Anti TNF intraarticulaires? - rhumatologie

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Que peut on injecter dans un genou?
Actualités 2010 - 2011
Dr Virginie LEGRE
Bichat 2011
Excès
contraintes Surpression
Synoviale
Protéases
(MMPs, collagenase)
NO, Cox
cartilage
OS
IL1
TNFα
TGFß
IGF1
FGF
catabolisme synthèse
IL1RA, IL4, IL10
Proteoglycanes
collagène, TIMP
signaux
genou arthrosique
Excès
contraintes Surpression
Synoviale
Protéases
(MMPs, collagenase)
NO, Cox
cartilage
OS
IL1
TNFα
TGFß
IGF1
FGF
catabolisme synthèse
IL1RA, IL4, IL10
Proteoglycanes
collagène, TIMP
Corticoïdes
Radioisotopes
IL1RA
Toxine botulin
Anti-TNF
AINS
Clodronate
AH??
Lubricine??
Serum
autologue
(PRP, ACS)
TGF
BMP7
Cellules
souches
chondroitine
signaux
Les subtances injectables dans le genou arthrosique
Biothérapies anticytokines (IL1, TNF)
disponibles pour la PR (voie S/cut ou perf)
• Anti récepteurs IL1:
– anakinra (kineret)
seringue préremplie 0,75ml= 100mg
• antiTNFα:
– Infliximab (Remicade) flacon 100mg dans 10ml serum p
– Adalimumab (Humira) seringue 40mg
– Etanercept (Enbrel) seringue 25 ou 50 mg
– Association à 80mg methylprednisolone (haaron)
Utilisation intraarticulaire: séduisante en théorie. Bien tolérée.
Le problème: élimination trop rapide par l’articulation
Anti TNF intraarticulaires?
• Anti-TNF intra-articulaire dans l’arthrite inflammatoire:
– 5 études ouvertes positives (infliximab, etanercept)
– 1 étude contrôlée négative versus inj corticoïde
• Anti-TNF IA dans l’arthrose digitale érosive
(Fioravanti, Rheumatol int 2009):
10 cas, 1 inj IA / mois: 0,1ml infliximab dans IPP et IPD (main la plus sympto)
vs serum physio main opposée. SA patient.
Supériorité clinique seulement à 1 an pour la main injectée avec anti-TNF, avec
tendance à stabilisation radio .
Bonne tolérance locale et générale
• Pas d’étude dans la gonarthrose
Anti IL1 IA et arthrose
• IL1RA: kineret (anakinra)
–Gonarthrose FT modérée symptomatique:
• Étude Francaise multicentrique négative: 1 inj 50mg vs 150mg vs P
160 cas Mieux à J4. Id P à 1 mois (EVA, WOMAC)
TB tolérance locale
Richette,Chevalier, Rheumatol 2008
–Prévention arthrose? Post rupture LCA Etude contrôlée vs placebo
11 jeunes (24 ans moy) rupture aigue du LCA.
inj IA 1 amp 150mg kineret vs serum P dans les 30J suivant le trauma
Amélioration significative à 1mois !! douleur, fonction
+ baisse concentration IL1 dans liquide synovial
Byers Kraus OARSI 2010. osteoarthritis cartilage 2010 S11
• Toxine botulinique (action anti IL1)
• Orthokine (sg autologueconditionné incubé sur billes de verre) :
secretion IL1RA par leucocytes (IL1RA> IL4, IL10)

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Toxine botulinique
(100U reconstitués dans 4 ml serumP)
• Essai VS P sur un modèle d’arthrose souris: efficacité clinique
(Anderson J Pain Res 2010)
•Essais chez l’homme
– Ouvert: 38 gonarthroses evoluées: effic à 1 mois mais pas 3 mois
– Contrôlé: 60 gonarthroses random DA
Tox 100U Vs Tox 200U VS Cortic:
efficacité à 3 mois T 100U > CS
(Boon PMR 2010) Mayo clinic
•Essai sur prothèses doul: USA random, contrôlé vs P, DA
(Singh, J Rheumatol 2010). 60 PTG doul, 1 inj toxine .
Effic doul fonction à 1mois, 3 mois.
