Effets des expositions simultanées aux métaux et - BVS

Effets des expositions simultanées
aux métaux et aux polluants organiques
Période : avril 2013 à août 2013
Radhouane CHAKROUN et Faycal FAIDI | r_chakroun@yahoo�fr
Institut de santé et de sécurité au travail – UR Santé et environnement du travail – Laboratoire de toxicologie
professionnelle – Tunis – Tunisie
Mots clés : Arsenic, Cadmium, Dichlorvos, Exposition Simultanée, Métaux Lourds, Organophosphorés, Pesticides,
Polychlorobiphényles
Les produits organochlorés et organophosphorés ainsi que les métaux lourds figurent parmi les contaminants les plus importants dans
l’environnement. Ces familles de substances peuvent présenter des risques majeurs sur la santé humaine étant données leur persistance
et leur importante toxicité. Les effets individuels de ces polluants sont d’une manière générale bien connus, mais les données sur les
effets résultant de l’exposition simultanée sont peu disponibles. Cette note décrit deux études qui ont exploré les effets de l’exposition
simultanée à certains métaux lourds et polluants organiques.
Effet de l’exposition et de la co-exposition
prolongée au cadmium et aux
polychlorobiphényles sur la fonction
thyroïdienne des rats
Buha A, Antonijević B, Bulat Z, Jaćević V, Milovanović V, Matović V.
The impact of prolonged cadmium exposure and co-exposure with
polychlorinated biphenyls on thyroid function in rats. Toxicol lett
2013;221 (2):83-90.
Résumé
Compte tenu des effets potentiels du cadmium et des PCB1,
deux contaminants environnementaux majeurs, sur la fonction
thyroïdienne, les objectifs de cette étude étaient d’évaluer les
effets de l’exposition subchronique (28 jours) orale des rats
à différentes doses de cadmium avec ou sans co-exposition
à des PCB (AROCLOR 1254) sur les concentrations sanguines
en hormones thyroïdiennes (HT2) T33 et T44. Le cadmium seul
induisait une diminution du gain de poids des animaux et une
diminution dose-dépendante des concentrations sériques en HT
libres (bioactives) et liées sans modification du poids relatif de la
thyroïde. Par rapport au groupe de rats exposés au seul cadmium,
ces effets étaient encore plus importants chez les animaux
co-exposés. Le poids relatif de la thyroïde était significativement
plus faible chez les animaux traités à la plus forte dose de PCB
et ce pour les trois doses de cadmium utilisées en co-exposition.
La variation de la pente de la courbe représentant la relation
dose-réponse d’un composé chimique donné en présence d’un
autre composé est un indicateur de l’interaction entre ces deux
composés (1). Dans cette étude, quelle que soit l’HT étudiée, la
pente était plus élevée en co-exposition que lors d’une mono-
exposition à l’un ou l’autre des deux substances. Pour la T3, cet
effet était significatif pour tous les niveaux de concentration en
PCB et/ou cadmium testés. Pour la T4, un effet similaire était
reporté mais n’était significatif que pour la plus forte dose de
cadmium. Ces résultats suggèrent une synergie entre le cadmium
et les PCB pour inhiber la fonction thyroïdienne et montrent que
la T3 circulante est un bio-marqueur plus sensible que la T4 pour
évaluer cet effet.
Commentaire
Bien que traitant essentiellement des effets du cadmium sur la
fonction thyroïdienne dans le but de déterminer les doses repères
ou benchmark dose (BMD5), cette étude a mis en évidence un
effet de synergie entre le métal et les PCB sur les taux sériques
de T3 et T4 chez les rats. Cependant, l’étude des effets combinés
n’a été faite que sur trois doses de chacun des composés testés
en mélange. Par ailleurs, il existe plusieurs congénères de PCB
et les produits commercialisés peuvent présenter des toxicités
sensiblement différentes. Bien que le mélange PCB utilisé dans
cette étude (Aroclor 1254) soit réputé comme étant parmi les
plus toxiques et soit largement utilisé dans l’expérimentation
animale, sa toxicité peut varier d’un lot à l’autre (2). D’autre
part, l’effet de la co-exposition sur la relation dose-réponse
n’est caractérisé que pour les concentrations totales en HT et ne
permet donc pas d’évaluer l’impact sur les concentrations libres,
formes bioactives des hormones.
