Rythme et durée de surveillance: Apport de la modélisation

Rythme et durée de surveillance:
Apport de la modélisation
S. Somda1 , E. Leconte2, A. Kramar3, T. Filleron1
1 Institut Claudius Regaud, Toulouse
2 TSE Université Toulouse 1 Capitole, Toulouse
3 Centre Oscar Lambret, Lille
GSF GETO
Nantes, 27 Juin 2014
La surveillance post-thérapeutique
•  Objectifs du suivi
– 
– 
– 
– 
Détecter les événements carcinologiques
Gérer les effets secondaires et les complications à long terme
Obtenir de l’information sur l’efficacité du traitement
Apporter des soins et un support psychologique au cours des
différentes phases de la surveillance
•  Différents calendriers de surveillance
– 
– 
– 
• 
ASCO (American Society of Clinical Oncology)
ESMO (European Society of Medical Oncology)
Autres organisations
Augmentation du nombre de patients dans cette phase
– 
– 
Augmentation du nombre de cancers
Progrès thérapeutiques actuels
2
(Dwyer, MDM 1983)
(Hanin, MCM 2001)
(Chang, Radiology 1989)
(Ritoe, Cancer 2005)
(Mould, Phys. Med Biol. 2004)
(Spearman, European Urol 2005)
(Josensuu, Radiology 2014)
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(Dwyer, MDM 1983)
(Hanin, MCM 2001)
(Chang, Radiology 1989)
(Ritoe, Cancer 2005)
(Mould, Phys. Med Biol. 2004)
(Spearman, European Urol 2005)
(Josensuu, Radiology 2014)
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Durée de la phase de surveillance
•  Durée de la phase de surveillance post-thérapeutique
–  Idéal pour détecter la majorité des rechutes: Suivre le patient le
plus longtemps possible
–  Suivi en fonction des recommandations 5 ans, 10 ans...
•  Oui mais,
– 
– 
Tous les patients ne vont pas rechuter
Evolution différente de la maladie selon les caractéristiques du
patient
•  Objectif:
Proposer une méthodologie pour déterminer la durée maximale du suivi:
–  en contrôlant la probabilité de récidive après la fin du suivi
–  en fonction des caractéristiques individuelles
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(Mould, Physics in Med. and Biology 2004)
•  A la fin du traitement : 2 groupes de patients
– 
– 
Porteur du cancer, maladie à un stade non observable
Exempt de toute maladie
•  Modèle de mélanges de guérison (Boag, 1949)
Probabilité de Guérison (0≤π≤1)
Fonction de Répartition des
événements Log-normale
•  Déterminer la durée du suivi
– 
ν
: Probabilité d’être traité avec succès en cas de détection précoce
–  Fonction de de perte:
ε (t ) = ν × (1 − π ) × [1 − FR (t )]
Proportion de patients qui rechuteront après le temps t et qui auraient
pu être traités avec succès en cas de détection précoce
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(Mould, Physics in Med. and Biology 2004)
•  Application: Base de Données Institut Curie: 1981–1990
– 
– 
– 
• 
• 
Cancer du Sein Stade T1-T2
Cut-off 2002: 85% des patientes sans récidive locale
Probabilité d’être traité avec succès en cas de détection précoce: 0.8
Si 1000 patientes à risque
Tmax
Proba. Récidive
après Tmax
Nb Réc.
Après Tmax
Nb Réc.
Traitées avec
succès
2.5 ans
2.25%
22.5
18 (1.8%)
4 ans
1.5%
15
12 (1.2%)
8 ans
0.75%
7.5
6 (0.6%)
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(Mould, Physics in Med. and Biology 2004)
•  Application: Base de Données Institut Curie: 1981–1990
– 
– 
– 
• 
• 
Cancer du Sein Stade T1-T2
Cut-off 2002: 85% des patientes sans récidive locale
Probabilité d’être traité avec succès en cas de détection précoce: 0.8
Si 1000 patientes à risques
(Oransky, 2004)
Tmax
Proba. Récidive
après Tmax
Nb Réc.
Après Tmax
Nb Réc.
