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Les troubles de l’humeur Prof. William Pitchot Service de Psychiatrie et de Psychologie Médicale CHU, Liège Troubles affectifs Epidémiologie Prévalence sur la vie NCS (USA, 1994) Lg (1998) F/H Dépression majeure 17,1 29,0 2 Trouble bipolaire 1,6 3,7 1 Dysthymie 6,4 2,5 1-2 Prévalence des troubles dépressifs : tendance à l ’augmentation Changements démographiques Augmentation de l ’espérance de vie des patients Effets secondaires de médications de plus en plus largement utilisées Augmentation de l ’incidence? Troubles de l ’humeur : un problème sévère Souffrance personnelle énorme Altération de la qualité de vie Taux élevé de mortalité par suicide et affections somatiques Invalidité et handicap Impact sur l ’entourage Coût social et économique élevé Dépression et affection physique La dépression aggrave le pronostic de la plupart des maladies chroniques Les affections physiques sont souvent accompagnées de troubles dépressifs et vice versa Le traitement du trouble dépressif doit être très précoce en présence d ’une affection physique Classification DSM-IV des troubles de l ’humeur Jusque dans les années 80, le déprimé était qualifié de névrotique, endogène ou souffrant d ’un trouble de la personnalité (pour les formes chroniques et moins intenses) Auparavant, le clinicien identifiait la dépression en termes de type délirante/non-délirante ou ralentie/anxieuse Avec le DSM-IV, on a une multiplication des sous-types diagnostiques Les classifications découpent l ’évolution clinique en épisodes symptomatiques distincts Apparition de sous-groupes syndromiques pour décrire les multiples expressions de la pathologie Correspondances entre sous-groupes et traitement Classification DSM-IV des troubles de l ’humeur Dépression majeure Trouble dysthymique Trouble dépressif non spécifié Trouble bipolaire de type I Trouble bipolaire de type II trouble cyclothymique Trouble bipolaire non spécifié trouble de l ’humeur dû à une affection médicale générale Trouble de l ’humeur induit par une substance Trouble de l ’humeur non spécifié EPISODE DEPRESSIF MAJEUR Au moins 5 pendant 2 semaines avec (1) ou (2) (1) humeur dépressive (2) diminution marquée de l'intérêt ou du plaisir (3) perte ou gain de poids ou diminution ou augmentation de l'appétit (4) insomnie ou hypersomnie (5) agitation ou ralentissement psychomoteur (6) fatigue ou perte d'énergie (7) sentiments de dévalorisation ou de culpabilité (8) diminution de l'aptitude à penser ou à se concentrer ou indécision (9) pensées de mort, idées suicidaires, tentative de suicide EPISODE DEPRESSIF MAJEUR Types Léger, moyen, sévère sans caractéristiques psychotiques Sévère avec caractéristiques psychotiques • congruentes/non congruentes à l’humeur Isolé/récurrent Chronique Avec caractéristiques catatoniques Avec caractéristiques mélancoliques Avec caractéristiques atypiques Avec début lors du post-partum Avec caractère saisonnier Trouble bipolaire I Trouble bipolaire II CARACTERISTIQUES CATATONIQUES Au moins 2 : (1) immobilité motrice ® catalepsie ou stupeur (2) activité motrice excessive (3) négativisme extrême ou mutisme (4) mouvements volontaires bizarres (5) écholalie ou échopraxie EPISODE DEPRESSIF MAJEUR Types Léger, moyen, sévère sans caractéristiques psychotiques Sévère avec caractéristiques psychotiques - congruentes/non congruentes à l’humeur Isolé/récurrent Chronique Avec caractéristiques catatoniques Avec