24/04/2015 GOBBI Amandine L2 CR: Victor Chabbert

REVETEMENT CUTANE – Pharmacologie cutanée-action des agents physiques en thérapeutique - Rétinoïdes
24/04/2015
GOBBI Amandine L2
CR: Victor Chabbert
Revêtement cutané
Pr Philippe Berbis
6 pages
Pharmacologie cutanée-action des agents physiques en thérapeutique - Rétinoïdes
A. Introduction
« Rétinoïde » est un terme qui dérive du mot rétinol qui est le terme chimique de la vitamine A. La vitamine
A est une vitamine essentielle à la vie, elle intervient dans de nombreux processus importants et
physiologiques:
–La croissance et différentiation des tissus épithéliaux
–La vision
–La reproduction
–Les fonctions immunitaires
Sur ce schéma la structure de la vitamine A,
c'est une molécule assez simple avec un noyau
benzénique, une chaîne latérale simple.
Les rétinoïdes naturels (vitA) sont présents dans l'alimentation (carottes, œufs, tomates, laitage, viande, lait,
foie). Le produit alimentaire naturel est le carotène.
Au niveau de l'intestin, le carotène est transformé par hydroxylation en rétinol qui est ensuite absorbé par la
muqueuse intestinale et circule dans le sang en direction de cellules cibles.
Les rétinoïdes sont des dérivés de synthèse de la vitamine A.
Historique pharmacologique :
• Les rétinoïdes sont utilisés en dermatologie depuis les années 60.
• Pendant une vingtaine d'années seules les formes topiques des rétinoïdes (ex: les crèmes, pommades) sont
utilisées notamment dans le traitement de l'acné juvénile de l'adolescent.
• Le grand tournant se situe dans les années 80, on commence alors à utiliser des rétinoïdes par voie orale.
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Plan :
A. Introduction
B. Le mécanisme d'action des rétinoïdes
I. Mécanisme d'action cellulaire des rétinoïdes
II. Récepteurs nucléaires aux rétinoïdes
III. Gènes modulés
IV. Récepteurs nucléaires : ligands agonistes
V. Dégradation intra-cellulaire des rétinoïdes

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• Un deuxième tournant majeur est l'année 1987, avec la découverte du mécanisme d'action des rétinoïdes par la
découverte de l’existence de récepteurs nucléaires dans le noyau des cellules.
• Depuis une quinzaine d'année il y a de plus en plus de molécules appelées les rétinoïdes, étudiées par des tests
réguliers de molécules chimiques afin de savoir s'ils sont ligand de ces récepteurs. Le champs d'action de ces
molécules dépasse la dermatologie car on les retrouve dans de nombreuses autres disciplines tel que la
cancérologie, l'oncologie, la diabétologie.
B. Le mécanisme d'action des rétinoïdes
Le mécanisme d'action des rétinoïdes naturels abordé dans la suite du cours peut également être transposé au
mécanisme d'action des rétinoïdes de synthèse.
I. Mécanisme d'action cellulaire des rétinoïdes
Mécanisme d'action des rétinoïdes naturels :
La vitamine A est absorbée dans l'intestin, elle circule dans le sang liée à une protéine qui est un vecteur la
RBP (retinol biding protein). Le rétinol n'est donc pas transporté de manière libre mais lié à une molécule.
Le complexe rétinol-RBP va arriver au niveau de la cellule cible et va se fixer au niveau de son récepteur
nucléaire. Une fois fixé, il y a séparation et le rétinol pénètre dans le cytoplasme de la cellule cible. Il subit
ensuite des transformations biochimiques conduisant à la synthèse de 2 métabolites principaux +++ :
–Acide tout trans rétinoïque ou trétinoïne (All-trans-rétinaldéhyde)
–Acide 9 cis rétinoïque (9-cis-rétinaldéhyde)
Ces 2 métabolites sont des métabolites actifs du rétinol. La vitamine naturelle
n'est pas active, pour exercer son mécanisme d'action physiologique elle doit
donc être transformée par le cytoplasme en 2 métabolites principaux. Ces
derniers sont ensuite transportés au sein du noyau de la cellule, le lieu
d'action des rétinoïdes n'étant pas le cytoplasme. Pour cela ils doivent être
pris en charge par des protéines vectrices ou des récepteurs cytoplasmiques,
ce sont les CRABP (cellular retinoic acid Biding proteins) qui les dirigent
vers le noyau, lieu d'action spécifique.
