UE9 - Immunologie Mécanismes effecteurs de l`Immunité Innée
publicité
UE9 - Immunologie Date : 17/03/2016 Promo : PCEM2 2016/2017 Horaire : 10h45/12h45 Enseignant : Jean-Jacques HOARAU Ronéistes: Mezino Leslie Ah-hoc Emilie Mécanismes effecteurs de l’Immunité Innée I. Introduction. A. Notions de base. B. Cellules, organes et tissus de l’immunité. II. Les pathogènes. III. Deux systèmes immunitaires (inné, acquis). IV Les mécanismes anti-pathogènes de l’immunité innée. A. Les barrières épithéliales. B. Les substances chimiques non spécifiques (peptides antimicrobiens) C. Les cellules effectrices non spécifiques 1 I. Introduction. Le système immunitaire inné est le plus archaïque. Il faut bien avoir en tête que le système immunitaire inné est nécessaire à activer le système adaptatif, et que même si on a tendance à décrire les deux séparément, ils interagissent et coopèrent simultanément et non pas l’un après l’autre. A. Quelques notions de bases. - Immunologie: L’étude du système immunitaire et de ses réponses contre les micro-organismes invasifs. On a l’impression que cette description limite le rôle du système immunitaire à la lutte contre les infections, mais il assure aussi d’autres fonctions (au niveau des cellules tumorales, sur les cellules, molécules dangereuses pour l'organisme) - Immunité: du latin « Immunis », signifie « dispensé de, exempté de » ; indique un état de protection contre telle ou telle maladie infectieuse. La plus ancienne référence remonte à̀ -430 avant JC, épidémie de peste à Athènes. - Système Immunitaire (SI): Ensemble des cellules, tissus, et des molécules qui concourent à̀ opposer une résistance aux infections. L'atteinte du SI peut entraîner des immunodéficiences, des maladies autoimmunes etc. Rappels : bien que l’on décrive deux facettes de l’immunité (acquise-spécifique et innée), il ne faut pas se dire que ces deux mécanismes fonctionnent séparément : ils sont complémentaires, et il n’y a qu’une immunité. On va s’attarder à voir tous les composants tissulaires, moléculaires et comment tout cela fonctionne. quelconque agent étranger peuvent succomber. Rôle du système immunitaire Implications Défense contre les infections. Un déficit immunitaire entraîne une aggravation de la sensibilité aux infections ; par exemple dans le SIDA. La vaccination stimule les défenses immunitaires et protège contre les infections. Le système immunitaire reconnaît les greffons tissulaires et les protéines nouvellement introduites et y répond. Les réponses immunitaires sont des barrières importantes à la transplantation et à la thérapie génique. Défense contre les tumeurs. Possibilité d’une immunothérapie du cancer, puisque les facteurs présentés sur les cellules tumorales sont reconnus comme « étrangers ». Fonctions physiologiques du système immunitaire : Toutes ces fonctions sont assurées autant par le SI inné que le SI adaptatif. Le système immunitaire est capable de reconnaître tout ce qui est étranger à l’organisme, pour maintenir l’intégrité de ce dernier. Donc 2 la notion importante à retenir est que le SI n'a pas une action qu'au niveau des infections mais aussi au niveau des greffons par exemple, ou même des cellules tumorales. B. Cellules, organes et tissus de l’immunité. Les cellules immunocompétantes sont à la base de l’immunité, et dérivent toutes de CSH (Cellules Souches Hématopoïétiques) se trouvant dans la moelle osseuse (à partir du 7ème mois de vie utérine, puisqu’on en trouve dans le sac vitellin, chez l’embryon, dans le foie et la rate chez foetus). Les CSH représentent seulement une cellule sur 50 000 dans la moelle osseuse (stable au long de la vie, sauf en cas d’infection où ce nombre peut augmenter de façon transitoire). Particularité de ces CSH, elles sont capables d'auto-renouvellement, de se diviser mais leur nombre reste stable sauf dans certaines situations où on a besoin d'un nombre plus grand en cellule immunitaire (lors d'infection par exemple). Les deux lignées de descendance des CSH sont la lignée lymphoïde (immunité adaptative principalement LyT lyB, sauf NK dérivant de cette lignée mais qui font parti de l'immunité inné). la lignée myéloïde qui est à l'origine de la majeure partie des cellules du SI inné. Particularité : CSH et précurseur uniquementau niveau de la moelle osseuse (ne la quitte normalement pas) Au départ les progéniteurs (cellules souches myéloïdes et lymphoïdes) sont des cellules circulantes mais ils gagnent rapidement les organes lymphoïdes secondaires ou les tissus périphériques pour devenir des cellules résidentes et il ne reste que très peu de progéniteurs circulants. Ils n’ont pas de capacité de renouvellement contrairement aux cellules souches et on compte environ 1 cellule souche myéloïde pour 10.000 cellules dans la moelle osseuse. Les cellules souches sont multipotentes (capacité auto-renouvèlement quasi-infinie), mais cette multipotence sera perdue avec leurs différenciations. Les différenciations se font à l’aide de facteurs de croissance (Colony Stimulating Factors, interleukines). 3 Les plaquettes et les hématies dérivent aussi des CSH, et ne sont pas considérées comme immunocompétentes (ce ne sont pas des cellules de l’immunité) bien que de récentes études tendent à prouver le contraire. Les facteurs de croissance et cytokines nécessaires à la différenciation des CSH et des progéniteurs sont produits par les cellules stromales de la moelle osseuse (adipocytes, cellules endothéliales, fibroblastes, macrophages, lymphocytes B). NB : les lymphocytes ne sont voués à circuler dans le sang Lignée lymphoïde : NK, Th, Tc, B Lignée myéloïde : mono, dendritique, neutrophile, éosinophile, basophile, plaquettes, érythrocytes. Remarques : - Les facteurs de croissance sont fabriqués au niveau de la moelle osseuse (adipocytes, fibroblaste et certaines cellules comme les monocytes) - Immunité innée = non spécifique - La pluparts des cellules de l’immunité innée proviennent de la lignée myéloïde sauf les lymphocytes NK - L’efficacité de l’immunité adaptative dépend du bon fonctionnement de l’immunité innée - A la naissance nous sommes pourvus de manière égale d’un SI innée. Par contre ce qui différencie notre SI d’un autre, c’est le SI spécifique - L’immunité innée ne possède pas de mémoire 4 Chaque cellule a une fonction plus ou moins marquée dans un type d’immunité : Attention même si les lymphocytes NK dérivent de la lignée lymphocytaire ils font partie de l’immunité innée et non adaptative. Donc lignée lymphocytaire ne veut pas dire immunité adaptative (car il y a les lymphocytes NK). Immunité non spécifique Immunité spécifique (Action immédiate) (Action retardée, mémoire) - Monocytes - Macrophages - Polynucléaires - - Cellules présentatrices d’antigène CPA : o Macrophage o Cellule de Langerhans o Cellule dendritiques o Lymphocyte B Lymphocytes NK - Lymphocytes T - Lymphocytes B A propos des organes lymphoïdes : - - Organes lymphoïdes primaires ou centraux (maturation et fabrication des cellules immunocompétentes): Thymus (rôle très important dans l'éducation des LyT) malheureusement c'est un tissu qui se réduit en taille avec l'âge, il participe à un mécanisme appelé l'immunoscénesence. Ainsi au fur et à mesure on éduque de moins en moins bien les lyT...) Moelle osseuse Organes et tissus lymphoïdes secondaires ou périphériques (là où se fait la présentation des antigènes aux cellules lymphocytaires): Ganglions lymphatiques palpable (La résidence principale des lymphocytes) Rate (surtout pour les LyB) Tissus lymphoïdes associés aux bronches (rapprocher SI des portes d’entrée d’agents infectieux) Anneau de Waldeyer (amygdales, végétations) Ganglions mésentériques Plaques de Peyer (système digestif) Tissu lymphoïde urogénital Appendice vermiforme Tous ces organes servent à distribuer les cellules du SI, et les rapprocher des différentes régions pouvant être infectées. Les cellules de l’immunité innée n’ont pas vocation à résider dans les organes lymphoïdes secondaires, contrairement aux cellules de l’immunité adaptative. 5 Organes lymphoïdes secondaires sont retrouvés près des épithéliums en contact avec l’extérieur: bronches, amygdales etc… L’hématopoïèse a surtout lieu dans les os plats (sternum, os iliaque) II. Les pathogènes. Voici quelques exemples de pathogènes pour l’homme particulièrement virulents : Classes de pathogènes Exemples Maladies associées Virus Virus de l’influenza Grippe Virus Epstein-Barr Mononucléose Virus HIV SIDA Bactéries Salmonella tiphymurium Salmonellose Mycobacterium Tuberculose Tuberculosis Parasites Mycobacterium leprae Lèpre Listeria monocytogenes Listériose Toxoplasma gondii Toxoplasmose Plasmodium falciparum Paludisme, malaria Champignons, levures Candida albicans A la réunion : Candidose Chikungunya, leptospirose. Tableau auquel il faut ajouter les cellules cancéreuses… Que ce soit le SI innée ou SI adaptatif, il faut garder la capacité à reconnaître TOUT type d’agent infectieux. 