LUVERIS® 75 UI poudre et solvant pour solution

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LUVERIS® 75 UI poudre et solvant pour solution injectable. FORMES ET
PRESENTATIONS : Poudre (lyophilisat blanc) et solvant (solution limpide incolore) pour
solution injectable SC à 75 UI : flacon de poudre + flacon de 1 ml de solvant, boîtes de 1 et
de 3. COMPOSITION : Poudre : lutropine alfa (DCI) ou hormone lutéinisante (LH) humaine
recombinante : 75 UI par flacon. La lutropine alfa est produite par des cellules ovariennes de
hamster chinois (cellules CHO) génétiquement modifiées. Excipients : saccharose,
phosphate disodique dihydraté, phosphate monosodique monohydraté, polysorbate 20,
acide phosphorique concentré et hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), méthionine,
azote. Solvant : eau ppi. Le pH de la solution reconstituée se situe entre 7,5 et 8,5.
INDICATIONS : Luveris, en association avec une préparation à base d'hormone
folliculostimulante (FSH), est recommandé pour stimuler le développement folliculaire chez
les femmes qui présentent un déficit sévère en hormone lutéinisante (LH) et en FSH. Au
cours des essais cliniques, ces patientes étaient définies par un taux plasmatique de LH
endogène < 1,2 UI/l. POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION : Tout traitement par
Luveris doit être institué sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement
des problèmes de fertilité. L'auto-injection de ce médicament ne devra être réalisée que par
des patientes motivées, formées et pouvant disposer de conseils avisés. Chez les femmes
présentant un déficit en LH et en FSH, l'objectif du traitement par la lutropine alfa en
association avec la FSH est de développer un seul follicule de De Graaf mature, à partir
duquel l’ovule sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG).
Luveris devra être administré en injections quotidiennes, en même temps que la FSH. Ces
patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d’estrogènes, le
traitement peut être débuté à tout moment du cycle. Luveris devra être administré en même
temps que la follitropine alfa. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de
chaque patiente, celle-ci étant déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie
et la sécrétion estrogénique. Le traitement recommandé commence par 75 UI de lutropine
alfa (soit un flacon de Luveris) par jour, avec 75 à 150 UI de FSH. Si une augmentation de la
dose de FSH est nécessaire, il est préférable d'ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours
et par paliers de 37,5 UI ou 75 UI. Il peut être justifié au cours d'un cycle de prolonger la
stimulation jusqu'à 5 semaines. Quand une réponse optimale est obtenue, une injection
unique de 250 µg de r-hCG ou 5000 à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 24 à
48 heures après les dernières injections de lutropine alfa et de FSH. On recommandera alors
à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG.
Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée. Un soutien de
phase lutéale peut être envisagé ; en effet, le manque de substances à activité lutéotrope
(LH/hCG) après l'ovulation peut entraîner une insuffisance qualitative du corps jaune. Si une
réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l’hCG ne devra pas être
administrée. Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH
inférieure à celle du cycle abandonné. Luveris s'administre par voie sous-cutanée. La poudre
doit être reconstituée, immédiatement avant l’emploi, avec le solvant fourni. CONTREINDICATIONS : à Hypersensibilité aux gonadotrophines ou à l'un des excipients.
à Carcinome ovarien, utérin ou mammaire. à Tumeur hypothalamique ou hypophysaire.
à Hypertrophie ou kystes de l’ovaire, non imputables à un syndrome des ovaires
polykystiques et d’étiologie inconnue. à Saignements gynécologiques d’étiologie inconnue.