caractéristiques mélancoliques Avec caractéristiques atypiques Avec début lors du post-partum Avec caractère saisonnier Trouble bipolaire I Trouble bipolaire II CARACTERISTIQUES MELANCOLIQUES A. Au moins 1 au cours de la période la plus grave : (1) perte du plaisir pour toutes ou presque toutes les activités (2) absence de réactivité aux stimuli habituellement agréables B. Au moins 3 : (1) qualité particulière de l'humeur dépressive (2) dépression régulièrement plus marquée le matin (3) réveil matinal précoce (4) agitation ou ralentissement psychomoteur marqué (5) anorexie ou perte de poids significative (6) culpabilité excessive ou inappropriée EPISODE DEPRESSIF MAJEUR Types Léger, moyen, sévère sans caractéristiques psychotiques Sévère avec caractéristiques psychotiques - congruentes/non congruentes à l’humeur Isolé/récurrent Chronique Avec caractéristiques catatoniques Avec caractéristiques mélancoliques Avec caractéristiques atypiques Avec début lors du post-partum Avec caractère saisonnier Trouble bipolaire I Trouble bipolaire II CARACTERISTIQUES ATYPIQUES A. Réactivité de l'humeur B. Au moins 2 : (1) prise de poids ou augmentation de l'appétit (2) hypersomnie (3) membres "en plomb" (4) sensibilité au rejet EPISODE DEPRESSIF MAJEUR Types Léger, moyen, sévère sans caractéristiques psychotiques Sévère avec caractéristiques psychotiques - congruentes/non congruentes à l’humeur Isolé/récurrent Chronique Avec caractéristiques catatoniques Avec caractéristiques mélancoliques Avec caractéristiques atypiques Avec début lors du post-partum Avec caractère saisonnier Trouble bipolaire I Trouble bipolaire II CARACTERE SAISONNIER A. B. C. D. Relation temporelle régulière entre la survenue des EDM et une période particulière de l’année. Les rémissions complètes surviennent aussi au cours d’une période particulière de l’année. Présence d’au moins 2 EDM au cours des deux dernières années, confirmant la présence d’une relation temporelle saisonnière selon les critères A et B. Aucun EDM non saisonnier n’est survenu au cours de cette période. Au cours de la vie entière du sujet, les EDM saisonniers sont nettement plus nombreux que les épisodes non saisonniers TROUBLE DYSTHYMIQUE A. Humeur dépressive présente pratiquement toute la journée, plus d'un jour sur deux pendant au moins deux ans B. Quand le sujet est déprimé, au moins 2 : (1) perte de l'appétit ou hyperphagie (2) insomnie ou hypersomnie (3) baisse d'énergie ou fatigue (4) faible estime de soi (5) difficultés de concentration/à prendre des décisions (6) sentiments de perte d'espoir C. Au cours de la période de deux ans, jamais de périodes de plus de deux mois consécutifs sans symptômes A et B Récidive après la guérison de l ’épisode dépressif majeur (N = 378 patients, Lavori PW, Keller MB et al. Int J Moth Pychiatry, 1994; 4 : 221-229) 90 80 Probabilité cummulée de récidive (%) 80 70 66 59 60 68 71 62 52 50 43 40 28 30 20 13 10 0 Années 74 75 81 82 82 84 Facteurs de risque de récidive de la dépression Facteurs influençant l'évolution à long terme de la dépression · Antécédents d'épisodes dépressifs récurrents · Dépression double · Début après 60 ans · Episodes de durée prolongée · Antécédents familiaux de troubles affectifs · Raccourcissement de l'intervalle de temps entre les épisodes · Symptômes résiduels pendant la phase d'entretien · Mauvaise adaptation au travail et dans la vie de couple · Variables liées au traitement (choix de la molécule, dose, durée