Récepteurs de l`acide rétinoïque et pathologies

Revue
Récepteurs de l’acide
rétinoïque et pathologies
Gilles Despouy, Diane Darsin, Christine Chomienne
LBCH-Inserm UF 718, IUH-IFR105, hôpital Saint-Louis, 1 avenue Claude Vellefaux,
75010 Paris
<[email protected]>
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Les recherches sur les rétinoïdes n’ont débuté que depuis une dizaine d’années. L’acide
rétinoïque (AR), métabolite actif de la vitamine A, possède un rôle central dans les processus
de développement. Il est un puissant modulateur de la prolifération et de la différenciation de
nombreux tissus. Les carences en rétinol, rétinoïde naturel, ont été observées dès 1925. Son
rôle dans le contrôle de la prolifération et/ou la différenciation des tissus malins (tératocarcinomes, neuroblastomes, cancers mammaires, prostatiques, pulmonaires, rénaux, et leucémiques) a permis d’initier de nombreux protocoles thérapeutiques en hémato-oncologie. Le plus
efficace reste, à l’heure actuelle, le traitement des leucémies aiguës promyélocytaires.
Mots clés : rétinoïde, vitamine A, différenciation, thérapeutique ciblée
L
es recherches sur les rétinoïdes
n’ont débuté que depuis une dizaine d’années. L’acide rétinoïque
(AR), métabolite actif de la vitamine A,
possède un rôle central dans les processus de développement. Il est un
puissant modulateur de la prolifération et de la différenciation de nombreux tissus. Les carences en rétinol,
rétinoïde naturel ont été observées dès
1925 [1]. Son rôle dans le contrôle de
la prolifération et/ou la différenciation
des tissus malins (tératocarcinomes,
neuroblastomes, cancers mammaires,
prostatiques, pulmonaires, rénaux, et
leucémiques) a permis d’initier de
nombreux protocoles thérapeutiques
en hémato-oncologie. Le plus efficace
reste, à l’heure actuelle, le traitement
des leucémies aiguës promyélocytaires.
Mécanisme d’action
des rétinoïdes
Tirés à part : C. Chomienne
Les rétinoïdes
Le groupe des rétinoïdes naturels
constitué par le rétinol, le rétinal et
leurs isomères acides tout-trans-
rétinoïque et 13-cis-rétinoïque s’est
considérablement agrandi depuis la
création du terme « rétinoïdes ».
Actuellement, il existe plusieurs
milliers de molécules de rétinoïdes
classées en trois catégories : les rétinoïdes naturels, les rétinoïdes aromatiques et les aroténoïdes. La première
catégorie comporte les métabolites
acides naturels du rétinol, en particulier
l’acide
tout-trans-rétinoïque
(ATRA) ou « TrétinoïneDCI » (Vesanoid®), l’acide 13-cis-rétinoïque (13cis-RA) ou « IsotrétinoïneDCI » (Roaccutane®) et l’acide 9-cis-rétinoïque (9cis-RA). Les deux autres catégories
sont constituées par les rétinoïdes synthétiques, modifiés chimiquement
pour avoir une affinité pour un récepteur ou une fonction cellulaire spécifique. Le métabolisme des rétinoïdes
naturels commence au rétinol.
Celui-ci n’est pas synthétisé par l’organisme, et doit être apporté sous deux
formes
par
l’alimentation :
le
b-carotène d’origine végétale, et les
esters du rétinol d’origine animale. Le
rétinol pénètre dans les cellules cibles,
où il est oxydé en rétinal grâce à une
alcool déshydrogénase (NAD+ oxydo-
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réductase). Le rétinal est ensuite oxydé de façon irréversible en acide tout-trans-rétinoïque grâce à une rétinal
déhydrogénase (RALDH). L’ATRA donnera ensuite naissance, grâce à l’intervention d’une isomérase, aux autres
acides rétinoïques naturels : 9-cis-RA, 11-cis-RA et 13cis-RA et aux métabolites 4-oxo (figure 1) sous l’action des
enzymes oxydatives du cytochrome P-450 du réticulum
endoplasmique [2]. Les techniques d’extraction et de
chromatographie permettent actuellement de mieux caractériser des métabolites spécifiques de tissus.
