Génétique médicale 2
publicité
Plan I – Introduction II – Cytogénétique et cytogénétique moléculaire – Caryotype – FISH – Trisomie 21 • Diagnostic post-natal • DPN – Indications du caryotype III – Génétique monogénique – Types classiques de transmission mendélienne – Autres types de transmission monogénique IV – Maladies à composante génétique Plan V – Conseil génétique VI – Thérapies des maladies génétiques III – Génétique monogénique • > 5.000 maladies transmises sur un mode monogénique • Dans 85%, gène connu • 1 % des nouveau-nés vivants • Gène sur : – Autosome (chr 1 à 22) – Gonosome (X ou Y) – ADN mitochondrial • Mutation récessive, dominante • 1 gène => plusieurs maladies : hétérogénéité phénotypique • 1 maladie => plusieurs gènes : hétérogénéité génétique/ allélique • OMIM III – Génétique monogénique • Gène : unité d’information génétique • Locus : Site physique où se situe une séquence d’ADN (codante ou non) sur un chromosome • Allèle : une des différentes formes que peut prendre un même gène, à un locus donné – Individu diploïde comporte pour chaque locus 2 allèles (1 maternel, 1 paternel) – identiques : homozygote – différents : hétérozygote – polymorphisme génétique : allèles différents d’un individu à l’autre – par extension, variantes d’une séquence non codante située à un locus donné III – Génétique monogénique : 1 - Transmission mendélienne classique Dominant Récessif Autosomique DA RA Lié à l’X DLX RLX III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : DA • Allèle a normal Allèle A pathologique • Sujets sains [a] : aa Sujets malades [A] : Aa (AA létal) • Unions et risque de transmission A a Aa [A] a Aa [A] a aa [a] aa [a] – aa x Aa 1/2 [A] malade 1/2 [a] sain III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : DA I:1 I:2 II:1 II:2 II:3 II:4 III:1 III:2 III:3 III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : DA • Transmission « verticale » • 1 parent atteint • ½ descendance atteinte • Hommes = femmes • Transmission père – fils • 1 germain sain = descendance saine III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : DA • Exemples – Hypercholestérolémie familiale (1/ 500) – Achondroplasie - Chorée de Huntington : maladie neurodégénérative de l'adulte III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : DA • Particularités DA: – Pénétrance complète vs. Incomplète (saut de génération) – Expressivité variable III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : DA • Mutation de novo ou néomutation – Un sujet malade naît de 2 parents sains et non porteurs de la mutation – Apparition de l'allèle muté dans l'un des gamètes parentaux – Dans la descendance : caractéristiques de l'hérédité AD – Exemple : achondroplasie (80 %) – Parfois liée à l’âge parental – Explique prévalence stable de la maladie si létale avant l’âge de procréer III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : DA • Mécanisme : gain de fonction – Protéine mutée empêche l’expression, le fonctionnement normal de la protéine normale restante (synthétisée par l’allèle non muté) • Protéines de structures surtout, ou récepteurs (FGFR3) pour l’achondroplasie III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : RA • Allèle a normal Allèle A pathologique • Sujets sains [a] : aa et Aa Sujets malades [A] : AA • Unions et risque de transmission A a A AA [A] Aa [a] a aA [a] aa [a] 1/4 [A] malades 3/4 [a] sains III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : RA I:1 I:2 I:3 II:1 I:4 I:2 I:2 I:3 II:2 I:1 II:1 III:1 III:2 III:3 III:4 IV:1 IV:2 I:1 IV:1 I:4 II:2 IV:2 IV:3 IV:4 IV:5 III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : RA • Transmission « horizontale » • Pas de parent atteint • ¼ descendance atteinte • ½ descendance porteuse • Hommes = femmes • Transmission père – fils III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : RA • Particularité de l ’hérédité récessive autosomique – La consanguinité • Unions entre sujets apparentés : 2 individus ayant au moins un ancêtre commun I:1 • Risque plus grand d'avoir reçu IV:1 de leur ancêtre commun, à un locus donné, un allèle identique et donc d'avoir des enfants homozygotes I:1 I:2 I:2 I:3 II:1 I:4 II:2 IV:2 IV:3 IV:4 IV:5 III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : RA • Particularité de l ’hérédité récessive autosomique – Hétérozygotie composite • 2 mutations différentes d’un gène responsable de la maladie • Mécanisme : Perte