du traitement, effets secondaires) Dépression majeure et comorbidité avec l ’anxiété 48 % des patients avec un stress post-traumatique 50-60 % des patients avec un trouble panique PTSD Trouble panique Dépression Majeure 34-70 % des patients avec une anxiété sociale 42 % des patients avec un trouble anxieux généralisé Anxiété généralisée Phobie sociale TOC 67 % des patients avec un TOC Implications de la comorbidité avec l ’anxiété Augmentation de la sévérité des symptômes Retard de guérison Augmentation de la prévalence des tentatives de suicide Aggravation des troubles de fonctionnement au niveau mental et physique Diminution de la productivité au travail Augmentation de l ’utilisation des services médicaux Dépression Diagnostic différentiel 1. Affections médicales 2. Affections iatrogéniques 3. Autres troubles psychiatriques Dépression : diagnostic différentiel Affections médicales Maladies endocriniennes et métaboliques Hypothyroïdie Maladie de Cushing Diabète Infections virales Hépatite Mononucléose infectieuse Sida Maladies rhumatismales Arthrite rhumatoïde Lupus Maladies neurologiques Maladie de Parkinson Démence Tumeur cérébrale Maladies débilitantes Intoxication chronique Plomb Thallium Dépression : diagnostic différentiel Affections iatrogéniques Antihypertenseurs : Aldomet, Catapressan, Minipress (bêta-bloquants) Antimigraineux : Sibelium Anorexigènes : amphétamines Psychostimulants : Captagon Antituberculeux Hormones : progestagènes Antimitotiques Dépression : diagnostic différentiel Autres troubles psychiatriques - troubles anxieux - schizophrénie - troubles alimentaires - démences Dépression Evolution - Complications 1. Récidives/chronicité 2. Alcoolisme 3. TS, suicide (2,2 - 8,6 %) Sous-types de troubles dépressifs chroniques Sévérité des symptômes Dysthymie Persistance d’une humeur déprimée la plupart du temps pendant une durée d’au moins 2 ans Dépression majeure chronique Dépression majeure d’une durée d’au moins 2 ans Dépression double Time (years) Dépression majeure surajoutée à un trouble dysthymique d’une durée d’au moins 2 ans Dépression : pathogénie 1. Aspects génétiques 2. Aspects biologiques 3. Aspects psychodynamiques 4. Aspects cognitifs 5. Evénements de vie Treatment Resistant Depression Recovering from depressed episodes A matter of objective and determination Prof. William PITCHOT ULG Treatment Resistant Depression A matter of inertia Clinical inertia : Who is guilty? Clinician Patient Health system Clinical Inertia : "... Failure of health care providers to initiate or Intensify therapy when Indicated " and " recognition of the problem, but failure to act " 20% 1 "... Use the term « clinical inertia » to encompass a host of factors in at least 3 categories : physician factors, patient factors and office system factors. " 2 1 30% Philipps et al. Ann Intern Med, 2001; 2 Allen et al. JMCP 2009 50% The clinician : Diagnotical and therapeutic inertia • A clear diagnosis • Questioning diagnosis : accepter de s’être trompé • Treatment : • What’s the objective? • Which ambition? • Which determination? • Which knowledge? • Which experience? A major depressive episode HAMD17 7 Recovering Severity REMISSION 50% reduction HAMD17 Recurrence RESPONSE Relapse Phase du traitement Treatment objective: Acute (8-12 weeks) Continuation (6-9 months) Maintenance 1 year Complete remission Relapse prevention Recurrence prevention Time Kupfer. J Clin Psychiatry 1991. Nierenberg et al. J Clin Psychiatry 1999. Ballenger. J Clin Psychiatry 1999 Remission in primary care and psychiatry % 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 N=3200 * * HAM-D Carroll GP Ansseau et al. Eur Neurpsychopharmacol. 