Les effets biologiques des rétinoïdes passent par leur
liaison à des protéines cellulaires spécifiques, et font intervenir principalement deux familles de protéines : les protéines CRABP (CRABPI et CRABPII) et les récepteurs nucléaires, RAR et RXR.
Les protéines CRABP
et les récepteurs nucléaires de l’AR
Les CRABP I et II (pour Cellular Retinoic Acid Binding
Proteins) sont deux protéines de petit poids moléculaire
(15 kDa) présentant 75 % d’homologie. Elles possèdent
des spécificités distinctes vis-à-vis de leurs ligands (l’AR
tout-trans et l’AR 9-cis) puisque l’affinité de la CRABPII
pour l’AR serait environ trois fois moins grande que celle
de la CRABPI. Leurs fonctions communes sont de solubiliser, protéger contre les réactions d’oxydoréduction indépendantes du métabolisme des rétinoïdes, et transporter
leurs ligands endogènes respectifs. Les CRABP moduleraient ainsi la voie de signalisation de l’AR en le séquestrant ou en intervenant sur son catabolisme par son transport vers le réticulum endoplasmique et le cytochrome
P450 associé, ce qui permettrait de contrôler la concentration d’AR libre, et donc l’activation des récepteurs
nucléaires. Ces protéines de liaison aux rétinoïdes
n’avaient, jusqu’à très récemment, pas été impliquées
dans l’induction d’événements nucléaires, mais nous
avons démontré que la protéine CRABPII est retrouvée
dans le noyau associé aux récepteurs nucléaires et qu’elle
agit comme une nouvelle classe de coactivateur, liant une
hormone [3].
La plupart des effets biologiques de l’AR sont relayés
par deux familles de récepteurs nucléaires, les RAR (retinoic acid receptor) dont les ligands sont l’AR tout-trans et
9-cis, et les RXR (retinoid X receptor) qui ne lient que l’AR
9-cis. RAR et RXR appartiennent tous deux à la superfamille des récepteurs des stéroïdes/rétinoïdes/hormones
thyroïdiennes et de la vitamine D3 [4]. L’unité fonctionnelle correspond à l’hétérodimère RXR-RAR qui se fixe sur
une séquence déterminée de la région promotrice des
gènes cibles, appelé élément de réponse de l’acide rétinoïque (ou RARE pour retinoic acid response element),
constitué d’un motif consensus directement répété et espacé de cinq nucléotides (séquence DR5). Les deux familles de récepteurs, RAR et RXR, contiennent chacun
trois membres, a, b, et c, codés par des gènes différents, et
H3C
2
17 16
1
3
5
4
CH
19 3
CH3
6
7
8
9
10
20
12
11
CH3
13
14 CH2OH
15
18
CH3
Rétinol (vitamine A)
H3C
CH3
CH3
CH3
COOH
CH3
Acide tout-trans-rétinoïque (ATRA)
H3C
CH3
CH3
CH3
COOH
CH3
Acide 13-cis-rétinoïque (13-cis-RA)
H3C
CH3
CH3
CH3
H3C
COOH
Acide 9-cis-rétinoïque (9-cis-RA)
Figure 1. Structure du rétinol et des principaux rétinoïdes naturels.
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générant de nombreuses isoformes permettant ainsi de
nombreuses combinaisons de cette unité fonctionnelle, ce
qui est probablement en partie à l’origine de la diversité
des effets biologiques des AR dans l’organisme. En effet,
les différents récepteurs ont une expression différentielle
en fonction des tissus et organes.
Dans un état répressif caractérisé par l’absence de
ligand ou la présence de certains antagonistes, les récepteurs nucléaires RXR-RAR fixés sur leur élément de réponse recrutent les corépresseurs (N-CoR et SMRT). Ces
corépresseurs sont associés dans la majorité des cas à la
protéine Sin3, qui à son tour est fixée à des protéines
HDACs dans un contexte de complexe multiprotéique [5].