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Le point majeur de ces mécanismes d'action est l'existence dans l'ADN des cellules de récepteurs nucléaires
aux rétinoïdes qui par fixation du ligand vont engendrer toute une machinerie cellulaire modifiant le
mécanisme de la cellule: on obtient l'effet biologique de la vitamine naturelle et l'effet pharmacologique pour
les molécules de synthèse.
II. Récepteurs nucléaires aux rétinoïdes
Il y a énormément de recherches montrant que ces récepteurs sont exprimés dans tous les tissus de l’organisme
et plus particulièrement dans les tissus de la peau. La répartition est inégale on constate par exemple dans la
peau une spécificité d'expression des récepteurs, l'action des médicaments sera donc différente.
Ces récepteurs nucléaires appartiennent à une super famille de récepteurs nucléaires comprenant :
–Les récepteurs nucléaires aux stéroïdes (ex : la cortisone)
–Les récepteurs nucléaires aux hormones thyroïdiennes
–Les récepteurs nucléaires à la vitamine D (croissance et trophicité des os)
–Les PPAR (peroxisome proliferator activated receptor) interviennent dans la régulation du sucre
Ces récepteurs sont présents en permanence sous la forme non activée, et c'est la fixation du ligand qui va
déclencher leur activation.
Il a deux types de récepteurs nucléaires aux rétinoïdes :
–Les récepteurs à l'acide rétinoïque: RAR
–Les récepteurs à l'acide 9 cis rétinoïque : RXR (X car lors de la découverte des récepteurs nucléaires
on a retrouvé des récepteurs qui ne fixaient pas l'acide rétinoïde et on ne connaissait pas encore le
métabolite de ce récepteur)
Chaque famille de ces récepteurs à des sous types : alpha, béta, gamma. Chacun de ces isoformes a une
influence particulière et spécifique sur la modification de la machinerie cellulaire.
Ces récepteurs sont codés par des gènes connus, car même s'ils sont au sein de l'ADN se sont avant tout des
protéines qui iront dans un deuxième temps se fixer à l'ADN.
Structure des récepteurs nucléaires :
6 régions identifiées pour chaque récepteur.
3 régions très importantes :
–La région de liaison du récepteur à L'ADN, ce
récepteur est une protéine qui est fixée à l'ADN
ou région C
–La région de fixation du ligand ou région E au
niveau de laquelle vient se fixer la molécule de
rétinol
–La région d'activation de la transcription ou
région A qui constitue l'opérateur cellulaire à travers la modification de la synthèse protéique
Ces récepteurs nucléaires ne sont pas fixés isolément à l'ADN mais sous forme de dimère. Il y a des couples
homo (RXR-RXR) ou hétéro (RXR-RAR ou encore RXR- associé à un récepteur de la superfamille des
hormones thyroïdiennes, stéroïdes, PPAR) fixé à l'ADN. Les RXR sont obligatoirement constitutifs des hétéro
-dimères. Ces hétéro ou homo dimères existent en permanence à l'état fixé sur l'ADN, et attendent leur
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activation par le ligand, pour activer et modifier la synthèse protéique en modulant la transcription des gènes
présents à proximité. On a ainsi un effet physiologique avec la molécule naturelle ou un effet thérapeutique
avec la molécule de synthèse.