Les auteurs précisent que les doses administrées peuvent refléter
une exposition environnementale, ce point mériterait de plus
amples informations. À titre d’exemple, au niveau de l’Union
Européenne, le niveau moyen d’exposition par l’alimentation aux
NDL-PCBs6 est compris entre 4,3 et 25,7 ng/kg de poids corporel/
jour (3).
D’un point de vue méthodologique, il est à noter que le solvant
utilisé pour le cadmium en mono-exposition était de l’eau
alors que dans le protocole de co-exposition, il semblerait que
le cadmium au même titre que les PCB ait été administré en
solution huileuse sans qu’il ait été vérifié que l’excipient huileux
ne modifiait pas l’absorption intestinale du cadmium. Une
absorption plus importante du cadmium en phase huileuse,
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pourrait conduire à des concentrations de ce composé dans
l’organisme plus importantes et ainsi partiellement contribuer
à l’amplification des effets observés dans le protocole de
co-exposition.
Le cadmium est essentiellement néphrotoxique et peut être à
l’origine d’une ostéoporose (4), mais il peut également entrainer
des modifications hépatiques à plus fortes doses (5). La toxicité
des PCB concerne les effets neurologiques, hépatiques en plus des
effets reprotoxiques et autres probables effets cancérogènes (6).
Il serait de ce fait intéressant d’étudier d’autres effets combinés
de ces produits ubiquitaires dans notre environnement.
Effet de l’exposition simultanée à l’arsenic
et au dichlorvos sur le métabolisme
du glutathion, sur les paramètres neurologiques
et hépatiques, et l’histopathologie tissulaire
chez le rat
Flora SJS, Dwivedi N, Deb U, Kushwaha P, Lomash V. Effects of
co-exposure to arsenic and dichlorvos on glutathione metabolism,
neurological, hepatic variables and tissue histopathology in rats.
Toxicol Res 2013; DOI: 10.1039/C3TX50038A.
Résumé
Cette recherche étudie les effets liés à l’exposition simultanée
à l’arsenic et à un pesticide organo-phosphoré : le dichlorvos.
L’étude a été réalisée sur des rats exposés par la voie orale à une
dose d’arsenic de 1 mg/kg/j et/ou a une dose de dichlorvos de
4 mg/kg/j par injection sous-cutanée pendant 16 semaines. Les
effets de stress oxydatif ont été étudiés par le dosage dans les
tissus du cerveau et du foie des dérivés réactifs de l’oxygène
(ROS7), des substances réactives à l’acide thiobarbiturique
(TBARS8), des taux de glutathion oxydé (GSSG9) et réduit (GSH10),
ainsi que des activités enzymatiques de la glutathion peroxydase
(GPx11) et de la glutathion S-transférase (GST12) impliquées dans
les mécanismes de détoxification. Les résultats confirment les
effets de stress oxydatif liés à l’exposition à l’arsenic seul ou en
présence de dichlorvos et exprimés par une augmentation des
concentrations des ROS. Les auteurs rapportent également une
augmentation plus prononcée de l’activité de la GPx dans les
tissus cérébraux du groupe de rats co-exposés aux deux produits.
Les effets de mort cellulaire et les effets histopathologiques au
niveau du foie étaient également accentués par la co-exposition
à l’arsenic et au dichlorvos avec des modifications dégénératives
plus sévères du parenchyme hépatique. Cette co-exposition a
également engendré une légère baisse de la concentration de
l’arsenic au niveau du cerveau et une faible augmentation de
cette concentration au niveau du foie. Ces variations seraient
dues à la formation de complexes arsenic-dichlorovos entrainant
une accumulation du métal au niveau du foie.
L’étude de la concentration de neurotransmetteurs a montré une
diminution des taux de noradrénaline et de dopamine suite à
l’exposition à l’un ou l’autre des deux polluants. Cette diminution
était moins importante dans le cas de co-exposition aux deux
produits.
Commentaire
Cette étude a mis en évidence des effets toxiques synergiques13
de l’arsenic et du dichlorvos se traduisant par un effet de stress
oxydant plus important et des altérations histopathologiques
plus prononcées au niveau du foie des rats co-exposés.
Elle a également mis en exergue des effets antagonistes14
liés à cette co-exposition par rapport à la concentration de
neurotransmetteurs. Elle présente l’avantage d’avoir étudié un
grand nombre de paramètres biochimiques du stress oxydant
et des mécanismes de détoxification en relation, ainsi que les
paramètres neurobiologiques et les examens histopathologiques.