Les protéines HDACs dans ces complexes répresseurs,
sont supposées provoquer la condensation de la chromatine par la désacétylation des histones et par conséquent
empêcher l’assemblage de la machinerie d’initiation de la
transcription au niveau des régions promotrices [6].
La fixation du ligand induit des changements de
conformation des récepteurs nucléaires et la dissociation
du complexe corépresseur. La CRABPII facilite la fixation
du ligand sur les récepteurs nucléaires (RAR ou RXR) et
augmente la transcription des gènes cible de l’acide rétinoïque en maintenant l’AR dans la poche du récepteur
fixé sur l’ADN [3] par l’intermédiaire de structures clefs de
l’entrée de la poche de fixation du ligand de la CRABPII et
de RAR ou de RXR [7]. Ces interactions au sein du RANC
(retinoic acid nuclear complex) sont stabilisées par la
protéine Cyclin D3 [8].
Ces modifications structurelles induites par la fixation
du ligand sur les récepteurs créent des nouvelles surfaces
permettant le recrutement de coactivateurs. Les coactiva-
teurs sont associés à des complexes multiprotéiques intervenant dans la modification de la structure de la chromatine. Ce remodelage de la chromatine se fait, soit à travers
l’activité histone acétyl transférase (HAT) des protéines de
la famille SRC/p160, GCN5/pCAF et CBP/p300, soit par
l’activité histone méthyle transférase de la protéine
CARM1, soit par une activité de remodelage de la chromatine dépendant de l’ATP du complexe SWI/SNF. Ces
modifications de la chromatine ont pour but de rendre
transcriptionnellement permissive la région promotrice.
Les liaisons entre la machinerie transcriptionnelle et les
récepteurs nucléaires se font par l’intermédiaire des domaines d’interaction protéine-protéine de CBP/p300 et
principalement du complexe médiateur SMCC dans le but
de recruter l’ARN polymérase II et ses facteurs associés
TFII au niveau de la région promotrice.
Ces facteurs agissent de façon séquentielle et/ou combinatoire pour réorganiser la structure de la chromatine et
recruter les facteurs de base de la machinerie transcriptionnelle et l’ARN polymérase II.
Anomalies des récepteurs
de l’acide rétinoïque et pathologies
Fonctions des différentes isoformes de RAR
et de RXR : modèles animaux
L’invalidation des gènes de chacun des membres des
RARs et des RXRs a été effectuée chez la souris [9]. De
plus, les invalidations spécifiques de chacune des isoformes de ces gènes ainsi que le croisement des souris
obtenues ont été effectués. Le tableau 1 résume briève-
Tableau 1. Caractéristiques phénotypiques des souris invalidées pour un type de RAR ou de RXR.
Les phénotypes en italique sont caractéristiques du syndrome de déficience en vitamine A
Souris invalidée
RAR
RARa-/-
RARb-/-
RARc-/-
RXR
RXRa-/-
RXRb-/-
RXRc-/-
Phénotype
Diminution de viabilité, déficience de la croissance et stérilité des mâles (anomalies de la spermatogenèse)
Malformations congénitales variées (cervicales, doigts)
Anomalies des effets exogènes des rétinoïdes dans les cellules myéloïdes
Défauts de la locomotion (détérioration de la voie de signalisation de la dopamine)
Détérioration des fonctions cognitives
Anomalies des corps vitreux des yeux (RARb2-/-)
Phénotype proche de celui observé chez les souris RARa-/Diminution de viabilité, déficience de la croissance, et stérilité des mâles
Anomalies dans la prostate et des vésicules séminales
Anomalies congénitales
Résistance aux effets tératogènes de l’acide rétinoïque
Létalité durant l’embryogenèse (défauts cardiaques et placentaires)
Anomalies oculaires
Anomalies dans le développement de la peau (renouvellement du poil)
50 % de létalité embryonnaire
Stérilité des mâles (défauts testiculaires et spermatogenèse anormale)
Défauts de la locomotion (détérioration de la voie de signalisation de la dopamine)
Résistance aux effets de l’hormone thyroïdienne
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ment les phénotypes des souris invalidées pour un seul
type de RAR ou de RXR. Chez ces souris, l’ensemble des
isoformes connues générées par le locus d’un type de RAR
ou de RXR a été inactivé.