de fonction – Baisse de 50% de la synthèse d’une protéine empêche l’exécution d’une fonction • Enzymes essentiellement – « haploinsuffisance » : 50% d’activité enzymatique restante insuffisante III – Génétique monogénique : 1 - TM classique : RA • EXEMPLE : – MUCOVISCIDOSE • Fréquence : 1/2500 (population caucasienne) • Fréquence des hétérozygotes : 1/25 • Mutations : > 1000 – – – – F508 (F508del) = 70 % des mutations 7 - 8 mutations fréquentes (G542X, N1303K,…) variations régionales ou ethniques Grande variabilité d'expression selon les mutations présentes • Pathologie généralisée des glandes exocrines séreuses et à sécrétion muqueuse : accumulation d'épaisses sécrétions dans les voies respiratoires et digestives • Diagnostic moléculaire anté et post-natal • Diagnostic d’hétérozygotie possibles III – Génétique monogénique : 1 – TM classique : RLX • X porteur gène normal Xm porteur gène muté • Fréquence X >> Fréquence Xm • femme XX > XXm > XmXm homme XY > XmY (hémizygote) • Unions et risque de transmission X Y Xm XXm XmY X XX XY ½F conductrice ½H atteint XXm x XY III – Génétique monogénique : 1 – TM classique : RLX I:1 I:2 I:1 I:2 ? II:1 III:1 II:2 III:2 II:3 III:3 I:1 II:4 III:4 II:1 II:1 II:2 I:2 II:2 II:3 II:4 III:1 III:2 II:3 III – Génétique monogénique : 1 – TM classique : RLX • • • • Atteinte exclusive des garçons ½ garçons atteints ½ filles porteuses (sauf 45, X0) Pas de transmission père – fils • Particularité RLX – Inactivation aléatoire de l’X : phénotype pathologique peut s’observer à un moindre degré chez les filles – Néomutations III – Génétique monogénique : 1 – TM classique : RLX • DYSTROPHIE MUSCULAIRE DE DUCHENNE (DMD) – Affaiblissement musculaire progressif, pseudohypertrophie des mollets, perte de la marche progressive, décès adulte jeune par insuffisance respiratoire – Fréquence : 1/3500 garçons – Gène : Xp21 – Protéine : Dystrophine III – Génétique monogénique : 1 – TM classique : synthèse Mode de transmission Union la plus fréquente Risque pour la descendance Dominant autosomique Sain x Malade ½ enfants atteints Récessif autosomique 2 hétérozygotes ¼ enfants atteints Récessif lié à l’X Femme conductrice x Homme sain ½ garçons atteints III – Génétique monogénique : 1 – TM classique : synthèse • Exemples : Pathologie Mucoviscidose (fibrose kystique du pancréas) Mode de transmission RA > 1000 mutations différentes Localisation Fréquence Défaut bioclinique 7q31 1/2500 Anomalie protéine CFTR (Canal Cl-) Dystrophie musculaire de Duchenne RLX 1/3 néomutation Xp21 1/3500 garçons Absence de dystrophine Achondroplasie (nanisme) DA 1 seule mutation 80% néomutations 4p16.3 1/15 000 Anomalie récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR3) dans cartilage croissance III – Génétique monogénique : 2 – TM maternelle : mitochondriale • Mitochondries – Génome de type procaryote ; sans lien avec l’ADN nucléaire – 100 à 100.000 copies du génome par cellule – 37 gènes dont 13 codent des protéines de la chaîne respiratoire – Mutations ponctuelles, délétions, duplications • Phénotypes – Atteintes neuro-musculaires et neuro-sensorielles • Particularités – Pas de transmission père – enfants – Très grande variabilité de l’atteinte (les organes touchés, la sévérité de l’atteinte) selon le nombre de copies pathologiques du génome transmis IV – Maladies à composante génétique • Déterminisme génétique et environnemental • Maladies complexes de la vie adulte – Maladie à gène majeur de susceptibilité (BRCA1,2,…) : 15% des naissances – Maladie multifactorielle (DID, maladies auto-immunes,…) • Exemple : maladie des artères coronaires Facteurs génétiques Facteurs non génétiques Sexe masculin Age avancé Antécédents familiaux Tabagisme Anomalies monogéniques des lipoprotéines et des lipides Sédentarité Autres maladies à composante génétique (HTA, obésité, Stress diabète sucré) Maladies multifactorielles Maladies Mendéliennes • Monogéniques/monofactorielles • Maladies multigéniques • Allèle pathogène • Allèle de susceptibilité • Effet majeur • Effet mineur • Nécessaire et suffisant • Ni nécessaire, ni suffisant • Maladie rare car allèle pathogène rare • Maladie +/- rare mais allèle de susceptibilité souvent fréquent • Effet modéré des facteurs d’environnement (pénétrance plutôt élevée et expressivité peu variable) • Effet assez important des facteurs d’environnement (pénétrance assez faible et expressivité assez élevée)