Pas de déficits neuro
Inhibe l’IL1 + Inhibe le relargage articulaire de médiateurs de la douleur?
Serum autologue intraarticulaire
dans la gonarthrose: facile, séduisant
PRP: 3 injections (2 à 4 sem interv)
4 études ouvertes
Efficacité, effet placebo++..
TB tolérance
ACS (enrichi en IL1RA): orthokine
6 injections (2/sem)
2 études contrôlées
1 positive, 1 negative
Rien n’est prouvé. X Etudes en cours.
Non standardisé
N’est plus interdit WADA. Attention si synovite (fact croiss)!!
Kit 300-500€
Autres substances intraarticulaires
•Injection cellules souches mésenchymateuses ACR 2010 Wei
Ponction moelle osseuse (cell souches mésenchym crête iliaque) +
prélèvement graisse s/cut + sanguin (fact croiss).
Différenciation en chondrocytes: réparation cartilmagineuse
22 gonarthroses tous stades. Injection cocktail IA échoguidée.
Repos + genouillère 4-6 sem.
Amélioration signific EVA doul , WOMAC à 6 et 12 mois
•Les AINS reviennent:
- celecoxib IA sur un modèle de lapin arthrosique:
celecoxib VS HA VS serumP
celecoxib fait aussi bien que HA
- KETOROLAC (toradol) (Lee J Back Musculoskelet Rehabil 2011)
essai randomisé SA 43 patients. 5 inj (3HA+ketorolac puis 2HA) VS 5HA.
Amélioration signific à 3 mois groupe HA + ketorolac. 25% Rn doul
• BMP-7 (bone morphogenic protein)
Role anabolique cartilage
• Études préliminaires lapin : efficacité clin, chondroprot (Hayashi J orthop Res 2010)
1er essai clinique H phase I vs P. 33 gonarthroses
: (Hunter BMC musculoskelet Disord 2010) BMP 0,1 et 0,3mg bien tolérées.
Plus de réactions doul avec BMP 1mg
Pas d’ossificaction ectopique.
Lubricine: LUB1 le nouveau viscosupplément?
GLYCOPROTEINE ARTICULAIRE: (film lubrifiant protecteur)
Études animales: Lubrification, chondroprotection
•Concentration diminue après traumatisme + rupt LCA (favorisé par antiTNF)
•Inj LUB 1 vs P chez la souris / arthrose post meniscectomie:
réduit la degradation cartilagineuse
(Elsaid arthritis Rheum 2008, Flannery arthritis Rheum 2009 OARSI)
TGFß: risques: prolif osteophytique, fibrose synoviale, synovite proliferative
essais animal: (therapie génique): protection cartilage
Infiltrations cortisoniques
Depomedrol 40, 80 50 7jMethylprednisolone
Kénacort 50
Hexatrione 50 <60j
Acetonide triamcinolone
Hexacetonide triamcinol
Hydrocortisone 3 >8jAcétate d’hydrocortisone
Hydrocortancyl 125 >7jAcetate de prednisolone Altim 75 40jCortivazol
Diprostène 45 45j
Celestene chronodose 50 9j
Betamethasone
(gros cristaux)
Nom commercial equiv pred durée action Molécule
Coüt 2-15 EUR) Extérieur seringue NON STERILE!
Particularités du sportif en compétition:
lois anti-dopage et infiltrations:
du nouveau!
Corticoïdes: sur la liste des produits interdits
euphorisants, anabolisants. Pas VO2 max
(sauf voie cutanée non interdite)
• voies orale, rectale, parenterale AUT
• Infiltrations: Plus de déclaration d’usage
– En amont : pas d’AUT
– Si contrôle antidopage: le sportif déclare l’infiltration
– En aval: produire un certificat détaillé ( fédération,
AFLAD)
date et justification (clinique, paraclinique)
produit d’ infiltration, dose

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Synoviorthèses?
• Plus d’acide osmique
AFFSAPS 2007
• Hexatrione: ampoules 2ml (40mg):
Hexacetonide de triamcinolone
Genou: 1-2 ampoules. Refaire si efficacité> 6mois
bons résultats à 1 an (45%). 16% à 2 ans
Menkes rev Rhum 1997
Risques: CS + calcification articulaire (asympto)
• Radio-sotopes: Yttrium 90 (genou)
Rhénium 186
Erbium169
Pouvoir
Pénétration
3,6mm
1,2 mm
0,3 mm
Rayonnement ß Radionecrose synoviale
(genou: 4-6 millicuries)
+ HXT
Efficacité: 70% 6m-1 an
50% à 3 ans
Id Hexatrione?
