TGF et le cancer du foie
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SIGNALISATION DU TGFb DANS LE CANCER DU FOIE Progression tumorale du carcinome hépatocellulaire MODIFICATIONS DU MICROENVIRONNEMENT FOIE NORMAL CIRRHOSE CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE Espace de Disse L’ESPACE DE DISSE Cellule endothéliale Cellule Kupffer pit cell Cellule étoilée Foie Fibrotique : dépôt d’une matrice riche en collagéne fibrillaire Hépatocytes TGF-b et cancer Suppresseur de tumeur Promoteur de tumeur TGF-b: Cytokine multifonctionnelle Prolifération cellulaire Apoptose TGF-b Vasculogénèse Angiogénèse Différenciation cellulaire Expression de la matrice extracellulaire From Marion Bourgeade Régulation de l’homéostasie des lymphocytes Activation des récepteurs du TGF-b GS P II P II Récepteur de type II From Marion Bourgeade I Récepteur de type I GS P II P membrane plasmique I Phosphorylation des substrats TGF-b II I Smad2 Smad3 P MH1 MH1 MH2 MH2 Smad4 P Fast sites SBE From Marion Bourgeade sites ARE Les protéines Smads Domaine MH1 Smad1/5/8 R-Smad C N Exon3 Smad2 linker Domaine MH2 SSVS SSMS C N SSVS co-Smad I-Smad Smad3 N Smad4 N Smad6 N Smad7 N From Marion Bourgeade C C C C + Acétyle les histones et permet d’activer la transcription Smad4 FT TGIF Recrute les histones déacétylases Empêche l’association des Smads avec CBP/p300 TGIF, Ski/SnoN Smad4 HDAC _ FT Ski:SnoN Recrute les répresseurs N-cor sin3 et les histones déacétylases Empêche l’association des Smads avec CBP/p300 From Marion Bourgeade TGF-b P P II Smad7 I Smurf1/2 Cytoplasme Smad2/3 Smad2/3 P Smad2/3 Smad4 P Smad4 Smad4 ADN Smad2/3 Transcription P Noyau From Marion Bourgeade TGF-b TGF-b IFN-g TNF-a EGF P P II I JAK1 Cytoplasme MAPK Smad NFkB P Smad2/3 Smad2/3 Smad4 STAT1 Smad7 P Smad2/3 Smad4 Noyau From Marion Bourgeade Rôle des MAPK dans la signalisation du TGF-b TGF-b P II I Daxx RhoA/Rac1/CDC42 HPK1 TAK1/TAB Ras PAK1 MEKK1/4/MLK3 ASK MKK3/MKK6 MKK4/MKK7 p38 JNK ERK1/2 C-Jun Elk1 ATF2 From Marion Bourgeade MEK1 MH1 Smad4 MH2 MH2 Smad3 AP-1 MH1 AP-1 SBE MH1 Smad4 MH2 Smad3 MH2 Sp-1 MH1 SBE Sp-1 From Marion Bourgeade Atténuation de la voie des Smads et promotion de tumeurs Roberts et al Signalisation TGF-b dans les cellules étoilées hépatiques CEH quiescentes CEH activées Smad4 P Smad4 P P P II P I SARA P Smad2 Smad4 P P Smad2 Fast1 P II Smad4 P I P Smad3 ARE P Smad2 TGFb inhibe la croissance, induit prot matrice P Smad3 P Smad2 TGFb induit prot matrice Autres voies