Luveris ne doit pas être utilisé quand il existe des circonstances rendant une grossesse
normale impossible, par exemple : à Insuffisance ovarienne primitive. à Malformations des
organes génitaux incompatibles avec une grossesse. à Fibromes utérins incompatibles avec
une grossesse. MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS D'EMPLOI : Avant d’entreprendre le
traitement, un bilan de la stérilité du couple est nécessaire ainsi que la recherche
d’éventuelles contre-indications à une grossesse. Les examens porteront également sur
l'hypothyroïdie, l'insuffisance corticosurrénalienne, l'hyperprolactinémie et les tumeurs
hypophysaires ou hypothalamiques pour lesquelles des traitements spécifiques seront
prescrits. Les traitements qui stimulent le développement folliculaire augmentent le risque
d’hyperstimulation ovarienne car ils peuvent induire une réponse estrogénique excessive et
un développement multifolliculaire. Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) peut
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devenir une complication grave, caractérisée par de larges kystes ovariens proches de la
rupture. Une réponse ovarienne excessive au traitement provoque rarement une
hyperstimulation significative, sauf si l’hCG est administrée pour induire l’ovulation. Il est par
conséquent prudent de supprimer l’administration d’hCG dans de tels cas et de conseiller
aux patientes de ne pas avoir de rapports sexuels ou d’utiliser des contraceptifs locaux
pendant au moins 4 jours. Le suivi attentif de la réponse ovarienne, basé sur l'examen
échographique, est recommandé juste avant et pendant le cycle de stimulation,
particulièrement chez les patientes présentant des ovaires polykystiques. Chez les patientes
qui reçoivent un traitement inducteur de l’ovulation, l’incidence des grossesses et des
naissances multiples est accrue comparée au mode de conception naturelle. Quand un
risque important de SHO ou de grossesse multiple est anticipé, il est conseillé d’interrompre
le traitement. Afin de réduire les risques de SHO ou de grossesses multiples, il est
recommandé de pratiquer des examens échographiques et des dosages d’estradiol. Chez
les patientes anovulatoires, le risque de SHO est augmenté pour un taux sérique d’estradiol
> 900 pg/ml (3300 pmol/l) et la présence de plus de 3 follicules de diamètre supérieur à égal
à 14 mm. Le respect des posologies et schémas d’administration recommandés pour la
lutropine alfa et la FSH ainsi que la surveillance stricte du traitement permettent de diminuer
l’incidence de l’hyperstimulation ovarienne et des grossesses multiples. Les essais cliniques
ont montré que le médicament augmentait la sensibilité ovarienne à la FSH. Si une
augmentation de la dose de FSH est nécessaire, il est préférable d'ajuster la dose à
intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 UI ou 75 UI. Au cours des essais cliniques,
aucun cas d’hypersensibilité à la lutropine alfa n'a été rapporté. La fréquence des
grossesses sans naissance vivante du fait d’une fausse-couche ou d’un avortement est plus
élevée chez les patientes bénéficiant d’une stimulation de la croissance folliculaire par
induction de l’ovulation que dans une population normale. Les femmes ayant des
antécédents de pathologie tubaire sont exposées à un risque de grossesse ectopique, que la
grossesse ait été obtenue par conception spontanée ou au moyen d’un traitement stimulant
la fertilité. La prévalence des grossesses ectopiques après FIV se situe entre 2 et 5 %,
comparée à 1 à 1,5 % dans la population générale. Des tumeurs bénignes et malignes de
l’ovaire et d’autres organes de la reproduction ont été rapportées, chez des femmes ayant eu
recours à plusieurs traitements médicaux pour traiter l’infertilité. Il n’a pas encore été établi si
un traitement par gonadotrophines augmente ou non le risque initial de ces tumeurs chez les
femmes infertiles. La prévalence des malformations congénitales après utilisation des
techniques de reproduction assistée (TRA) serait légèrement plus élevée qu’après la
conception naturelle. Ceci pourrait être dû à des facteurs parentaux (par exemple : âge de la
mère, génétique), aux TRA et aux grossesses multiples. Chez les femmes exposées aux
facteurs de risque généralement reconnus d’accidents thromboemboliques, tels que les
antécédents personnels ou familiaux, le traitement par gonadotrophines pourrait augmenter
le risque. Chez ces femmes, il est nécessaire de déterminer si les bénéfices de
l’administration de gonadotrophines sont supérieurs ou non aux risques éventuels. Il faut
toutefois noter que la grossesse elle-même, ainsi que le SHO, sont également associés à un
risque accru d’accidents thromboemboliques. INTERACTIONS : Aucune étude d’interactions
n’a été réalisée avec la lutropine alfa. Luveris ne doit pas être mélangé dans une même
seringue avec d'autres médicaments, excepté avec la follitropine alfa. Des études ont montré
que l’administration simultanée de ces deux médicaments ne modifiait pas significativement
l'activité, la stabilité, les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques des
substances actives. GROSSESSE ET ALLAITEMENT : Luveris ne doit pas être administré
au cours de la grossesse ou de l’allaitement. CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES :
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’ont pas été
étudiés. EFFETS INDESIRABLES : Description générale : La lutropine alfa est utilisée pour
stimuler le développement folliculaire en association avec la follitropine alfa. Dans ce
contexte, il est difficile d'attribuer des effets indésirables à l'une des substances en
particulier. Lors d'un essai clinique, des réactions (ecchymoses, douleur, rougeur, prurit ou
tuméfaction) au site d’injection, légères (7,4 %) et modérées (0,9 %), ont été rapportées.