2009 Psychiatrist * p<0.001 Importance of long term treatment Cumulative proportion of patients remaining well (1 recurrence) Importance of long term treatment Cumulative proportion of patients remaining well (1 recurrence) Time to next episode decreases when patient deteriorates Cumulative proportion of patients remaining well (2 recurrences) Time to next episode decreases when patient deteriorates Cumulative proportion of patients remaining well (3 recurrences) Time to next episode decreases when patient deteriorates Cumulative proportion of patients remaining well (4 recurrences) Time to next episode decreases when patient deteriorates Cumulative proportion of patients remaining well (5 recurrences) Determining time to next episode for individual patient Cumulative proportion of patients remaining well (5 recurrences) 12 Impact of residual symptoms Cumulative proportion of patients remaining well (Residual vs No residual symptoms) Judd et al. Impact of residual symptoms Cumulative proportion of patients remaining well (Residual vs No residual symptoms) Progression de la dépression — phénomène d’embrassement (« kindling ») : effets indésirables de chaque épisode successif Risque (Odds Ratio) 10 Probabilité d’un stress récent précipitant la dépression Risque (OR) d’épisode dépressif par mois Sujets féminins uniquement N=2395 8 6 4 2 0 0 1 2 3 4 5 6 7-8 Nombre d’épisodes dépressifs antérieurs 9-11 Kendler KS, et al. Am J Psychiatry. 2000;157(8):1243-1251. Facteurs de résistance au traitement Diagnostic correct Affections psychiatriques associées (comorbidité) Traitement AD approprié Affections médicales associées Patients ne répondant pas à la monothérapie Sevérité de la maladie Dose adéquate Durée adéquate Compliance Kornstein & Schneider. J Clin Psychiatry 2001; 62 (Suppl 16): 18-25. Dépression majeure et comorbidité avec l’anxiété 48 % des patients avec un stress post-traumatique 50-60 % des patients avec un trouble panique PTSD Trouble panique Dépression Majeure 34-70 % des patients avec une anxiété sociale 42 % des patients avec un trouble anxieux généralisé Anxiété généralisée Phobie sociale TOC 67 % des patients avec un TOC Les antidépresseurs Indications Troubles dépressifs Troubles anxieux (anxiété généralisée, trouble panique, phobie sociale, TOC, PTSD) Algies rebelles Troubles de la personnalité Agressivité Troubles alimentaires (boulimie) Enurésie nocturne Troubles sexuels (éjaculation précoce) Narcolepsie Classification des antidépresseurs Antidépresseurs tricycliques Inhibiteurs de la monoamine oxidase Inhibiteurs réversibles de la MAO-A (RIMA) Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine Antidépresseurs atypiques Inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la noradrénaline Antagonistes des récepteurs 2-adrénergiques présynaptiques et antagonistes 5-HT2 Agonistes melanotinergiques Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (SSRI) Efficacité comparable aux tricycliques Pas de différence d ’efficacité entre les SSRI Profil d ’effet secondaire avantageux Absence de toxicité Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine Contre-indications et interactions médicamenteuse Enzyme CYP1A2 Citalopram Fluoxétine Fluvoxamine Paroxétine