La spécificité des malformations observées après inactivation d’un seul type donné de RAR est en faveur d’un
rôle spécifique de chacun d’entre eux dans la voie de
signalisation de l’AR. Cependant, étant donné que les
malformations observées ne représentent pas la totalité
des anomalies décrites dans le syndrome de déficience
fœtale en vitamine A, il peut être suggéré l’existence d’une
redondance entre ces récepteurs.
122
Les pathologies impliquant RAR et RXR
La comparaison de l’expression des récepteurs aux
rétinoïdes dans le tissu normal et le tissu tumoral a fourni
d’importantes informations quant à leur rôle dans le développement des cancers et dans la réponse des tissus aux
rétinoïdes.
Les pathologies associées aux récepteurs RAR
Les anomalies des récepteurs RAR sont essentiellement décelées dans les cancers ou états précancéreux. Ces
anomalies aboutissent toutes à des pertes de fonction de
ces récepteurs, dans la différenciation et la survie des
cellules. La réinduction de l’expression du récepteur déficient peut aboutir à la reprise du processus de différenciation, à l’arrêt de prolifération et à l’induction de mort
cellulaire.
* L’implication la plus directe des RARs dans une
pathologie humaine est son rôle dans la leucémie aiguë
promyélocytaire (LAM3 selon la classification FAB). RARa
est exprimée dans la cellule souche myéloïde et permet,
en présence de concentrations physiologiques d’AR, de
participer à la différenciation granulocytaire et ce spécifiquement au passage du stade myéloblaste au promyélocyte. La LAM3 est associée à une translocation réciproque
acquise impliquant systématiquement le gène RARa sur le
chromosome 17 et, dans la majorité des cas, le gène PML
(ProMyelocytic Leukemia) localisé sur le chromosome 15
[10, 11]. Dans des cas plus rares de LAM3, le gène RARa
peut être fusionné à quatre autres gènes : PLZF (Promyelocytic Leukemia Zinc Finger) situé en 11q23, NPM (NucleoPhosMin) situé en 5q31, NuMA (Nuclear Mitotic Apparatus) situé en 11q23 et STAT5b (Signal Transducer and
Activator of Transcription 5b) situé en 17q11 [12]. Toutes
ces anomalies du gène codant pour RARa aboutissent à un
blocage au stade de promyélocyte, caractéristique phénotypique de ces leucémies.
L’ensemble des translocations dans les LAM3 est réciproque et génère des protéines de fusion X/RARa et
RARa/X (X correspond aux différents gènes partenaires de
RARa). Ces dernières sont peu abondantes mais cependant impliquées dans la leucémogenèse et le pronostic de
la maladie [13]. Les recherches de ces dix dernières années ont montré que les protéines de fusion X/RARa
exercent une inhibition dominante négative des voies de
régulation transcriptionnelle contrôlées par RARa et par
son partenaire de fusion tels que PML ou PLZF [12].