Actualités AH
•traitement de fond de la gonarthrose symptomatique
• Pas en préventif: effet chondroprotecteur toujours non prouvé
Efficacité modérée, débattue
60% répondeurs pour la fémorotibiale (50% FP ?)
• Succès, valse des produits (n = 17), des prix, des remboursements
(seulement au genou)
• Développement des monodoses (n = 6/17. durée d’action?)
• Utilisation croissante en post AS
• Vide scientifique
– Dans la chondropathie débutante: à objectiver++
– Chez le sportif de haut niveau
– Pour la fémoropatellaire
• Nombreuses questions en suspens
Mode d’action? Cures annuelles? Rappel? Critères de choix? Association corticoïdes?
Associations: AH +…?
• AH + corticoïdes?
• AH + mannitol ostenil plus
• AH + chondroitine sulfate:
- essai mexicain ouvert ancien
-essai francais ouvert ( Maheu SFR 2010)
41 gonarthroses modérées.
3 inj de 4ml (structum 2ml=24mgAH +2mlCS=60mg CS)
• Bonne tolérance. Pas d’arthrite pseudoseptique
Réaction doul chez 12% patients (4% des injections)
• Efficacité clinique: 60% des patients ont amélioration > 50% EVA doul
dès la 2e semaine, persiste à 3 mois
–Arthrum HCS: 3 inj de 2 ml (40mg AH + 40mg CS) 225 € NR
commercialisé en 2009. Etude???? Pas d’étude
•AH + AINS Ketorolac + efficace que AH seul (1 étude contrôlée)
3 études contrôlées, random SA
1 inj viscoseal 10ml à à 0,5% ( versus placébo ou
aucun TT ) en fin d’AS
–Mathies OARSI 2003 (Suisse); 40 cas
post méniscectomie :
groupe AH mieux à 1 mois sur doul et épanchement++
–Hempfling OARSI 2003 (allemagne); viscoseal
post arthroscopie pour arthrose:80 cas
suivis sur 1 an: AH mieux à 1 an mais pas avant
–Thein, Orthopedics 2010
post méniscectomie:
groupe AH mieux à 1 sem, 1 mois Id à 3 mois
Après arthroscopie:
meilleure récupération
Per AS: hydarthrose?
Westrich, Am J Orthop 2009
3 inj sodium AH VS pas de traitement
46 gonarthroses avec meniscectomie. Grpe AH amélioration significative à 3 et 6 mois.
Post AS
Commercialisation 2011
Synovium Surgical
(Arthrum + Chondroïtine sulfate)
150€
Etude???
Pas d’étude
Quand injecter quoi?
Asympto douleur chronique
+/- synovite modérée ,
Poussée
osseuse
synoviale
méniscale
Corticoïdes
Radioisotopes
AntiTNF, IL1RA?
AINS?
Repos++
!!! Accélération
dégradation
Viscosuppl
Chondroïtine
Lubricine?
Serum autologue?
IL1RA?
Arthrose
Post
Arthroscopie?
Visco suppl
chondroitine
IL1RA
Quel avenir?
•Prolonger le temps de résidence des molécules IA :
– Thérapie génique (transfert gène par virus / code pour que cellules
synthétisent la molécule: (IL1RA, anti TNF, Fact croiss…)
– Encapsulation des médicaments ou dispositifs
• Dans liposomes
• Dans microsphères (gélatine, CS)
– Véhiculation par gels: AH, Lubricine?
– Avec mannitol? Ostenil plus (temps résidence IA passerait de 5-6h à 3-4 j)
•Adapter les médicaments au profil évolutif arthrosique
(synovitique, osteophytique)
•Traitement précoce des patients à risque de dégradation rapide
(épanchements++, surpoids, traumas, lésions méniscales, ligamentaires): Post AS?
Les traitements existent déjà!!
(pour d’autres indications ou df’autres voies d’administration)

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