Sertraline +++ - CYP2D6 + +++ - +++ + CYP3A3/4 - + ++ - - CYP2C19 - ++ +++ ? - ? = pas de données; - effets cliniquement sans signification; + effet léger; ++ effet modéré; +++ effet important Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine Syndrome d’arrêt • Symptômes somatiques : vertiges, ataxie, nausées, fatigue, myalgies, frissons, paresthésies, tremblements, insomnies, cauchemars • Symptômes psychologiques : anxiété/agitation, crises de larmes, irritabilité, hyperactivité, dépersonnalisation, ralentissement de l ’idéation, humeur triste, confusion, troubles de la mémoire Avantages et désavantages des SSRI SSRI Citalopram Avantages Désavantages Très faible potentiel Rapports de cas de décès par d'interaction médicamenteuse overdose Fluoxétine Très longue demi-vie (administrations moins fréquentes, moins de syndrome de discontinuation) Délai d'action plus long Plus grande incidence d'effets stimulants Nécessité d'un délai plus important en cas de passage vers un IMAO Interactions médicamenteuses importantes Fluvoxamine Plus grande incidence de nausées, de sédation et de tremblements Interactions médicamenteuses importantes Paroxétine Plus grande incidence de sédation, de tremblements, transpiration, syndrome de discontinuation Sertraline Très faible potentiel d'interaction médicamenteuse Edwrads et Anderson 1999 Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine Escitalopram (Sipralexa) • Enentiomère S- du cipramil • Profil d’effet secondaire plus avantageux • Efficacité supérieure • Délai d’action plus court Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline Venlafaxine (Efexor°) Efficacité démontrée à partir de 75 mg/J Relation dose-efficacité 75375 mg/j Réduction de la latence d ’action Profil neutre Effets indésirables comparables aux SSRI + hypertension Très faible potentiel d ’interaction médicamenteuse Forme à libération prolongée : Efexor exel 75 ou 150 mg Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline Duloxétine (Cymbalta°) • Efficacité démontrée à partir de 60mg • Action sur les symptômes dépressifs dès la deuxième semaine • Action sur les symptômes douloureux de la dépression • Bonne tolérance (ES : nausée, sécheresse de bouche, constipation) • Peu d’ES sexuels • Inhibition modérée du CYP2D6 Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la noradrénaline Réboxétine (Edronax°) Efficacité démontrée à partir de 8 mg Fourchette de dose réduite 8-12 mg/j Profil activateur Effets indésirables : anxiété, insomnie, symptômes "anticholinergiques " Faible potentiel d ’interaction médicamenteuse Antagonistes alpha2-adrénergiques Mirtazapine (Remergon°) Agoniste des récepteurs 5-HT1 Antagoniste des récepteurs 2-présynaptiques Antagoniste des récepteurs 5HT2 et 5HT3 Efficacité démontrée à 15-45 mg/j Profil sédatif Effets indésirables : somnolence, augmentation de poids, bouche sèche. Peu d ’effets gastro-intestinaux. Peu d ’effets sur la fonction sexuelle Dépression Résistante Traitement pharmacologique Les antidépresseurs sont-ils vraiment efficaces? Les antidépresseurs comme le Prozac sont presque inefficaces, selon une étude britannique Article publié le 26 Février 2008 Source : LE MONDE.FR avec AFP Les antidépresseurs de dernière génération comme le Prozac et le Seroxat n'ont pas plus d'effet que des placebos sur la plupart des personnes souffrant de dépression, ... Antidepressants may not work - report Antidepressant drugs may have little effect on