: 16% (NS)
AVK / Aspirine
 Pas de différence significative de mortalité
► Réduction
du risque relatif: 8% (NS)
Hart RG Ann Intern Med 1999; 131: 492-501
Conséquences thérapeutiques
Catégorie de risque
Traitement recommandé
Pas de facteur de risque
Aspirine 81-325 mg/j
1 risque modéré
Aspirine 81-325 mg/j
ou
AVK INR 2-3 (cible 2,5)
Tout haut risque
ou
> 1 risque modéré
AVK INR 2-3 (cible 2,5*)
ESC Guidelines 2006
* Cible INR > 2.5 si prothèse mécanique
Risque hémorragique des Antithrombotiques
(méta-analyse)
►
AVK / placebo
 Pas de différence significative pour les hémorragies intracraniennes
(0.3% par an / 0.1% par an)
 Augmentation du risque absolu d’hémorragies extracraniennes
(0.3%/an)
►
Aspirine / placebo
 Pas de différence significative pour les hémorragies intracraniennes
(0.2% par an sous Aspirine)
 Pas de différence significative pour les hémorragies extracraniennes
(0.2% par an sous Aspirine)
►
AVK / Aspirine
 Risque relatif d’hémorragies intracraniennes : x 2.1
 Risque relatif d’hémorragies extracraniennes : x 2.0
(augmentation du risque absolu de 0.2% par an)
Hart RG Ann Intern Med 1999; 131: 492-501
Age et risque hémorragique des AVK
RR : 2.75
p = 0.009
13.08%
4.75%
n = 472 patients
Cumulative incidence of major bleeding
(Numbers below graph are the number of patients without bleeding who continued on warfarin at that time point)
Hylek et al, Circulation 2007; 115 : 2689-96
Pharmacovigilance
►
►
> 1% des adultes français sous AVK (estimation 2007: 600 000)
Enquête Centres régionaux de pharmacovigilance juillet 2003
61% d’hommes, 39% de femmes
âge moyen 67,3 ans, médiane 70 ans,
ils reçoivent en moyenne 4,52 médicaments associés
61% reçoivent des traitements associés nécessitant des précautions
d’emploi et 8% des co-prescriptions déconseillées.
 Préviscan 72%, Simtrom Minisintrom 21%, Coumadine 6%




►
►
17 000 hospitalisations/an pour complication hémorragique
8% des hospitalisations en neurochirurgie pour hémorragie cérébroméningée ou médullaire
Pharmacovigilance
Enquêtes des Centres Régionaux de pharmacovigilance :
Pas de progrès au cours des 10 dernières années malgré les campagnes
de sensibilisation (Afssaps),
►
AVK 1ière cause d’hospitalisation pour EI d’un médicament
 1998: 13.0%
 2007: 12.3%
►
Le risque hémorragique est maximal :
 à l’instauration du traitement
 lors d’associations médicamenteuses
►
Le risque hémorragique des AVK augmente avec l’âge
 x 1,75 après 70 ans
Que font les médecins ?
►
Euro Heart Survey on AF
►
Grande variabilité des pratiques
5533 patients en FA,
35 pays
182 hôpitaux
2003-2004
Eur Heart J 2005; 26 : 2422-2434
Que font les médecins ?
►
Euro Heart Survey on AF
5533 patients en FA,
35 pays
182 hôpitaux
2003-2004
According to the ACC/AHA/ESC Guidelines
Eur Heart J 2005; 26 : 2422-2434
Que font les médecins ?
►
Motifs avancés pour ne pas prescrire d’AVK :
Motif médical de non prescription des AVK
(en sortie d’hôpital)
Total
(n=199)
< 80 ans
(n=76)
> 80 ans
(n=123)
Hémorragie actuelle ou passée
33%
42%
28%
Chutes
32%
18%
41%
Refus patient / ATCD mauvaise observance
14%
17%
11%
Troubles cognitifs
3%
1%
4%
Alcoolisme
2%
5%
0%
Maladie évoluée, soins de confort
8%
5%
10%
Autres
8%
11%
7%
Hylek EM Stroke 2006; 37 : 1075-80
Que font les médecins
►
Impact d’une expérience négative sur les pratiques :
 A la suite d’un accident hémorragique sous AVK les médecins
réduisent significativement leurs prescriptions d’AVK dans les 3
mois suivants
 A la suite d’un AVC ischémique chez un patient en FA non traité par
AVK les médecins ne modifient pas leurs pratiques
Chudhry NK BMJ 2006; 332 : 141-45
Comment s’en sortir ?
FA du sujet âgé
Comment s’en sortir ?
