Immunité des Tumeurs

Immunité des Tumeurs
•Cancers : cellules épithéliales (endoderme, ectoderme) :
carcinomes
•Cancers : tissus mésenchymateux (fibroblastes, cellules
musculaires, adipeuses) : sarcomes
•Cancers : cellules hématopoiétiques : leucémies, lymphomes
Immunité des tumeurs
• Découverte de l’immunité anti-tumorale : XIX siècle : régression de
tumeurs lors d’épisodes infectieux
• Injection d’extraits bactériens à des souris présentant une tumeur :
nécrose hémorragique : découverte du TNF-a
• Cancers plus fréquents chez les immunodéprimés
• Infiltration de la tumeur par des LT et NK : pronostic plus favorable
• Reconnaissance des tumeurs par le système immunitaire : T. Boon
1992 (Bruxelles)
 Biopsie de tumeur cultivée en présence de lymphocytes du malade :
prolifération des lymphocytes
 Clonage des lymphocytes, sélection de sous-populations tumorales et
identification des gènes par comparaison de différentes sous-populations
Ag tumoraux spécifiques
1.
Ag produits d’un gène normalement présent dans le génome mais qui ne s’exprime
pas dans les cellules normales adultes : MAGE-1, 2, 3, 12, BAGE, GAGE,
NY-ES0, PRAME
alphafoetoprotéine (ag oncofoetal)
2.
Ag produits de gènes dont l’expression est normale mais qui subissent des
modifications post translationnelles : MUC1 (Ca 15.3)
3.
Ag produits de gènes dont l’expression est anormale : Her-2/neu (surexpression du
gène)
4.
Ag provenant de mutations
5.
Ag viraux: virus du Papillome (cancer du col utérin : HPV 16 et18), Hépatite
B,C (hépatocarcinomes)
EBV (cofacteur du lymphome de Burkitt) ou bactériens : Helicobacter pilori
Cdk-4, b-caténine, caspase 8, ras, p53, bcr/abl
(cancer gastrique)
Ag associés aux tumeurs
Ag de différenciation exprimés par des cellules cancéreuses et certaines
cellules normales : leur surexpression les rend immunogéniques
•Ag mélanocytaires :
MART-1/Melan-A, gp100,Tyrosinase,TRP-1, TRP-2
(tyrosinase-related protein 1 ou 2)
•Ag prostatique : PSMA
•Ag carcino-embryonnaire: ACE
•Ag rénal :RU2, alt-M-CSF
Mécanismes de résistance ou
d’induction de la tolérance
Faible immunogénicité de la tumeur :
•Pas de présentation des peptides (nouveaux ag)
•Diminution ou disparition des molécules du CMHI (altération expression
b2-microglobuline, LMP-2, 7, TAP-1 et TAP-2) : NK?
•Pas de molécules d’adhésion et de costimulation sur la tumeur : tolérance des LT
Production de facteurs immunosuppresseurs par la tumeur :
•Synthèse de TGF-b, IL-10
•Inhibition de la réaction inflammatoire par induction de STAT-3
Défaut d’accés de la tumeur aux CpAg et aux cellules effectrices (LT) :
•Synthèse de collagène : barrière physique
Présence de LT régulateurs
LT RÉGULATEUR : mécanismes d’inhibition
CTLA-4
B7-H4
B7
(régulateur -)
CpAg
Perforine
granzymes
IL-10, TGF-b
Induction IDO par la CD :
 tryptophane
LT
LT
ARRÊT CYCLE
CELLULAIRE
LT
APOPTOSE
LT et CD
IDO : indoleamine 2,3-dioxygénase :métabolise le tryptophane
ANERGIE
LT
ANERGIE
APOPTOSE
DYSFONCTIONNEMENT
CMH, B7, IL-12
Mécanismes de résistance ou
d’induction de la tolérance
 Adaptation de la tumeur
•Perte de l’expression d’ag (modulation par les Ac)
•Sélection de variants
•Sélection de cellules résistantes à la lyse (surexpression
de Bcl-2, perte de Fas)
•Mutations p53
 Inadéquation des capacités du système immunitaire
par rapport à la prolifération tumorale
Vaccins
Ac anti-ag de tumeur
(Herceptin, Rituximab)
Immunotoxines, radioisotopes
Cytokines
Immunocytokines
NK
Ac bispécifique
anti-tumeur/anti-CD16
NK
Ac bispécifique
anti-tumeur/anti-CD3
IL-2
Cellule tumorale
LT
Cellule
dendritique
•Lysat de tumeur,cellules nécrotiques
•Protéine ou peptide tumoral
•ADNc codant pour un
ag tumoral (vecteur ou ADN nu)
•ARN
CTL
Cellule tumorale transfectée par
ADNc codant pour des molécules
de costimulation ou des cytokines
Tumeur humaine
Nouvelles Thérapies
Thérapie
traditionnelle
Immunothérapie
Ciblage des LT régulateurs :
-déplétion : Denileukin difitox (Ontak), anti-CD25, cyclophosphamide
-blocage du traffic des LT rég vers la tumeur (anti-CCL22)
-blocage de la différenciation et des voies de signalisation (FoxP3)
Chirurgie
Radiothérapie
Chimiothérapie
Thérapie anti-angiogènique
Ciblage des molécules suppressives :
-blocage des molécules suppressives (B7-H1, B7-H4, IDO) sur les CpAg
-blocage des molécules suppressives (CTLA-4 sur les LT)
-blocage des molécules suppressives solubles (TGF-b, IL-10, VEGF, COX2)
Thérapie combinée
-Vaccination
-CD
-Cytokines……