Aucune réaction grave au site d'injection n’a été rapportée. A ce jour, aucune réaction
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allergique systémique n'a été rapportée après administration de Luveris. Moins de 6 % des
patientes traitées par Luveris ont présenté un syndrome d'hyperstimulation ovarienne. Aucun
syndrome d'hyperstimulation ovarienne grave n'a été rapporté (cf. Mises en garde). Dans de
rares cas, une torsion des annexes (complication de l’hypertrophie des ovaires) et un
hémopéritoine ont été associés au traitement par gonadotrophine ménopausique humaine.
Bien que ces événements indésirables n'aient pas été observés, il est possible qu'ils
puissent survenir également avec Luveris. Une grossesse ectopique peut également
survenir, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire. Effets
indésirables : La convention suivante a été utilisée pour déterminer la fréquence des effets
indésirables (événement/nombre de patients) : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,
< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (<1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Après
analyse, les effets indésirables suivants (présentés suivant un ordre décroissant de gravité
au sein de chaque groupe de fréquence) peuvent être observés après l'administration de
Luveris : à Troubles gastro-intestinaux : fréquent : nausées, douleurs abdominales, douleur
pelvienne. à Troubles vasculaires : très rare : événements thromboemboliques généralement
associés à un syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) grave. à Troubles généraux et
anomalies au site d'administration : fréquent : céphalées, somnolence, réaction au site
d'injection. à Affections des organes de reproduction et du sein : fréquent : syndrome
d'hyperstimulation ovarienne, kyste ovarien, douleurs mammaires. SURDOSAGE : Les
effets d’un surdosage avec la lutropine alfa ne sont pas connus ; néanmoins, un syndrome
d’hyperstimulation ovarienne n’est pas exclu (cf. Mises en garde). Des doses uniques allant
jusqu'à 40 000 UI de lutropine alfa ont été administrées à des femmes volontaires saines et
elles ont été bien tolérées sans que l’on ait observé d’effets indésirables graves.
PHARMACODYNAMIE : Classe pharmacothérapeutique : gonadotrophines, code ATC :
G03GA07. La lutropine alfa est une hormone lutéinisante humaine recombinante, une
glycoprotéine composée de 2 sous-unités α et β liées de façon non covalente. L’hormone
lutéinisante se fixe aux cellules de la thèque (et de la granulosa) de l'ovaire et aux cellules de
Leydig du testicule, par l'intermédiaire d'un récepteur commun avec la choriogonadotropine
humaine (hCG). Ce récepteur commun LH/CG appartient à la superfamille des récepteurs
couplés aux protéines G ; en particulier, il comporte un important domaine extracellulaire. In
vitro, l’affinité de liaison de la hLH recombinante pour le récepteur LH/CG des cellules de
Leydig tumorales (MA-10) est intermédiaire entre celle de l’hCG et celle de la LH
hypophysaire humaine, mais du même ordre de grandeur. Au niveau ovarien, pendant la
phase folliculaire, la LH stimule la sécrétion d’androgènes par les cellules thécales ; ces
androgènes servent de substrat à l’aromatase, enzyme des cellules de la granulosa, pour la
production d’estradiol, nécessaire au développement folliculaire induit par la FSH. En milieu
de cycle, le pic de LH déclenche la formation du corps jaune et l’ovulation. Après l’ovulation,
la LH stimule la production de progestérone dans le corps jaune, en augmentant la
transformation du cholestérol en prégnénolone. Dans le cadre de la stimulation du
développement folliculaire chez les femmes anovulatoires présentant un déficit en LH et en
FSH, l’administration de lutropine alfa a essentiellement pour effet d’augmenter la sécrétion
d’estradiol par les follicules, dont la croissance est stimulée par la FSH. Au cours des essais
cliniques, les patientes étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/l
(mesuré par dosage centralisé). Néanmoins, il faut tenir compte de l'existence de variations
inter-laboratoires pour le dosage de la LH. Dans ces essais, le taux d'ovulation par cycle était
de 70 à 75 %. PHARMACOCINETIQUE : La pharmacocinétique de la lutropine alfa a été
étudiée chez des femmes volontaires présentant une désensibilisation hypophysaire, à des
doses allant de 75 UI à 40 000 UI. Le profil pharmacocinétique de la lutropine alfa est
analogue à celui de la LH extraite des urines humaines. Après administration intraveineuse,
la lutropine alfa se distribue rapidement avec une demi-vie initiale d’environ 1 heure et
s'élimine avec une demi-vie terminale d’environ 10 à 12 heures. Le volume de distribution à
l’état d’équilibre est d’environ 10 à 14 litres. La pharmacocinétique de la lutropine alfa est
linéaire, comme le montre l'aire sous la courbe (AUC) qui reste directement proportionnelle à
la dose administrée. La clairance totale est d’environ 2 litres par heure et moins de 5 % de la
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dose sont excrétés dans les urines. Le temps de résidence moyen est d’environ 5 heures.
Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d’environ 60 % ; la demivie terminale est légèrement allongée. La pharmacocinétique de la lutropine alfa est
comparable après administration unique et répétée de Luveris et l’accumulation de la
lutropine alfa est minime. Il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique avec la follitropine alfa
en cas d’administration simultanée des deux produits. SECURITE PRECLINIQUE : Les
données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque
particulier pour l’homme. La lutropine alfa a déclenché (ceci était prévisible de par la nature
protéique hétérologue de cette hormone) une réponse immunitaire chez les animaux de
laboratoire, après une période qui a réduit les taux plasmatiques mesurables de LH mais n'a
pas empêché totalement son action biologique. Aucun signe de toxicité lié au
développement des anticorps anti-lutropine alfa n'a été observé. L’administration répétée de
lutropine alfa à des rates et lapines gravides, à des doses égales et supérieures à
10 UI/kg/jour, a induit des perturbations de la reproduction, notamment une résorption des
fœtus et une diminution de la prise de poids des mères. Toutefois, aucun effet tératogène
imputable au médicament n’a été observé chez ces deux modèles animaux. D’autres études
ont démontré l’absence de mutagénicité de la lutropine alfa. INCOMPATIBILITES : Ce
médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux
mentionnés en Modalités de manipulation. CONDITIONS DE CONSERVATION : Durée de
conservation : 3 ans. A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver
dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière. MODALITES DE MANIPULATION
ET D’ELIMINATION : A utiliser immédiatement après ouverture et reconstitution ; à usage
unique. La poudre doit, avant utilisation, être reconstituée avec le solvant joint, en remuant
doucement. La solution reconstituée ne doit pas être administrée si elle contient des
particules ou si elle n'est pas limpide. On peut mélanger Luveris avec la follitropine alfa et
administrer les deux produits en une seule injection. Dans ce cas, Luveris doit d'abord être
reconstitué, puis utilisé pour reconstituer la poudre de follitropine alfa. Afin d’éviter l’injection
de volumes trop importants, on peut reconstituer 1 flacon de Luveris avec 1 ou
2 ampoule(s)/flacon(s) de follitropine alfa (37,5 UI, 75 UI ou 150 UI) dans 1 ml de solvant.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur. RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS : Titulaire AMM : Merck Serono Europe
Limited, Londres, Royaume-Uni. LISTE I. Médicament sous surveillance particulière pendant
le traitement. Prescription réservée aux spécialistes en gynécologie et/ou en
gynécologie/obstétrique et/ou en endocrinologie et métabolisme. AMM EU/1/00/155/004005 (2000, rév. 15.03.2010). CIP N° 3400935496430 (1 x 75 UI, flacon) ; Prix : 64,81 € ;
CIP N° 3400935496669 (3 x 75 UI, flacons) ; Prix : 183,91 €. Coût de l'unité : 0,82 à
0,86 €/UI (selon présentation). Remboursement Séc. Soc. à 100 %. Collect. Merck Serono :
37 rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08. Tél : 04 72 78 25 25. Information
médicale/Pharmacovigilance : Tél (N° vert) : 0 800 888 024. Site web : www.merckserono.fr.
E-mail : [email protected]. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles
sur le site internet de l’Agence Européenne du médicament (EMEA) :
http://www.emea.europa.eu. MLL 2010-06-01.
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