UE3-Guerin-Suivi thérapeutique pharmacologique

UE3 – Guérin-Dubourg
Suivi thérapeutique pharmacologique (STP)
La pharmacocinétique sert surtout au moment du développement d'un médicament
pour savoir quel va être son parcours chez un individu donné. Mais elle a aussi des
applications cliniques, des applications quotidiennes dans vos pratiques de médecin et
de sage-femme. Il y a des médicaments pour lesquelles on est contraint de faire un
dosage plasmatique pour avoir une idée de son efficacité ou une idée de l'observance.
Un cas très classique, va être chez les patients séropositifs qui sont sous tri/quadri
thérapie. Aujourd’hui, on veut savoir si le médicament a un effet. Des fois, la
première chose qu'on veut savoir c'est si le patient prend ces médicaments. Pour
savoir ça, on fait un dosage. Si la valeur est zéro, il ne le prend pas et si la valeur est
normale, il prend son médicament. Ça c’est l'indication de base du suivi thérapeutique
pharmacologique et de temps en temps ça arrive qu'on demande de faire un dosage
pour s'assurer que le patient prenne bien son traitement. Souvent on va un peu plus
loin que ça. Il y a des relations dose-effet ou des relations posologie-effet donc on va
essayer de moduler l'effet d'un médicament en fonction de la concentration
plasmatique. On va faire des adaptations posologiques, en fonctions d'un suivi
thérapeutique pharmacologique (STP).
STP = suivi thérapeutique pharmacologique
= TDM (Therapeutic drug monitoring)
Comme pratique clinique, en ville, on va plutôt faire du suivi à travers de test de
biologie courante qui vont permettre d'évaluer l'effet d'un médicament parce qu'il y a
un retentissement sur un dosage qu'on fait couramment au laboratoire pour une prise
de sang. Exemple : les anti-vitaminiques K (médicaments anticoagulants).
Il y a des tests fonctionnels qui sont faciles à mettre en œuvre dans un laboratoire en
ville qui permette de savoir qu'elle est votre capacité à coaguler. On mesure ça, qu'on
appelle l'INR qui vous permet d'évaluer l'effet du médicament. Donc là ce n’est pas
un dosage du médicament mais on en mesure l'effet. C'est des médicaments qui ont un
polymorphisme d'effet tellement important et des variabilités d'effet tellement
importantes d'un individu à l'autre, d'ordre pharmacocinétique voire même d'ordre
pharmacodynamique, qu'à posologie égale chez 2 individus côte à côte vous aurez
jamais les mêmes effets. C’est est très dangereux car, vu qu'ils ont des marges
thérapeutiques très étroites, vous basculez très vite de la zone d'effet thérapeutique à
la zone d'effet secondaire grave. Il y a un suivi normalement très rigoureux de ces
patients.
Aujourd'hui il y a près de 30% des gens de plus de 50/55 ans (à titre indicatif
seulement) qui sont sous AVK à qui on fait des dosages d'INR en laboratoire régulier
parce qu'il y a un risque très important.
Le STP (ou TDM) consiste en la mesure de la concentration plasmatique d’un
médicament pour adapter individuellement la posologie pour un patient donné. À
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partir d'un dosage plasmatique, on peut souvent évaluer la concentration des
médicaments à son site d'action. De plus, avec des données sur le polymorphisme
génétique du patient, on peut choisir les médicaments à donner et la posologie
adaptée.
On veut :
- Etablir la posologie optimale, s’assurer qu’on est dans la bonne zone de
concentration (zone d’efficacité thérapeutique)
- Etre efficace et non toxique
I. Buts du Suivi Thérapeutique Pharmacologique
Les 2 buts principaux sont :
1. Diminuer le taux d’échecs thérapeutiques (s’assurer que notre patient soit
dans la bonne zone thérapeutique surtout si effets secondaires importants)
-liés à une mauvaise observance (attention ne pas toujours faire confiance aux
patients quand on leur demande s’ils prennent leurs traitements).
-ou à une dose insuffisante
2. Réduire la fréquence des effets indésirables et/ou toxiques des
médicaments liées à une dose excessive ou à une posologie, qui, d’entrée
n’est pas la bonne (médicaments à marge thérapeutique étroite ou
difficile d’utilisation).