Toutes les protéines de fusion X/RARa conservent des
séquences identiques de RARa comprenant les domaines
de fixation au ligand et à l’ADN. Ces protéines de fusion
X/RARa ont une affinité pour l’AR comparable à celle de
RARa et peuvent fixer un élément de réponse de type
RARE sous forme d’homodimère ou sous forme d’un complexe multimérique contenant les RXRs [pour revue 14]. A
des concentrations physiologiques d’AR (10-9 à 10-8M),
l’expression de PML/RARa et de PLZF/RARa bloque l’activation transcriptionnelle par l’AR de gènes rapporteurs et
ainsi la différenciation de lignées cellulaires myéloïdes
leucémiques. Par contre, des doses élevées d’AR (10-7 à
10-6 M) activent la transcription des gènes et la différenciation cellulaire induite par PML/RARa mais non par
PLZF/RARa [pour revue 12, 14]. La compréhension de
leurs mécanismes d’action a amené de nombreuses équipes à étudier les possibles aberrations d’interaction des
protéines de fusion X/RARa avec les cofacteurs. Ainsi, les
deux protéines PML/RARa et PLZF/RARa interagissent fortement avec les corépresseurs N-CoR et SMRT et recrutent
les protéines HDAC en l’absence de ligand et même en
présence de doses physiologiques d’AR. Alors que des
doses pharmacologiques d’AR induisent la dissociation
des corépresseurs fixés sur PML/RARa, elles n’ont qu’un
très faible effet sur la dissociation de ceux fixés sur le
récepteur PLZF/RARa. Ces sensibilités spécifiques aux
doses élevées d’AR peuvent être attribuées aux différentes
affinités d’interaction des protéines partenaires PML et
PLZF avec les corépresseurs/HDACs. En effet, le recrutement des complexes HDAC semble crucial dans la fonction oncogénique des X/RARa puisque des inhibiteurs des
HDACs en combinaison avec l’AR peuvent lever l’activité
répressive des X/RARa et déclencher la différenciation
terminale des cellules de LAM3 résistantes à l’AR [12, 14].
Ces affinités d’interaction différentes avec les corépresseurs fournissent une explication moléculaire à la résistance clinique à des doses pharmacologiques d’AR des
patients atteints de LAM3 avec la t (11; 17) [15]. En effet, la
combinaison d’inhibiteurs des HDACS et d’AR a permis
des rémissions cliniques chez des patients atteints d’une
LAM3 exprimant aussi bien PML/RARa que PLZF/RARa
[16]. PML/RARa et PLZF/RARa sont associées à de multiples complexes corépresseurs sous des concentrations
physiologiques d’AR. L’augmentation locale de la
concentration de corépresseurs au niveau des gènes cibles
de l’AR entraînerait une répression transcriptionnelle et un
blocage de la différenciation promyélocytaire. Des doses
pharmacologiques d’AR déclencheraient la dissociation
des complexes corépresseurs fixés sur PML/RARa mais pas
de ceux fixés sur PLZF/RARa [17]. Dans le cas de
PML/RARa, cela conduirait à l’activation des gènes, dont
le gène RARa [18], à la différenciation des cellules leucé-
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miques et à la rémission clinique. Contrairement aux
autres types de LAM, les patients atteints de LAM3 répondent à un traitement à l’AR à des concentrations pharmacologiques. Des études cliniques ont montré que la rémission était due à une différenciation des blastes
leucémiques [19, 20]. La sensibilité de la LAM3 à l’acide
rétinoïque tout-trans (ATRA) a constitué le premier exemple d’une thérapeutique basée sur la différenciation cellulaire. L’association de l’ATRA à des inhibiteurs des HDACs
ou à d’autres agents différenciateurs ou apoptotiques (GCSF ou AS203) offre des nouvelles voies thérapeutiques
efficaces, notamment dans les leucémies PLZF-RAR [21,
12].
* Le gène codant pour le récepteur RARb est impliqué
dans d’autres cancers, les anomalies géniques sont essentiellement des inhibitions d’expression ou des délétions.
La répression de RARb a été retrouvée dans de nombreux
types de cancers (Xu et al 1997). En effet, RARb pourrait
agir comme un suppresseur de tumeur. La répression de
RARb implique des mécanismes induits par la méthylation
de l’ADN [23].