patients, many unpublished studies show. January 16 2008 According to a report in The Wall Street Journal, many studies have found that best-selling antidepressants like Wyeth's Effexor and Pfizer's Zoloft may have little or even no effect on patients. Kirsch et al. Plos Medecine,2008 Avantages des antidépresseurs Rôle de la sévérité Kirsch et al. Plos Medecine,2008 Stratégies de traitement de la dépression résistante • Augmentation de la dose et durée du traitement • Changement d’antidépresseur • Association d’antidépresseurs • Potentialisation de l’antidépresseur APA. Am J Psychiatry 2000;157(4suppl):1-45. Anderson et al. J Psychopharmacol 2000;14:3-20. Fava J Clin Psychiatry, 2009; Rush et al. CNS Drugs, 2009; Pitchot et al. Rev Méd Liège, sous presse. Stratégies de traitement de la dépression résistante Neurone 5-HT MAOI Neurone Post-synaptique SSRI Tryptophane MAOI Lithium 5-HT (+) (+) (-) Buspirone Pindolol Tryptophane T3 TH 5- HT 3 1A T 5-HT1B 5H 5-HT1A 2 5- 5-HT (+) 5-HT1A 5-HT 7 5-HT4 Seconde étape : Absence de réponse ou réponse partielle à un SSRI 432 professionnels de la santé impliqués dans le traitement de la dépression Préference (%) Non-réponse Rémission partielle 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Augm. dose Augm. / combin. Fredman et al. J Clin Psychiatry 2000; 61: 403-408. Passage à un autre SSRI Passage à un non-SSRI SSRI vs AD avec des effets NA et 5-HT • Méta-analyse de nouveaux AD • 93 essais cliniques • NNT = 24 Signification clinique? Papakostas et al. Biol Psychatry 2007 Méta-analyse comparant TCAs et SSRIs Favors TCAs Favors SSRIs Altamura et al, 1989 Amore et al, 1989 Arminen et al, 1992 Byrne, 1989 de Jonge et al, 1991 de Wilde and Doogan, 1982 Dick and Ferrero, 1983 DUAG, 1986 DUAG, 1990 Feighner et al, 1989 Geretsegger et al, 1995 Ginestet, 1989 Gueifi et al, 1983 Guy et al, 1984 Kasper et al, 1990 Klok et al, 1981 Laursen et al, 1985 Manna et al, 1989 Moller et al, 1993 Nathan et al, 1990 Nielsen et al, 1991 Ottevanger, 1995 Staner et al, 1995 Stuppaeck et al, 1994 Timmerman et al, 1987 -2 -1 0 1 Reduction in HAMD scores; Pooled random model effect size=-0.2263 (95% CI=-0.4008 to -0.0519). Meta-analysis of 25 studies. Anderson. Depress Anxiety 1998; 7(suppl 1):11-17 2 Effect Size Intérêt de l’action combinée NA/5HT -0.6 -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 X X -0.1 0 0.1 0.2 X All TCAs (n=25) p=.01 SNRI TCAs (n=15) p=.02 Meta-analysis of 25 studies. Anderson. Depress Anxiety 1998; 7 (suppl 1):11-17. NRI TCAs (n=10) p=.48 Escitalopram vs SNRI et Bupropion Cipriani et al. Cochrane Database Syst Rev 2009 Changement intra-classe vs inter-classes Mirtazapine Papakostas et al. Biol Psychiatry 2007 Etude STAR*D : Quels enseignements? • 2876 patients déprimés majeurs • Traitement par Citalopram (dose moyenne=41,8 mg, durée moyenne=10 semaines) • Peu de critères d’exclusion (« real world ») • En médecine générale et en psychiatrie • Randomisation et choix du patient • Evaluation de la rémission plutôt que la réponse Rush et al. N Engl J Med 2006; Rush et al. CNS Drugs 2009 STAR*D : 4 niveaux de traitement Réponse satisfaisante Niveau 1 Citalopram Suivi Réponse insuffisante Niveau 2 Changement ou Potentialisation Niveau 3 Changement ou Potentialisation Niveau 4 Changement Rush et al. N Engl J Med 2006; Rush et al. CNS Drugs 2009 STAR*D : Niveau 2 Randomisation SER BUP-SR VEN-XR CT Changement CIT + BUP-SR CIT + BUS Potentialisation SER=Sertraline; BUP = bupropion; VEN = venlafaxine; CT= thérapie cognitive; CIT=citalopram; BUS= buspirone Rush et al. N Engl J Med 2006; Rush et al. CNS Drugs 2009 CIT + CT STAR*D : Rémission après changement d’antidépresseur Patients n’ayant pas répondu au Citalopram 50 40 30 Percent 25,5 26,6 BUP-SR SERT 25,0 20 10 0 Rush et al. N Engl J Med 2006 VEN-XR Associations d ’antidépresseurs • Réboxétine-SSRI • Mirtazapine-SSRI • Venlafaxine-SSRI • Venlafaxine-Mirtazapine • SSRI-SSRI • SSRI, venlafaxine-bupropion • Tricyclique-IMAO STAR*D : Niveau 2 association 50 HRSD-17 39,0 40 30 QIDS-SR-16 32,9 30,1 29,7 % 20 10 0 BUP-SR Trivedi et al. N Engl J Med 2006 BUS Associations d’antidépresseurs : Intérêt de la mirtazapine • Etude en double-aveugle randomisée • 105 Patients déprimés majeurs 60 50 % 40 • Traitement initial par mirtazapine associée avec fluoxétine, bupropion, venlafaxine • Comparaison avec fluoxétine seule 30 20 10 •Evaluation de la rémission à 6 sem. 0 Fluox Blier et al. Am J Psychiatry, 2010 Fluox+Mirtaz Bupro+Mirtaz VLF+Mirtaz STAR*D : Rémission au stade 4 20 TCP VEN + MIRT 15,7 13,8 % 10 0 McGrath et al. Am J Psychiatry, 2006 TCP VEN + MIRT (N = 58) (N = 51) Association d’antidépresseurs : Etudes contrôlées Association # Essais # Patients Résultats Fluoxétine+ Désipramine1 1 39 Combo > mono SSRIs + Atomoxétine2 1 272 Combo = SSRI SSRIs + Bupropion 0 SSRIs + Mirtazapine3,4 2 26, 63 Combo > SSRI Mirtazapine + SSRIs, SNRIs, bupropion5 1 105 Tous combos > SSRI Nelson JC et al. Biol Psychiatry 2004; Michelson D, et al. J Clin Psychiatry 2007;Carpenter LL, Yasmin S, Price LH. Biol Psychiatry 51:183-88, 2002; Blier P et al. NCDEU, 2003; Blier P et al. Am J Psychiatry, 2010. Rémission partielle: Stratégies de potentialisation • Lithium • Olanzapine • Hormones thyroïdiennes • Risperidone • Pindolol • Aripiprazole • Buspirone • Quétiapine • Agents psychostimulants • Agonistes dopaminergiques • Cabamazepine • Valproate Fava et al. J Clin Psychiatry, 2009 • ... Stratégie de potentialisation avec le lithium : 10 études en double-aveugle vs placebo 45 Taux de réponse 40 P<0.001 35 30 25 20 15 10 5 0 Bauer et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2003; Shelton et al. CNS Drugs 2010 Lithium Placebo STAR*D : Niveau 3 potentialisation Randomisation L-2 Drug + Li L-2 Drug + THY Potentialisation STAR*D : Niveau 3 potentialisation Taux d’arrêt Taux de rémission QIDS-SR-16 30 30 24,7 23,2 20 X2=4.83, p=0.03 20 % Arrêt % Rémission p=0.22 13,2 10 9,6 10 0 0 Lithium Thyroid Nierenberg et al., Am J Psychiatry, 2006;163:1519-1530 Lithium Thyroid Stratégie de potentialisation : agents dopaminergiques Rôle de la dopamine dans la dépression • Psychostimulants et précurseurs dopaminergiques • Agonistes dopaminergiques (bromocriptine, pergolide, ropinirole, pramipexole) • Inhibiteurs de la recapture de la dopamine (nomifensine, amineptine, bupropion, minaprine) • Inhibiteurs D2/D3 pré-synaptiques : antipsychotiques atypiques (sulpiride, amisulpride) Corrigan et al. 2000; Sporn et al. 2000; Inoue et al. 1996; Bellino et al. 1997; Willner 1997; Rampello et al. 2000; Pitchot et al. 2008 Stratégie de potentialisation : Etudes contrôlées vs placebo Agent # Essais Total N Résultats Lithium 10 269 P=0.0001; OR= 3.11 (1.80-5.37) T3 4 75 P=0.29 Stimulants 1 60 P=0.22 Modafinil 1 308 P=0.02 Pindolol 2 80 Pas d’effet Acide folique 1 127 P<.05 chez la femme Omega 3 6 311 Variable, méta-analyses = n.s. Atypiques 15 3456 