Etude du réticulum endoplasmique et de la
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"ETUDE DU RÉTICULUM ENDOPLASMIQUE ET DE LA MITOCHONDRIE EN TANT QUE CIBLES POUR LA CHIMIOTHÉRAPIE ANTICANCÉREUSE" PAR CINDY GALLERNE Discipline:Biologie Cellulaire, Laboratoire:INSERM U769-Signalisation et physiopathologie cardiaque Résumé : A travers les travaux que j'ai menés au cours de ma thèse, je me suis intéressée au rôle de la mitochondrie et du réticulum endoplasmique (RE) en tant que cibles pour la chimiothérapie anticancéreuse. Ainsi, j'ai (i) étudié le rôle de l'isoforme 4 de l'ANT (ANT4) dans l'apoptose des cellules cancéreuses et démontré sa fonction anti-apoptotique, (ii) recherché, parmi les différents membres du PTP, lesquels seraient des cibles permettant de sensibiliser les cellules cancéreuses à l'apoptose induite par des agents pontants de l'ADN (cisplatine et melphalan) et montré que la surexpression génétique ou pharmacologique de VDAC1 sensibilise les cellules cancéreuses à l'apoptose induite par ces agents génotoxiques, (iii) testé le potentiel chimiothérapeutique de la withaférine A (WFA) sur différentes lignées de mélanomes humains et montré que WFA induit l'apoptose dans ces cellules via une production d'EAO et une diminution de l'expression de Bcl-2, et (iv) étudié les mécanismes moléculaires et cellulaires de la mort provoquée par l'inhibiteur de Hsp90 PU-H71 sur des lignées cancéreuses et mis en évidence la capacité de cette molécule à induire un stress RE, la voie mitochondriale de l'apoptose et à contourner la protection conférée par Bcl-2. J'ai également montré que les cellules déficientes pour Bax sont résistantes à l'apoptose induite par PU-H71 mais peuvent être sensibilisées à la mort cellulaire en utilisant un traitement combinant PU-H71 et le melphalan ou le cisplatine. Dans ce travail, nous avons donc identifié différentes cibles cellulaires et molécules prometteuses pour le traitement des cancers, notamment dans le cas de tumeurs résistantes aux traitements actuels. Abstract: During my Ph.D thesis, I studied the endoplasmic reticulum (ER) and the mitochondria as potential targets for anticancer chemotherapy. The role of the isoforme 4 of the ANT (ANT4) in the apoptosis of cancer cells was studied and we demonstrated the anti-apoptotic function of this protein. Besides, we investigated which members of PTP were able to sensitize cancer cells to apoptosis induced by alkylating agents such as cisplatin or melphalan, and showed that genetic or pharmacologic overexpression of VDAC1 sensitizes cancer cells to apoptosis induced by these genotoxic compounds. Furthermore, the chemotherapeutic potential of withaferin A (WFA) against different human melanoma cell lines was tested and we demonstrated that WFA triggers apoptosis through ROS production and decrease of Bcl-2 expression. Finally, the molecular and cellular mechanisms of cell death induced by PU-H71, an Hsp90 inhibitor, were evaluated on cancer cell lines, and we showed that PU-H71 induces ER stress and mitochondrial pathway of apoptosis, and overcomes the protection conferred by Bcl-2 overexpression in cancer cells. Moreover, Bax deficient cells, which are resistant to PU-H71-induced cell death, were sensitized to apoptosis by a combined treatment using PU-H71 and melphalan or cisplatin. Consequently, through this work we identified different cellular targets and promising molecules for cancer treatment, particularly in the case of tumors resistant to conventional chemotherapy. Membres du jury : Madame Alicia Torriglia, Directrice de Recherche, INSERM U598- Institut Biomédical des Cordeliers, Paris - Rapporteur Monsieur Bruno Blondel, Directeur de Recherche, Institut Pasteur-Unité Biologie des virus Entériques, Paris - Rapporteur Monsieur Bernard Mignotte, Professeur des Universités - Université de Versailles St-Quentin-en-Yvelines - Examinateur Monsieur Christophe Lemaire, Maître de Conférences, INSERM U769- Signalisation et Physiopathologie Cardiaque - Directeur de thèse Monsieur Santos Susin, Professeur des Universités - UMRS 872 Centre de Recherche des Cordeliers, Paris- Examinateur Monsieur Pierre Eid, Directeur de recherche, INSERM UMR1014 - Hôpital Paul Brousse, Villejuif - Examinateur Changer mon statut sur twitter Partager sur 'Facebook Partager sur 'Digg' Partager sur 'LinkedIn' Partager sur 'Viadeo' Partager cette actualité sur : Dernière mise à jour de cette page : 6 septembre 2012 Page 1