Courbe dose-effet (rappel)
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Plus le médicament a une dose importante plus il va avoir un effet important. Par
rapport à la notion d'affinité d'un médicament à sa cible, un médicament n'est jamais
spécifique.
Si vous augmentez la concentration plasmatique d’un médicament, il va se lier d'une
manière ou d'un autre à d'autres cibles et il va produire d'autres effets que l’on
maitrise moins, effets secondaires ou parfois effets iatrogènes dangereux. Diminuer le
taux d'échec c'est limiter les inobservances, limiter les zones d'inefficacité ou on ne
donne pas suffisamment de médicament et réduire la fréquence des effets indésirables
en limitant les surdosages qui vont amener souvent à des effets indésirables non
maitrisés.
II. Justifications du STP et pré-requis
Le STP d’un medicament est justifié si :
•Relation concentration – effet est meilleure que la relation dose/effet
(exemple : médicament avec une forte variabilité inter individuelle d’ordre
pharmacocinétique et pharmacodynamique). Souvent il y a de la
pharmacogénétique sous-jacente notamment un polymorphisme d’expression
des cytochromes d’ordre pharmacocinétique.
•Relation dose/concentration présente une grande variabilité inter-
individuelle (d’ordre pharmacocinétique).
•Zone thérapeutique étroite
Exemple : la digoxine (médicament anti arythmique). La zone thérapeutique
c'est 10-20ng/ml. À 25ng/ml vous avez une défaillance cardio vasculaire
possible avec risque de coma et à 30ng/ml vous êtes mort. Là, il y a intérêt à
faire du dosage. Donc la marge thérapeutique est très étroite et la zone
d'efficacité est très fine.
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•Réponse pharmacologique
difficilement accessible par une
mesure de l’effet (pour les
traitements prophylactiques tels que
les immunosuppresseurs utilisés
suite à une greffe, médicaments) ou
dans le cas où on ne peut pas voir ou
quantifier l’effet du médicament car
il n’y a rien de palpable au niveau
clinique et il n’existe pas de tests
biologiques qui le permettrait).
•Interactions médicamenteuses
avec médicament susceptibles de
modifier la PK (les
antirétroviraux avec effet
inducteur et inhibitteur
enzymatique fort).
Quand vous avez la combinaison de ces
justifications, vous êtes sûr et certain
que ce sont des médicaments pour
lesquels il faudra faire du suivi
thérapeutique pharmacologique.
On fait des dosages et du suivi thérapeutique pharmacologique pour des molécules
pour lesquelles on n’a pas le choix. Ce sont les AVK (anti vitamine K), certains
anticancéreux, des immunosuppresseurs, des médicaments antirétroviraux et des
antituberculeux dont on n’a pas vraiment d’alternative thérapeutique.
Souvent quand on fait du dosage de médicament, c’est parce que c’est écrit dans le
Vidal, c’est-à-dire qu’il faut le faire si vous donnez le médicament.
Notion de Zone Thérapeutique
Zone thérapeutique : c’est la zone de
linéarité dose effet où il y a l'effet
thérapeutique souhaité. C’est la zone
où on maîtrise l’effet d’un
médicament.
Plus la pente est douce, plus on
maîtrise l’effet du médicament.
Notion de Marge Thérapeutique
Marge thérapeutique : c’est la
différence de concentration qui va
exister entre une zone d'effet
thérapeutique et une zone d'effet
secondaire.
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Il n’est pas possible de la représenter
sur une courbe dose effet car sur une
courbe dose effet, on ne voit qu'un
effet.
Pour une même molécule, vous allez avoir des concentrations plasmatiques où vous
allez avoir un effet 1, on va dire que dans cette zone-là vous avez seulement un effet
et puis vous allez avoir des concentrations plasmatiques bien plus élevées où vous
allez avoir un effet 2 qui apparaît. La marge thérapeutique, c’est la différence de
concentration entre les deux. Très souvent entre la concentration où il y a les effets
thérapeutiques et la concentration des effets toxiques, la marge thérapeutique est
énorme.!
Question élève 2015 : La marge thérapeutique ce n’est pas la différence entre la DL50
et le DE50 ?
Réponse : Oui, on peut s'en rapprocher. Sauf que la DL c'est létale mais on a la DT50
(la dose toxique 50). Donc c’est à partir de là, souvent, qu’on définit,
expérimentalement, la marge thérapeutique.
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