P=0.00001; OR=1.69 (1.46-1.96) Intérêt des anti-psychotiques atypiques Profil d ’activité sur les récepteurs Haloperidol Rispéridone Olanzapine Sertindole Clozapine Ziprasidone D1 D2 D4 5HT2A 5HT2C Musc a1 a2 H1 Quétiapine Fluoxétine + olanzapine chez les non-répondeurs aux SSRI Fluoxétine (n=10) Fluoxétine + olanzapine (n=10) Olanzapine (n=8) MADRS (évol. Des scores) 0 -5 -10 *† -15 *† * *† 2 3 4 *† *† *† 5 6 7 *† -20 0 1 Temps (sem.) 8 Quétiapine Mono, Quétiapine add-on et Lithium add-on Quetiapine XR add-on Quetiapine XR monotherapy -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 Difference between treatments in mean MADRS scores Favours Quetiapine XR Montgomery et al. EPA 2010 Favours Lithium 5 6 Quétiapine Mono, Quétiapine add-on et Lithium add-on p=0.007 p=0.005 p=0.024 p=0.007 p=0.061 p<0.001 p=0.437 p=0.049 Montgomery et al. EPA 2010 Potentialisation avec l’Aripiprazole : Etude en doubleaveugle vs placebo Marcus et al. J Clin Psychopharmacol 2008 Méta-analyse des taux de résponse dans les études en doubleaveugles contrôlées vs placebo évaluant l’eficacité des atypiques en adjonction avec un AD Odds Ratios des Taux de Réponse avec Atypiques vs Placebo Essais par médication OR (Fixed) 95% CI Olanzapine Shelton 2001 Shelton II 2005 Corya 2006 Thase 2006 Thase II 2006 Risperidone Mahmoud 2007 Keitner 2009 Reeves 2008 Quetiapine Khullar 2006 Mattingly 2006 McIntyre 2006 Earley 2007 El-Khalili 2008 Sous-total 1.39 [1.05, 1.84]; Z=2.30, p=0.02 Sous-total 1.83 [1.18, 2.82]; Z=2.71, p=0.007 Sous-total 1.61 [1.24, 2.09]; Z=3.56, p=0.0004 Sous-total 2.07 [1.58, 2.72]; Z=5.28, p=0.00001 Aripiprazole Berman 2007 Marcus 2008 Berman 2008 1.69 [1.46, 1.95]; Z = 7.00, p< 0.00001 Effet global 0.1 0.2 0.5 1 Favorise Contrôle Nelson JC and Papakostas GI Am J Psychiatry, 2009 2 5 10 Favorise Traitement Lamotrigine : antiépileptique et antidépresseur • Lamotrigine dans la dépression bipolaire • Importance de la sévérité • Intérêt dans la dépression unipolaire • Groupes spécifiques : • Rechute rapide • Probabilité d’être bipolaire Geddes et al. Br J Psychiatry, 2009; Vigo and Baldessarini Harvard Review Psychiatr, 2009; Pitchot et al. Personal results STAR*D : Taux de rémission par niveau 100 % Rémission Rémission taux Rémission taux cumulés 80 56,1 60 40 62,1 67 36,8 20 0 1 2 3 Niveau de traitement Rush et al. Am J Psychiatry 2006; 163:1905-1917 4 Traitement de la dépression : Pas uniquement une question d’ « antidépresseurs » Antidépresseurs Antiépileptiques Antipsychotiques Exercices physiques Produits naturels Noyau dépressif Traitements physiques Luminothérapie Psychothérapies Stratégies non-pharmacologiques • ECT • Psychothérapie • Traitements naturels (millepertuis, omega-3) • Nouvelles approches • Stimulation magnétique transcrânienne (TMS) • Stimulation du nerf vague (VNS) • Stimulation cérébrale profonde Stimulation magnétique transcranienne Stimulation magnétique transcranienne Conclusions • Rémission : un objectif réaliste à tous les stades de la maladie • Remise en question du diagnostic en fonction de la nature de la résistance • Stratégies de traitement : importance des données scientifiques, de l’expérience et du choix du patient • Assumer ses choix thérapeutiques et ne jamais abandonner • Rôle de la psychothérapie (surtout sur comorbidité et prévention des récidives) • Quelle stratégie pour quelle type de résistance? • Nécessiter de développer des nouveaux traitements de la dépression résistante