Le récepteur RARb est celui pour lequel des altérations
ont été fréquemment mises en évidence. La perte de
l’expression de ce récepteur a été montrée dans de nombreuses tumeurs solides par Northern blot et par hybridation in situ. Schmultzer et al. mettent en évidence sa faible
expression dans les lignées de cancer folliculaire de la
thyroïde, alors qu’il est fortement exprimé dans le tissu
thyroïdien normal [24]. L’expression du RARb est supprimée chez de nombreuses patientes atteintes de cancer du
sein [22]. D’autres études ont montré que, dans plusieurs
lignées dérivées de carcinome éphithélial, le niveau d’expression du mRNA de RARb2 l’une des quatre isoformes
de ce récepteur, est diminuée ou indétectable [25]. De la
même façon, une diminution significative, par rapport au
tissu normal, se rencontre dans les cancers de la tête et du
cou [26]. Ces résultats évoquent que la décroissance de
l’expression de ce récepteur est associée aux lésions dysplasiques et peut être associée au développement de
carcinomes de la tête et du cou. Lotan et al. notent aussi
ces résultats [27] et mettent ainsi en évidence que la
diminution de l’expression du transcrit RARb se produit au
stade précoce de la carcinogenèse de ce type de cancer.
Cette diminution d’expression est également relevée dans
des cancers du poumon non à petites cellules. Ce récepteur est alors aussi impliqué dans la tumorigenèse de ces
cancers du poumon. Cette constatation est appuyée d’une
part par les travaux de Houle [28] qui mettent en évidence
une tumorigénicité moindre lorsque des souris SCID sont
transfectées avec le RARb et, d’autre part, l’apparition de
cancer pulmonaire chez des souris transgéniques exprimant un anti RARb2 [29]. La diminution de l’expression
de ce récepteur est aussi repéré dans des cancers de
l’œsophage [30] et de la prostate [31].
Les mécanismes impliqués dans cette diminution de
l’expression de RARb sont encore mal connus. Des réarrangements et des altérations dans la région codante du
gène ont été trouvés dans des lignées de cancer pulmonaire [32]. La réinduction de l’expression de RARb par le
13cis-AR prouve cependant qu’un des 2 allèles n’est pas
altéré [27]. D’autres mécanismes sont également avancés,
tels que la suppression de l’expression du gène, à la suite
soit de la sur-expression d’un autre récepteur qui diminuerait celle de RARb, comme il l’a été montré dans des
cellules épithéliales [33], ou soit par l’expression de dominant négatif RAR ou RXR qui antagoniserait le RARE de
RARb [34]. De plus, la transcription du gène étant dépendante de corépresseurs et de coactivateurs, des modifications à leurs niveaux ont également été évoquées, comme
la perte du EA1-like factor, nécessaire à l’activation de la
transcription du gène, par son interaction avec d’autres
cofacteurs liant le site de fixation à l’AMPc, dans le promoteur de RARb [35]. Les niveaux d’expression et les
interactions entre nur77 et COUP-TF, deux récepteurs
orphelins, sont des déterminants importants dans l’expression de RARb et dans son induction par l’ATRA dans des
cellules de cancers pulmonaires. En effet, COUP-TF en
réprimant l’activité basale de transactivation des RAREs,
sensibilise les cellules à l’ATRA, alors que des cellules
exprimant nur77 sont résistantes à ce rétinoïde [36]. La
méthylation du DNA, événement épigénétique fréquent,
fait partie des mécanismes rendant silencieux les gènes
suppresseurs de tumeurs dans les cancers [37]. Plusieurs
études ont montré la méthylation du gène codant pour
RARb dans des lignées des tumeurs primaires et de cancer
du sein [38] et le traitement de ces lignées par un agent
déméthylant ou en présence de l’ATRA restaure l’expression de RARb [38]. De plus, la désacétylation de l’histone
H3 sur le promoteur de RARb corrèle avec le caractère
réfractaire à l’AR des lignées de cancer du poumon. En
effet, dans leur étude, Suh et al. montrent que l’AR augmente l’acétylation des histones H3 et H4 au niveau du
promoteur RARb2 dans ces lignées sensibles à l’AR. En
revanche, dans des lignées résistantes, l’AR induit uniquement l’acétylation de l’histone H4, suggérant ainsi que la
perte de l’acétylation de l’histone H3 est impliquée dans le
phénomène de résistance à l’AR [39]. La combinaison de
l’AR avec d’autres agents thérapeutiques, comme des
inhibiteurs de la méthylation ou des histones désacétylases, permettrait ainsi de traiter les tumeurs résistantes à
l’AR.