Traitées avec
succès
2.5 ans
2.25%
22.5
18 (1.8%)
4 ans
1.5%
15
12 (1.2%)
8 ans
0.75%
7.5
6 (0.6%)
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Risques compétitifs – Modèle paramétrique
•  Dans le cas de la surveillance:
–  Patients sont à risque de multiples types d’événements
–  Intérêt de détecter certains événements (Réc. Locale vs Métastase)
–  Probabilité de guérison en cas de détection précoce différente en
fonction des evts
•  Généralisation de l’approche de Mould (Somda, MDM 2014)
–  Modélisation des incidences cumulées par un modèle paramétrique
Fk (t ) Probabilité de rechuter dans un temps inférieur ou égal à t
pk proportion de patients qui auront l’événement de type k
–  Fonction lissée au cours du temps
–  Prise en compte des covariables: modèles à risques proportionnels
–  Estimation des paramètres par maximum de vraisemblance
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La fonction de perte
•  Définition:
La fonction de perte représente la probabilité que le patient ait une récidive
après un temps donné, pondérée par la probabilité d’être traité avec succès
en cas de détection précoce de la récidive.
•  Généralisation de la méthode de Mould
–  ν k : Probabilité d’être traité avec succès d’un évènement de type k en
cas de détection précoce
–  Probabilité d’avoir un évènement de type k
–  Fonction de perte évènement de type k
ε k (t ) = ν k × [pk − Fk (t )]
–  Fonction de perte globale
K
K
k =1
k =1
ε (t ) = ∑ ε k (t ) = ∑ν k × [pk − Fk (t )]
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Application : Sarcome des Tissus Mous
•  Base de Données GSF-GETO
•  1614 STM Diagnostiqués après 2005 (<=85 ans)
N
%
Age (Med Range)
58.0
( 18.0: 85.0)
Sexe
Masculin
Féminin
810
804
50.2
49.8
Grade
1
2
3
Missing
399
470
538
207
28.4
33.4
38.2
Localisation
Membre Inf.
Membre Sup
Tronc
Autre
790
274
445
105
48.9
17.0
27.6
6.5
N
%
Topographie
Superficiel
Profond
Missing
425
1164
25
26.7
73.3
Chimiothérapie
Non
Oui
Missing
1132
474
8
70.5
29.5
Radiothérapie
Non
Oui
Missing
690
911
13
43
57
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Application : Sarcome des Tissus Mous
Local Relapse (n=203)
Distant Meta. (n=176)
Death Bef. Relapse (n=21)
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Prise en compte de facteur pronostique
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Discussion
•  Fonction de perte facilement interprétable
•  Possibilité de prendre en compte les facteurs pronostiques pour
individualiser les sous-populations.
•  Le modèle paramétrique utilisé est très flexible et adapté aux
longues durées de vie
•  Mais, ne prend pas en compte le rythme de suivi et la modalité
de détection (Asymptomatique ou Symptomatique)
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Discussion
•  Fonction de perte facilement interprétable
•  Possibilité de prendre en compte les facteurs pronostiques pour
individualiser les sous-populations
•  Le modèle paramétrique utilisé est très flexible et adapté aux
longues durées de vie
•  Mais, ne prend pas en compte le rythme de suivi et la modalité
de détection (Asymptomatique ou Symptomatique)
–  Fonction d’utilité :
–  Maximiser la probabilité de détection précoce
–  Minimiser la probabilité de passage en phase
clinique
En considérant que l’intérêt de la détection précoce n’est pas la
même pour chaque type d’évènement
(Somda, SMMR 2014)
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Perspectives de Recherche
•  Approche conditionnelle
–  Planifier les visites de suivi en fonction de l’ancienneté dans le suivi
–  Evolution des marqueurs …
•  Modèle de Croissance Tumoraux: Modèle Mécanistique
–  Objectif : Planifier les examens de suivi en fonctions des périodes
où la sensibilité des examens est maximale.
•  Essai Randomisé:
–  Problème: Nécessite un grand nombre de patients
–  Reprendre les travaux réalisés dans le cadre du dépistage
2002; Davidov, 2000) pour les adapter à la surveillance
(Hu,
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Merci pour votre attention !
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