►
Mieux définir le risque individuel thromboembolique de la FA
►
Mieux définir le risque individuel hémorragique des AVK
►
Mieux équilibrer individuellement l’INR
►
Guetter l’arrivée des nouvelles thérapeutiques
Score CHADS2
(Congestive heart failure, Hypertension, Age > 75 , Diabetes mellitus,, prior Stroke or transient ischemic attack)
CHADS2
Points
Insuffisance cardiaque
congestive
1
Hypertension artérielle
1
Age > 75 ans
1
Diabète
1
ATCD d’ AVC ou d’AIT
2
Gage BF JAMA 2001; 285 : 2864-70
Risque absolu d’AVC ischémique
Score CHADS2
FA non valvulaire
(en l’absence d’anticoagulant)
Score HEMORR2HAGES
HEMORR2HAGES
Points
Maladies Hépatiques et Rénales
1
Alcoolisme
1
Affections Malignes
1
Age > 75 ans
1
Thrombopénie
1
Risque de récidive hémorragique
2
HTA non contrôlée
1
Anémie
1
Facteur génétique (CYP 2C9)
1
Risque excessif de chute ou maladie neuropsychiatrique
1
AVC
1
Gage BF Am Heart J 2006; 151 : 713-19
Score HEMORR2HAGES
HEMORR2HAGES
score
Incidence des hémorragies*
% / an
0
1.9
1
2.5
2
5.3
3
8.4
4
10.4
>5
12.3
Tous scores confondus
4.9**
• * Établi à partir d’une cohorte de3932 patients en FA dont 1604 sous AVK, 660 sous Aspirine,
1527 sans traitement
• ** 5.9 % : an sous Aspirine, 5.1 % / an sans traitement (NS)
Gage BF Am Heart J 2006; 151 : 713-19
INR et risque hémorragique des AVK
Le risque hémorragique des AVK
►
avec l’intensité de l’anticoagulation:
 x 1,4 / point d’INR
 x 2 / point d’INR au-dessus de 4
►
avec l’instabilité de l’anticoagulation
 Variations importantes de l’INR au cours du
traitement = facteur prédictif d’accidents
hémorragiques
►
avec la durée de l’anticoagulation
 Risque hémorragique + important les 3 premiers
mois
Mieux équilibrer l’INR par l’auto mesure
L’automesure de l’INR (1)
► Méta
analyse de 14 études
 3049 patients
 Réduction des évènements thromboemboliques
► OR
= 0,45 (IC 95% = 0,30-0,68)
 Réduction de la mortalité
► OR
0,61 (IC 95% = 0;38-0,98)
 Réduction des évènements hémorragiques majeurs
► OR
= 0,65 (IC 95% = 0,42-0,99)
 Pas de différence concernant les hémorragies mineures
 Les patients capables d’assurer une autosurveillance de leur TTT
font moins d’évènements TE et ont une mortalité plus faible que
ceux qui n’assurent que l’ automesure
Heneghan C. Lancet, 2006 ; 367 : 404-11
L’automesure de l’INR (2)
► Tous
les patients ne sont pas éligibles
 62% (31- 88%) des patients ne peuvent pas ou ne veulent pas
prendre part à l’évaluation de leur traitement
 22% (9 - 43%) des patients considérés comme éligibles
s’avèrent finalement incapables de la réaliser
 Le taux de patients exclus est plus important dans les études
concernant les patients les plus âgés (âge moyen 75 ans)
L’automesure de l’INR (3)
 Prélèvement sanguin capillaire
(la technique de recueil est plus exigeante que pour la glycémie capillaire)
 Nécessite une éducation du patient
 3 Autotests ont obtenu la norme « CE » :
► CoaguChek
Roche Diagnostics
► ProTime ITC
► INRatio
HemoSense
 commercialisé en France
 Indiqué par la HAS en cardiopédiatrie depuis le 18/04/07
L’automesure de l’INR (4)
► Etude
4A
(Apport d’un Appareil d’Automesure de l’Anticoagulation)
 Essai randomisé multicentrique français (24 centres)
 Population opérée récemment pour pose prothèse valvulaire mécanique
 Groupe 1 : stratégie classique (350 patients)
► INR au moins 1x /mois au laboratoire
► Adaptation par le médecin traitant
 Groupe 2 : stratégie d’auto mesure (700 patients)
► Automesure à domicile par le patient
► CoaguChek XS (Roche) ou INRatio (Hemosense) (350 patients chacun)
► Autoponction
► Adaptation par le médecin traitant
► INR 1x /mois au laboratoire mais le médecin ne tient compte de ce
résultat que si INR en dehors de la zone de sécurité générale (1.5 – 5.0)
 Inclusions : Mai 2007 – Novembre 2008
 Suivi : 18 mois
L’automesure de l’INR (5)
► Etude
4A (Apport d’un Appareil d’Automesure de l’Anticoagulation)