L’induction du RARb par l’AR est également corrélée à
une inhibition de la prolifération et à un effet apoptotique
dans des lignées de cancer du poumon [40] et du sein
[41]. De plus, la transfection de RARb dans des lignées de
cancer de la tête et du cou, résistantes aux rétinoïdes
entraîne un arrêt de la croissance via une induction de
l’apoptose [42]. Dans la thyroide, l’étude d’Haugen et al.
montre qu’une inhibition de la prolifération par le 9cis-AR
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est observée dans les lignées de cancers papillaires, mais
uniquement lorsque celles-ci expriment à l’état basal non
seulement RARb, mais aussi un autre récepteur, le RXRc
[43].
Enfin, l’expression de ce récepteur peut dépendre de la
concentration cellulaire en rétinoïde puisque son promoteur contient une région DR5 inductible. En effet, son
expression est diminuée dans des organes déficients en
vitamine A, et augmente avec des rétinoïdes [44].
Ces résultats soulignent la diminution du récepteur à
des stades précoces de la tumorigenèse dans différents
cancers. L’expression de RARb pourrait ainsi être utilisée
en tant que marqueur biologique de la carcinogenèse et
marqueur prédictif d’une réponse thérapeutique, puisque
son induction lors de traitements par des rétinoïdes est
associée à une réponse clinique, notamment dans des
cancers du rein [45], et chez des fumeurs [22]. En effet,
une augmentation significative de l’expression de RARb a
été plusieurs fois mise en évidence dans l’épithélium
bronchique de fumeurs, avant et après traitement par
13cis-AR.
Les pathologies associées aux récepteurs RXR
Du fait de son hétérodimérisation avec de nombreux
autres récepteurs nucléaires, le récepteur RXR pourrait
être impliqué dans une grande variété de pathologies.
Dans ce contexte, des ligands synthétiques de RXR ont été
développés pour le traitement de plusieurs pathologies
comme le psoriasis, l’acné, les cancers et pour certaines
pathologies métaboliques comme l’obésité et le diabète
[pour revue 46]. De plus, le réxinoïde (ligand synthétique
de RXR) réduirait la résistance à l’insuline chez les souris
diabétiques et obèses [47]. Par ailleurs, le réxinoïde aurait
un effet sur la différenciation terminale des cellules humaines de lipocarcinome qui est également induite par le
ligand de PPAR [48]. L’observation des souris RXRb-/montre un défaut dans la voie de signalisation de la
dopamine suggérant un rôle potentiel de ces récepteurs
dans la maladie de Parkinson et la schizophrénie [49].
Actuellement, un nouvel analogue semble être prometteur
dans le traitement des tumeurs solides : le bexarotène
(Targretin®), analogue RXR. Une étude de phase I montre 2
réponses sur 9 cas de patients atteints de lymphome
cutané et une stabilisation dans un cas de cancer bronchique non à petites cellules et dans un carcinome épidermoïde de la tête et du cou. Une étude de phase II/III dans
les lymphomes T cutanés semble donner des résultats
satisfaisants (entre 54 et 71 % de réponse selon la posologie testée) [50].
En conclusion, les anomalies des récepteurs des rétinoïdes aboutissent le plus souvent à des pathologies malignes ou prémalignes, liées probablement au rôle capital
des rétinoïdes et de ces récepteurs dans la différenciation,
la prolifération et la mort cellulaire. L’absence complète
ou l’altération de la voie du rétinoïde dans une cellule
altère ce contrôle cellulaire et participe aux événements
oncogéniques. Le fait que les rétinoïdes contrôlent euxmêmes la synthèse de leur propre gène offre des potentialités thérapeutiques où la réinduction du gène codant
pour le récepteur spécifique du tissu peut permettre de
rétablir la différenciation et le contrôle de la différenciation et de la vie cellulaire. Le décryptage des différentes
voies de signalisation de l’AR au sein des différents tissus,
ainsi que la synthèse de rétinoïdes spécifiques de ces voies
d’action devraient permettre de mieux cibler les cancers
susceptibles de répondre aux rétinoïdes.
Références
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