Hémophilie B

Hématologie biologique (Pr Marc Zandecki) Faculté de Médecine – CHU 49000 Angers France
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Hémophilie B
1. Définition, physiopathologie, aspects génétiques.
L’hémophilie B est une maladie hémorragique constitutionnelle de
transmission récessive liée au chromosome X, elle est due à un déficit en
facteur IX de la coagulation.
Elle est plus rare que l’hémophilie A : elle représente 20 % des cas
d’hémophilie et touche un nouveau-né sur 25000 de sexe masculin.
Physiopathologie.
Le facteur IX est une petite protéine de 415 AA et d’un poids moléculaire
de 57 kDa. Cette protéine a une activité de sérine protéase et est synthétisée au
niveau du foie sous la dépendance de la vitamine K ; sa demie vie est de l’ordre
de 24 heures.
Le facteur IX, activé par le complexe FVIIa-FT ou le FXIa, forme un complexe
équimoléculaire avec le F VIIIa (son cofacteur) en présence de phospholipides et
d’ions Ca²+. Ce complexe, appelé ténase, active le F X.
Aspects génétiques.
Le gène codant le facteur IX a une taille de 34 kb et est situé sur le bras
long du chromosome X ; il est composé de 8 exons à l’origine d’un ARNm de 2,8
kb.
Les anomalies moléculaires responsables de la maladie sont nombreuses
et on peut définir deux grandes classes de mutations :
- les mutations ponctuelles où plus de 1000 mutations sont
recensées (substitution, insertion, délétion)
- les grandes délétions : plus de 50 sont connues.
Hérédité de l’hémophilie B
C’est une maladie à transmission récessive liée au chromosome X : seuls
les garçons sont touchés (sauf cas exceptionnels d'hémophilie féminine).
Descendance d’un homme hémophile : les garçons sont tous indemnes
tandis que toutes les filles sont conductrices.
Descendance d’une femme conductrice : un garçon sur deux sera
hémophile et une fille sur deux sera conductrice.
L’hémophilie peut aussi apparaître de façon sporadique : hémophilie de
novo dans 1/3 des cas.

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2. Clinique.
Le tableau clinique est identique dans les deux types d’hémophilie A ou B.
La fréquence des manifestations et leur intensité dépendent de la sévérité du
déficit biologique.
Selon le taux du facteur IX, l’hémophilie B peut se diviser en trois classes :
- Hémophilie B sévère: taux de FIX <1%
Les premiers accidents hémorragiques apparaissent vers l'âge d'un an;
provoqués par des traumatismes infimes, ils apparaissent souvent comme
spontanés:
* hémarthrose d'une grosse articulation (genoux> coudes>
chevilles> poignets> épaules) à l'apprentissage de la marche. La gravité de cette
hémorragie vient de son caractère récidivant et séquellaire, pouvant aboutir à la
constitution en quelques années d'une arthropathie hémophilique chronique.
* Hématomes :
Hématome profond: rétropéritonéal touchant le psoas
Hématome engageant le pronostic fonctionnel: rétro-orbitaire (risque de cécité),
ou le pronostic vital: plancher buccal (risque d'asphyxie)
* Hémorragie extériorisée: cutanée après une coupure,
muqueuse (épistaxis, gingivorragie), viscérale (hématurie).
* plus rarement une hémorragie interne (méningée, cérébrale)
(généralement provoquées par un traumatisme).
- Hémophilie B modérée: taux de FIX entre 1 et 5%
Hémarthroses rares mais possibles.
- Hémophilie B mineure: taux de FIX entre 5 et 30% (ou
fruste FIX >30%)
Dans ce cas il s'agit d'hémorragies de caractère uniquement
provoqué. La révélation de ce type d'hémophilie peut se faire tard dans la vie
par une hémorragie grave lors d'une intervention chirurgicale (même minime,
comme une avulsion dentaire). La gravité de ces formes modérées vient de leur
méconnaissance (d'où l'importance du TCK dans le bilan pré-opératoire).

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3. Diagnostic Biologique.
Les manifestations hémorragiques (hématomes, hémarthroses) chez des
patients de sexe masculin doivent évoquer la possibilité d’une hémophilie surtout
s’il y a des antécédents familiaux.
3.1. Bilan d’hémostase.
Devant un allongement isolé du TCA (TP, TT et fibrinogène normaux),
la recherche d’un déficit en facteurs de coagulation est impérative.
Le diagnostic d’une hémophilie B est fait sur la mise en évidence d’un déficit isolé
en FIX (dosages des FVIII et XI normaux, absence d’ACC).
Valeurs normales du FIX : 55-150% chez l'adulte. A la naissance les taux
sont plus bas (15-91%) et la correction n'est complète qu'en six à douze mois.
Par ailleurs, le TS, le dosage du facteur Willebrand et la numération plaquettaire
sont normaux.
3.2. Principe du dosage du F.IX
Gamme d’étalonnage :
Gamme forte : plasma de référence titré à 100% de F.IX, dilué de façon à
obtenir des concentrations de 20 à 100%
Gamme fine : dilution du plasma de référence de façon à obtenir des
concentrations de 1 à 20 % de F.IX. Pour cette gamme un « blanc » doit être
effectué à partir de plasma déficient et doit être < 1%.
Pour les échantillons 2 ou 3 dilutions sont effectuées.
Mélange de l’échantillon + plasma déficient en F.IX + céphaline ou kaolin
Incubation 3 mn
Ajout de CaCl2, mesure du temps de coagulation
Ce temps est reporté sur la gamme d’étalonnage et converti en % de F.IX
4. Diagnostic différentiel.
Autres causes entraînant un allongement isolé du TCA :
- Hémophilie A : diminution du FVIII
- Maladie de Willebrand : facteur Willebrand et FVIII généralement abaissés
- Déficit en facteurs XI et XII (mais ce dernier n’est pas hémorragique)
- ACC de type lupique : indice de Rosner augmenté, la diminution de facteurs de
coagulation est corrigée par la dilution du plasma lors du dosage
- ACC anti-facteur (surtout anti-FVIII)

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5. Traitement.
5.1. Traitement préventif
Des règles de conduite en milieu médical : l’interdiction des injection
intramusculaires, interdiction de l’aspirine et d’autre drogues inhibant
l’hémostase primaire, obligation d’une substitution convenable avas tous les
gestes invasifs (pontions, extraction dentaire)
Etablir une carte d’hémophilie où sont indiquées toutes les consignes
concernant la maladie, le traitement et le centre de suivi.
Prise en charge par un centre spécialisé : éducation du patient et son entourage.
5.2. Traitement curatif (substitutif)
Il repose sur la perfusion de PPSB ou de concentré de FIX (origine
humaine ou recombinante), la posologie dépend le poids du patient, le taux du
facteur initiale et la sévérité de l’accident hémorragique et donc du taux de
facteur désiré après substitution en sachant que l’injection d’une unité de FIX/kg
de poids remonte le FIX de 1%. La demie vie de la molécule est estimée entre
16-20 h
La Desmopressine (DDAVP ou Minirin ®) est inutile dans l’hémophilie B.
Complications des traitements substitutifs :
Complications infectieuses, en particulier la transmission virale (VIH, VHB,
VHC) devraient disparaître avec les mesures de sécurités appliquées.
L’apparition d’un allo-anticorps anti IX, 5 fois mois fréquente que anti VIII
avec un ordre de fréquence = 2%
HOMEDAN Chadi, GERARD Jérémie (juillet 2007)