Cependant, une dose unique de chacun des composés a été
utilisée ce qui limite l’interprétation des résultats. Cette limite est
confirmée par les faibles variations des concentrations d’arsenic
trouvées au niveau du cerveau des rats exposés simultanément
aux deux composés et qui étaient significatifs dans une
précédente étude utilisant des doses différentes (7). Egalement,
l’administration de l’arsenic a été faite par la voie orale alors que
le dichlorvos a été administré par injection sous-cutanée. Les
auteurs justifient ce choix par le fait qu’ils voulaient éviter les
interactions des composés au niveau du tractus gastro-intestinal
et par le fait que l’absorption des pesticides se fait le plus souvent
par la voie cutanée et l’arsenic par la voie orale. Or, en dehors
des secteurs professionnels concernés, l’exposition humaine
aux deux toxiques se fait généralement via l’alimentation et par
conséquent par la voie orale.
Conclusion générale
Ces publications contribuent à la connaissance des
effets liés à l’exposition simultanée aux métaux lourds
et aux produits organochlorés et organophosphorés,
contaminants toxiques ubiquitaires dans notre
environnement� Elles mettent en évidence des
interactions qui peuvent se traduire aussi bien par des
effets de synergie que par des actions antagonistes� Ces
effets dépendent évidemment de la nature des produits
en mélange, mais également des doses administrées et
de la durée d’exposition et par conséquent du niveau
d’exposition� Les propriétés toxicologiques individuelles
de ces composés sont généralement bien documentées�
Ces deux études montrent l’intérêt qui doit être accordé
aux études des effets combinés et l’impact qu’elles
peuvent avoir sur l’évaluation des risques�
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General conclusion
These papers contribute to a better understanding of
the effects of simultaneous exposure to heavy metals
with organochlorine or organophosphates, ubiquitous
environmental toxic contaminants. Both studies provided
evidence for the potential interactions between these
compounds leading to synergistic or antagonistic effects.
The magnitude of these effects depends not only of the
exposure mixture, but it is also related to the dose and the
duration of treatment and consequently to the exposure
level. Individual toxicity properties of these compounds
are generally well documented. These studies highlight
the great attention that should be devoted to combined
effect and the possible impact on risk assessment.
Lexique
(1) PCB : Polychlorobiphényles ou biphényles polychlorés
(2) HT : Hormones thyroïdiennes
(3) T3 : Triiodothyronine
(4) T4 : Thyroxine
(5) BMD : Benchmark dose ou dose repère
(6) NDL-PCBs : Non-dioxin-like PCBs. Il s’agit des congénères de
polychlorobiphényles autres que ceux de type dioxine
(7) ROS : Reactive oxygen species ou dérivés réactifs de l’oxygène
(8) TBARS : Thiobarbituric acid reactive substance ou substances
réagissant avec l’acide thiobarbiturique. C’est un test qui
rend compte de la peroxydation lipidique
(9) GSSG : Glutathion oxydé
(10) GSH : Glutathion réduit
(11) GPx : Glutathion peroxydase, enzyme qui assure la
transformation des hydroperoxydes organiques
(12) GST : Glutathion S-transférase
(13) Synergie : L’effet de synergie est observé lorsque l’exposition
simultanée à au moins deux produits chimiques provoque
des effets toxiques supérieurs à la somme des effets
individuels de ces produits
(14) Antagonisme : L’effet combiné d’au moins deux composés
est moins toxique que les effets individuels des substances
Publications de référence
(1) Gennings C, Carter WH, Carchman RA, et al. A unifying
concept for assessing toxicological interactions: Changes in
slope. Toxicol Sci 2005;88(2):287-97.
(2) Kodavanti PRS, Kannan N, Yamashita N, et al. Differential
effects of two lots of Aroclor 1254: Congener-specific analysis
and neurochemical end point. Environ Health Perspect
2001;109(11):1153-61.
(3) European Food Safety Authority. Update of the monitoring
of levels of dioxins and PCBs in food and feed. EFSA Journal;
2012 ;10(7):2832.
(4) Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR).
Toxicological Pro-file for Cadmium. U.S. Department of
Health and Human Services, Public HealthService, Atlanta,
GA 2012.
