Pathologies chromosomiques, anomalie du nombre et de la structure

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UE7 Génétique
Dr B. Doray
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Date : 08/02/16 Plage horaire : 8h30 –10h30
Ronéistes : DELAFONT Fany
VAN LEYNSEELE Jérémy Enseignant : B. Doray
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Pathologies chromosomiques :
Anomalies du nombre et de la structure des chromosomes
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I. Introduction
A.Les pathologies génétiques
B.Historique
C.Techniques
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II. Les anomalies chromosomiques de nombre
A.Les euploïdies
1)Euploïdies homogènes
2)Euploïdies en mosaïques
B.Les aneuploïdies
1)Aneuploïdies homogènes
2)Aneuploïdies en mosaïque
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III.Les anomalies chromosomiques de structure
A.Les anomalies déséquilibrées de la structure des
chromosomes
B.Les réarrangements touchant un seul chromosome
C. Les réarrangements touchant plusieurs chromosomes
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I. Introduction
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A. Les pathologies génétiques
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Les pathologies génétiques sont séparées en deux ordres :
•Les pathologies géniques, touchant les gènes. Elles sont monofactorielles
mendélienne, exemple : autosomique dominante ou récessive, liée à l’X dominante ou
récessive ou mitochondriale d’une part, et plurifactorielles d’autre part. Ces
pathologies sont étudiées par une analyse des gènes, à la recherche de possibles
mutations. Exemple : myopathie de Duchenne.
•Les pathologies chromosomiques affectant les chromosomes, leur nombre et leur
structure. Ces pathologies peuvent être liées à l’environnement dans ce cas elles seront
plurifactorielles. La réalisation d’un caryotype est le moyen d’étude de ces
pathologies. Exemple : trisomie 21.
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B. Historique
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Tjio et Levan en 1956 réalisèrent le premier caryotype humain à 46 chromosomes à partir
de fibroblastes en culture. Gauthier, Turpin et Lejeune, en 1959, découvrirent pour la
première fois une anomalie chromosomique humaine. Cette anomalie est la trisomie 21 ou
syndrome de Down.
Les cultures de lymphocytes sanguins permirent l’analyse chromosomique en routine.
Les premiers dépistages néonataux des anomalies chromosomiques eurent lieu en 1966 par
amniocentèse, prélèvement de cellules trophoblastique ou sanguine.
Caspersson en 1971 mit au point des techniques de dénaturation des chromosomes donnant
les bandes chromosomiques.
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Les sites fragiles furent découverts par Sutherland en 1977. Ce sont des sites de plus grandes
fragilités dans les chromosomes. Exemple : syndrome de l’X fragile, maladie génique dans
lequel la fragilité se trouve sur le bras long de ce gonosome. La technique d’étude du
caryotype en haute résolution (550 à 850 bandes) fut mise au point en 1980. Elle permet de
rechercher et d’analyser des plus petites anomalies chromosomiques. Les anomalies
chromosomiques peuvent conduire à :
•Des malformations.
•Une déficience cognitive.
•Des cancers.
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Un caryotype permet l’analyse d’anomalie de 5 à 10 Mb au minimum. La FISH (Fluorescent
In Situ Hybridation) permet quant à elle l’étude maximale d’anomalie de 1 à 3 Mb (analyse
ciblée : on cible une partie d’un chromosome en particulier, pas tous les chromosomes).
La technique de CGH array ou de puce à ADN est plus précise et permet d’analyser des
modifications chromosomiques de l’ordre de 50 à 100 kb.
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C. Technique
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La réalisation d’un caryotype nécessite le consentement éclairé du patient ou de son
représentant légal. On effectue un prélèvement de 5 à 10 mL de sang sur de l’héparine
stérile. Le prélèvement devra être accompagné d’informations cliniques du patient, il faudra
préciser l’urgence de la réalisation de cette analyse. Exemple : prénatal, trisomie 21, sexe
(différenciation)…
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Le caryotype « standard » métaphasique
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Le caryotype « standard » métaphasique est l’examen de base pour l’étude des chromosomes.
Son niveau de résolution est d’environ 400 à 550 bandes, pour un niveau de précision de
l’ordre de 5 à 10 Mb. Les indications de cet examen sont larges et non orientées.
La réalisation d’un caryotype « standard » intervient dans le diagnostic :
•De toutes les anomalies de nombre homogènes.
•De la plupart des anomalies de nombre en mosaïque.
•De la plupart des anomalies de structure terminales ou intercalaires (= à l’intérieur du
chromosome).
Exemple : réalisation d’un caryotype métaphasique devant un déficit cognitif, un retard de
croissance, etc…
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Coloration des bandes au Giemsa : 2 types de bandes (attention : nouveau !)
*Bandes “G” après traitement à la trypsine (sombres) => riches en AT, plutôt à l’intérieur des
chromosomes,
*Bandes “R” après traitement à la chaleur (claires) => riches en GC, très représentées au
niveau des gènes => meilleure coloration des télomères (plutôt à l’extrémité des
chromosomes).
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Figure 1: Caryotype normal, (46, XX).
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Les anomalies chromosomiques sont fréquentes, elles induisent des altérations dans
l’embryogénèse et la foetogènese. Les anomalies chromosomiques concernent :
•20% des ovocytes, cette proportion étant variable avec l’âge maternel (plus il
augmente et plus la proportion d’anomalies chromosomiques au sein des ovocytes
augmente).
•10% des spermatozoïdes.
•30% des conceptions.
•50% des embryons à J3, les modifications à ce stade se traduisent principalement par
un mosaïcisme.
•10% des fœtus du premier trimestre.
Durant le premier trimestre, il y aura de nombreuses modifications chromosomiques, il aura
une proportion plus importante de fausses couches lors de cette période. Du fait d’une
régulation drastique des anomalies 0,4% des nouveau-nés présenteront une anomalie
déséquilibrée. Cette proportion est variable en fonction de la résolution de la méthode
cytogénétique.
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Parmi les anomalies chromosomiques ont décrit deux types d’anomalies :
•Les anomalies de nombre.
•Les anomales de structure.
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I. Les anomalies chromosomiques de nombre
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Les anomalies de nombre sont elles mêmes divisées en deux sous types d’anomalies :
•Les anomalies euploïdes.
•Les anomalies aneuploïdes.
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A.Les euploïdies
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Pour rappel le nombre normal de chromosomes normal est de 46 soit 2N, où N est le nombre
de chromosomes dans un gamète haploïde normal. Les euploïdies sont des anomalies du
nombre de copie de tous les chromosomes.
Exemple : la triploïdie 3N, la tétraploïdie 4N.
Figure 2: Triploïdie (69, XXX).
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Les anomalies euploïdes peuvent être homogènes, touchant toutes les cellules de l’organisme,
ou en mosaïque, affectant un seul contingent de cellules.
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1) Les euploïdies homogènes
Les anomalies euploïdes homogènes sont conséquence d’un événement méiotique ou d’un
événement ayant eu lieu lors de la fécondation. Les anomalies de la méiose touchent
principalement les spermatozoïdes. Ces anomalies, homogènes, concernent toutes les cellules
de l’organisme.
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In vivo, les anomalies euploïdes homogènes peuvent provenir :
•De la fécondation d’un ovocyte par deux spermatozoïdes haploïdes ou de la
fécondation d’un ovocyte par un spermatozoïde diploïde.
•D’une non-expulsion du deuxième globule polaire.
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