Consultation dans le centre médicochirurgical à la 6° semaine
Consultation chez cardiologue avec ECG et Echo à 6 et 12 mois
Éducation thérapeutique aux AVK au cours de l’hospitalisation
Éducation à l’utilisation de l’appareil pour le groupe d’automesure
Validation de la formation lors de la consultation de la 6° semaine
Objectif principal :
 démontrer l’intérêt médico-économique de l’automesure
 Objectifs secondaires :






 Incidence des complications liées aux AVK (Hémorragies, accidents TE,
Décès)
 Proportion des INR mensuels dans la fourchette cible
 Qualité de vie et satisfaction du patient
 Capacité du patient à être autonome par l’automesure
 Résultats attendus : début 2010
Alternatives aux AVK
- ACTIVE W
Aspirine-Clopidogrel / Warfarine
- 6706 patients
- Critère principal :
AVC, décès vasculaire,IDM, embolies
systémiques
RR = 1,45
- Critères secondaires
AVC :
RR = 1,75
Embolies systémiques :
RR = 4,13
Pas de différence pour IDM et décès
Pas de différence sur le risque
hémorragique
RR = 1,06
Alternatives futures aux AVK
► Idraparinux ( analogue synthétique pentasaccharide anti Xa)
 Étude AMADEUS
►4576
patients
►FA avec au moins 1 autre FR d’AVC
( ATCD d’AVC ou d’AIT, ATCD embolique systémique, HTA, Dysfonction VG, âge
> 75 ans, âge entre 65 et 75 ans et diabète ou coronaropathie)
►Idraparinux 1 x 2,5 mg SC / semaine
/
Warfarine
►Essai
de non infériorité randomisé en ouvert
►Essai
arrêté avant son terme en raison
 déséquilibre dans les taux de saignement
 faible taux d’évènements
adaptée à l’INR (2-3)
Alternatives futures aux AVK
► Idraparinux
( analogue synthétique pentasaccharide anti Xa)
 Étude AMADEUS
► Critère
principal : AVC (ischémiques hémorragiques et non
définis), embolies systémiques:
 Idraparinux : 0,9% , Warfarine : 1,3% ,
► Saignements
p = 0,007
cliniquement importants:
 Idraparinux : 19,7%, Warfarine : 11,3% , p < 0,0001
 Plus importants chez les insuffisants rénaux et les sujets âgés
 Pas de différence en terme de mortalité toutes causes
confondues
XXIe congrès International Society on Thrombosis and Haemostasis, juillet 2007
Alternatives futures aux AVK
► Idraparinux
( analogue synthétique pentasaccharide anti Xa)
 BOREALIS-AF
► Complément
d’étude faisant suite à AMADEUS
► Randomisée
,double aveugle, double placebo
► Ajustement
de la dose de l’Idraparinux en fonction de l’âge
et de la fonction rénale
► Traitement
► Etude
entre 6 mois et 2 ans
en cours
Alternatives aux AVK
•Ximélagatran
- SPORTIF III + SPORTIF V
(Stroke Prevention using the Oral Thrombin Inhibitor in Patients with non valvular AF)
Risque AVC, embolies systémiques, saignements majeurs et décès
RR : 1,16 sous Ximélagatran (p = 0,038)
RR : 1,26 pour les saignements majeurs
2006 : Abandon du Ximélagatran en raison d’une hépatotoxicité
Alternatives futures aux AVK
► Dabigatran
etexilate
(Rendix® Boehringer Ingelheim)
 Étude RE-LY
► Étude
randomisée versus Warfarine
► 2 doses évaluées : 2 x 100 mg/j et 2 x 150 mg/j
► Fa non valvulaire et au moins 1 facteur de risque
► Evaluation de l’effet sur les AVC et embolies systémiques
► 15000 patients
► 3 ans de suivi
► Exclusion des patients ayant une pathologie hépatique active
incluant une élévation des transaminases > 2 x la normale
Alternatives futures aux AVK
► Rivaroxaban (Bay 59-7939)
 ROCKET-AF
► Étude
de non infériorité versus Warfarine
► Prévention des AVC et des embolies systémiques dans la FA
non valvulaire chez des patients à haut risque
 ATCD d’AVC ou d’AIT ou d’accident embolique à point de
départ cardiaque
ou
 2 Facteurs de risque (âge > 75 ans, HTA, IC, Diabète)
► Environ 14000 patients dans 46 pays
► Début des inclusions : Décembre 2006
► Durée prévue de l’étude: 3 ans
Alternatives futures aux AVK
► Apixaban
(BMS)
 ARISTOTLE Clinical Trial
► Apixaban
versus Warfarine
► FA non valvulaire et Facteurs de risque d’AVC
► 10 000 patients
► 3 ans (2007-2010)