(5) Dudley RE, Svoboda DJ, Klaassen CD. Time course of
cadmium-induced ultrastructural changes in rat liver. Toxicol
Appl Pharmacol 1984;76(1):150-60.
(6) Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR).
Toxicological Pro-file for polychlorinated biphenyls (PCBs).
U.S. Department of Health and Human Services, Public
HealthService, Atlanta, GA 2000.
(7) Dwivedi N, Flora SJS. Concomitant exposure to arsenic and
organophosphates on tissue oxidative stress in rats. Food
Chem Toxicol 2011;49(5):1152-9.
Autres publications identifiées
Andrade V, Mateus ML, Batoréu MC, et al. Urinary delta-ALA:
A potential biomarker of exposure and neurotoxic effect in
rats co-treated with a mixture of lead, arsenic and manganese.
Neurotoxicology 2013;38:33-41.
Cette étude met en évidence l’effet synergique de l’exposition
simultanée au plomb, à l’arsenic et au manganèse sur la
concentration de l’acide delta-ALA-aminolévulinique. Bien
que n’étant pas spécifique, ce biomarqueur pourrait être utile
pour évaluer l’exposition à ces métaux et évaluer leurs effets
neurotoxiques mis en évidence dans plusieurs études.
Lin CC, Chen YC, Su FC, et al. In utero exposure to environmental
lead and manganese and neurodevelopment at 2 years of age.
Environ Res 2013;123:52–7.
Plusieurs études se sont intéressées aux effets de la co-exposition
au plomb et au manganèse sur la neurotoxicité. Cette étude est
particulièrement intéressante parce qu’elle met en évidence l’effet
combiné de ces deux métaux sur le développement du système
nerveux chez des descendants à l’âge de deux ans.
Hambach R, Lison D, D’Haese PC, et al. Co-exposure to lead
increases the renal response to low levels of cadmium in
metallurgy workers. Toxicol Lett 2013;222(2):233-8
Cette étude met en évidence l’effet combiné du plomb et du
cadmium sur l’augmentation de la concentration de la N-acetyl-
β-D-glucosaminidase.
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Lou J, Jin L, Wu N, et al. DNA damage and oxidative stress in
human B lymphoblastoid cells after combined exposure to
hexavalent chromium and nickel compounds. Food Chem Toxicol
2013;55:533-40.
Le chrome hexavalent et le nickel sont très utilisés dans l’industrie.
L’étude de l’effet combiné de ces deux métaux a fait l’objet de
plusieurs travaux de recherche. Cette étude est intéressante dans
la mesure où elle met en évidence l’effet synergique de ces deux
métaux sur la destruction de l’ADN.
Song S, Ediage EN, Wu A, et al. Development and application of
salting-out assisted liquid/liquid extraction for multi—mycotoxin
biomarkers analysis in pig urine with high performance liquid
chromatography/tandem mass spectrometry. J Chromatogr A
2013;1292:111-20.
Plusieurs études se sont intéressées au dosage des mycotoxines
dans l’urine, cette étude se distingue par l’intégration d’une
nouvelle méthode de préparation des échantillons urinaires.
Cette nouvelle approche qui consiste à ajouter un sel, a permis
non seulement d’améliorer l’extraction liquide mais également
la séparation chromatographique des douze biomarqueurs de
mycotoxines. Les résultats de la validation mettent en évidence
la fiabilité de cette méthode et sa capacité à permettre une
évaluation précise de la multi-exposition aux mycotoxines.
Cheng J, Fujimura M, Zhao W, et al. Neurobehavioral effects,
c-Fos/Jun expression and tissue distribution in rat offspring
prenatally co-exposed to MeHg and PFOA: PFOA impairs Hg
retention. Chemosphere 2013;91:758-64.
Cette étude évalue les effets liés à l’exposition simultanée au
méthylmercure et à l’acide perfluorooctanoïque (PFOA), produit
entrant dans la composition de plusieurs produits industriels et
domestiques. Les effets sur les reflexes d’évitement et la géotaxie
négative étaient plus marqués chez les rates exposées aux deux
produits du premier jour de gestation au 21e jour après la naissance
par rapport à celles exposées au méthylmercure seul. Par contre, le
test locomoteur a montré que les deux composés avaient un effet
antagoniste sur l’activité de locomotion.
Conflits d’intérêts
Les auteurs déclarent :
 n’avoir aucun conflit d’intérêts ;
 avoir un ou plusieurs conflits d’intérêts.
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