choc septique

CHOC
SEPTIQUE
RÔLE DU TGF-b DANS
LES ALTERATIONS
CIRCULATOIRES
L'état de choc

Carence tissulaire aiguë en oxygène
hypoperfusion tissulaire
chute du débit cardiaque`
 vasodilatation artérioveineuse
 association des deux mécanismes


Persistance de l'ischémie tissulaire
apparition de lésions cellulaires hypoxiques
 réaction inflammatoire systémique
 aggravation les lésions viscérales

L'état de choc

Lésions tissulaires

hyporéactivité vasculaire



atteinte macro-circulatoire
atteinte micro-circulatoire)
effet cytotoxique directe
Hyporéactivité vasculaire
augmentation de la production de
monoxyde d'azote
Le monoxyde d’azote « NO »


Produit par l’enzyme nitric oxide synthase
(NOS)
Trois isoformes

Constitutives



la forme endothéliale (eNOS)
forme neuronale (nNOS)
Inductible (iNOS)
Voie de la iNOS
Sepsis
+
IL10,
IL 1ra
TNF, IL1, IL6, LPS
TGF béta
+
iNOS
NO
Hypotension-Baise de la perfusion (foie, rein, intestin)
Défaillance multi-vicérale
Zamora & Vodovotz 2005
Le TGF-b




Le TGF-b est une cytokine pro-fibrosante
inhibe l’expression de la iNOS
Peut prévenir la chute de tension chez des rats
en choc
N’induit pas d’hypertension
Mécanisme?
Pas d’action sur la NOS constitutive?
Pas de suivi de la cinétique du NO
Effet du TGF-b sur
l’hypotension induite par les
LPS chez le rat
(Perrella et al., Proc. Natl.
Sci. 1996)
Hypothèses

Le tgf-b contribue à l’amélioration des paramètres
circulatoires généraux

Le tgf-b contribue à l’amélioration de la perfusion
tissulaire

Le tgf-b Inhibe de façon sélective la iNOS

Existence d’une cinétique des effets circulatoires du tgf
liée à des effets vasculaires directs et indirectes

La diminution de l’expression du tgf-b au cours du sepsis
favorise le développement du choc

La modulation pharmacologique de la voie du tgf-b
permet de moduler l’évolution du sepsis
Objectifs




Vérifier les effets du tgf-b sur les paramètres
circulatoires généraux
Identifier les mécanismes de l’effet d’inhibition
de la vasoplégie induite par les LPS
Vérifier l’implication de l’inhibition de la iNOS par
le tgf-b sur la perfusion tissulaire
Evaluer l’intérêt des modulateurs
pharmacologiques de la voie du tgf-b.
Méthode

Utilisation d’un modèle murin




Induction du choc septique par injection IV de LPS
Enregistrement en continu des paramètres cardiovasculaires
Suivre la cinétique en temps réel de production de
NO
Dosages tissulaires de l’expression du NO et tgf-b
Méthode



Etude de la survie des animaux après
administration de tgf-b
Étude des réponses tissulaires et
systémiques après administration de L-Name
Comparaison des effets sur les deux
groupes (L-Name et tgf-b )
Méthode
Souris invalidées pour la voie du TGF-b
• Analyse de la survie au sepsis
• Cinétique de formation du NO
• Débit sanguin et pression artérielle
• Lésions tissulaires
Résultats escomptés
Proposer
une
nouvelle
thérapeutique
médicale susceptible de moduler les réponse
macro et microcirculatoire pour améliorer le
pronostique souvent sombre des patient en
choc septique
Quelques résultats

Familiarisation avec l’anesthésie de la souris

Anesthésie gazeuse

Standardisation des pourcentages d'halogénés pour des
anesthésies de longue durée avec un minimum d’effet
cardio-vasculaires

Réalisation
des
différentes
manipulations
chirurgicales pour accéder aux organes à monitorer

Standardisation des durées des différentes étapes
pour éviter l’introduction de biais
Quelques résultats




Mise à l’épreuve des doses de LPS disponibles
dans la littérature
Observations répétées des conséquences
cliniques des injections de LPS
Mise en place dans le foie de la sonde à NO et
participation à l’élaboration d’un modèle mieux
adapté
Études des différentes possibilités pour la
mesure de la PA
Mise en place de la sonde de débimetrie sur
l’aorte abdominale et réalisation de quelques
mesures