Par exemple l'embryogenèse est en grande partie modulée par la vitamine A. Ainsi les rétinoïdes qui ont
transformé le traitement de nombreuses dermatoses dont l'acné sévère, le psoriasis ou encore les ichtyoses, sont
formellement contre indiqués chez la femme enceinte car provoquant des malformations majeures.
III. Gènes modulés
Les gènes modulés sont extrêmement nombreux on en connaît aujourd'hui plus de 500 qui sont considérés
comme des gènes cibles de la régulation et la plupart de ces gènes sont très impliqués dans la synthèse de
protéines qui elles même sont très impliquées dans le phénomène de la différenciation et de la prolifération
de la cellule: protéines de transport, proto-oncogènes, protéines impliquées dans l'apoptose, facteurs de
croissance.
Au cours du psoriasis, génétiquement l'épiderme dysfonctionne, prolifère trop, ne se différencie pas assez →
plaque de psoriasis. Lorsque les malades prennent des rétinoïdes cette action sur les récepteurs nucléaires va
inverser l'anomalie, favoriser la différenciation, freiner la prolifération → Effet thérapeutique.
En résumé :
Le complexe rétinol-RBP arrive dans le sang → il se fixe à la membrane de la cellule, le rétinol entre dans le
cytoplasme de la cellule → transformation du rétinol en acide tout trans rétinoïque et acide 9 cis rétinoïque →
pris en charge par les CRABP, direction le noyau → chaque métabolite aura alors ses récepteurs qui vont
modifier la transcription des gènes et modifier le fonctionnement de la cellule.
IV. Récepteurs nucléaires : ligands agonistes
On a des différents types de récepteurs nucléaires :
Les récepteurs agonistes ++ majoritaires de nos jours : leur
fixation active le récepteur
Les récepteurs antagonistes bloquent le fonctionnement du
récepteur.
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Perspectives thérapeutiques :
Ces récepteurs nucléaires sont à la fois des récepteurs pour la vitamine A naturelle mais également pour les
rétinoïdes c'est à dire les molécules thérapeutiques de synthèse, dérivées de la vitamine A.
On a 4 molécules agonistes de synthèse des RAR utilisées quotidiennement (important à retenir++)
•L'acide rétinoïque sous forme thérapeutique utilisé en dermatologie (traitement de l’acné, pommade,
gel, crème) et en hématologie (traitement des leucémies)
•L'isotrétinoïde : il s'agit du Roacutane°, traitement des formes majeures d'acné qui a transformé la
prise en charge des acnés sévères.
•L'acitrétine : c'est le traitement du psoriasis, mais aussi des ichtyoses (pathologie génétique avec des
patients présentant une peau de poisson ne desquamant plus)
•L'acide 9 cis rétinoïque : eczéma sévère des mains, utilisé depuis peu.
/!\ Exception de l'acide 9 cis rétinoïque qui est un ligand des RAR et des RXR, c'est un récepteur
panagoniste (agoniste de l'ensemble des récepteurs nucléaires) et c'est le seul à posséder cette propriété !
On connaît aujourd'hui 2 molécules qui sont des agonistes de synthèse des RXR :
•L'acide 9 cis rétinoïque, commercialisé sous le nom de Toctino°, pour traiter des eczémas chroniques
sévères des mains.
•Le bexarotène, agoniste uniquement des RXR, commercialisé sous le nom de Targretin°, utilisé pour
traiter des lymphomes cutanés.
V. Dégradation intra-cellulaire des rétinoïdes
Les enzymes présentent sous forme de cytochromes P450 vont permettre de dégrader les rétinoïdes non fixés
au noyau et présents dans le cytoplasme. Elles évitent ainsi une accumulation des acides rétinoïques (peut avoir
des effets toxiques) dans la cellule en transformant ces derniers en dérivés polaires qui seront par la suite
dégradés.
L'utilisation de molécules azolées provoque une inhibition des cytochromes P450, et freine la dégradation de
l'acide rétinoïque, on aura ainsi un effet rétinoïque avec des molécules non rétinoïde.
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