6 Pathogènes représentant les principales catégories de micro-organismes responsables de pathologies humaines : NB : - Pseudomonas emmène souvent à des surinfections sur des plaies. - Rotavirus : diarhées jeunes enfants. - Candida Albicans infections muqueuses. - Filiaires (=vers) éliminés surtout par les éosinophiles même s’ils peuvent atteindre des tailles impressionantes. Les PN sont capables de s’attaquer à des agents pathogènes même de grande taille (ex : vers) Médicaments anti-pathogènes : (antibiotiques, antifongiques, antiprotéases, vaccins) Le Chik est un exemple qui montre que si l'immunité innée n'était pas présente, on aurait bien du mal à se protéger : Chikungunya est une arbovirose tropicale potentiellement dangereuse et qui pourrait se répandre globalement grâce à son vecteur le Aèdes. Aujourd’hui, l’épidémie se trouve plutôt au niveau de l’Amérique du Sud. Il existe deux souches : Sud asiatique et Africaine. Suivi épidémiologique du virus Chikungunya à la Réunion : Les symptômes ressemblent beaucoup à ceux de la dingue. Dès les premières pluies et donc l'apparition des moustiques : « BAM BAM » + de 47000 cas/semaine !! Résultat au final : 1/3 de la population infectée. 7 On aurait pu se dire que le SI a très mal lutté mais enfaite on s'est rendu compte qu'il avait plutôt bien fait son travail : Présentation sémiologique classique bénigne du Chikungunya (et images ci-dessous) : - Fièvre à 38 +/- 0.2 degrés pendant quatre-cinq jours. Eruptions maculo-papuleuses (Skin Rash). Le virus ciblait beaucoup des cellules de la peau, tels que les mélanocytes etc. Myalgie et arthralgie sévères (incapacitantes) « Chikungunya » en Makondé́ signifie « marcher courbé ». Sérologie : RTPCR+ et/ou immunoglobuline anti-CHKV+ Le diagnostic peut se faire en phase virémique qui durait environ 1 semaine, on pouvait détecter la présence de matériel génétique viral (de l'ARN) à l'aide de la RT-PCR. Sinon passé la période de virémie, le diagnostic se faisait par les techniques d'Elisa. On utilisait des anticorps anti-Chikungunya pour le mettre en évidence. Dans 95% des cas, on avait affaire à des formes symptomatiques. Donc très peu de personnes ont été diagnostiquées avec les anticorps anti-Chikungunya. Les kératodermes sont dues à un arrêt de la desquamation au niveau des mains et des pieds (très douloureux) ; et les enfants souffraient eux, souvent, d’épidermolyses bulleuses (décollement du derme) TRES DOULOUREUX 8 Les petits boutons sont purulents. Suite a une étude, on a vu que lorque le patient est en phase virémique il possède une charge virale extrèmement importante de l'ordre de 10^9 à 10^12 particules de virus / mL de sang. C'est colossal. Par comparaison le VIH n'atteine pas plus de 10^8 particules de virus / mL de sang. Néanmoins le SI arrive a éliminer le virus en moins d'une semaine avec très peu de mortalité. Ce qui veut dire que le SI a du reagir très rapidement. Or on sait que le SI adaptatif, il lui faut au minimum 4 jours pour se mettre en place, ce qui veut dire que pour que la personne puisse survivre, le SI inné a joué un rôle très important le temps que le SI adaptatif se mette en place. Aussi, les radiographies ont montré des apparitions d’appositions périostées au niveau des tendons : les articulations n’étaient pas la cause de la douleur, mais plutôt l’étirement des tendons devenus partiellement périostés. Vu qu'au bout d'une semaine l'état du patient redevenait normal, on peut dire que le SI avait bien fait son travail. Néanmoins on s'est rendu compte que chez certains patients persistaient des formes chroniques (environs 5 à 10% des formes aigües qui évoluaient en forme chronique). On observait un persistance d'IgM qui traduisait que le virus étaient toujours là dans des niches virales au niveau des articulations et que le SI n'arrivait pas à éliminer le virus. On s'est rendu compte qu'il y avait un lien avec la charge virale : Plus un patient avait des charges virales importantes, plus il pouvait développer une forme chronique. On s'est aussi rendu compte qu'une de nos cellules immunitaires jouaient un rôle crucial au début de l'infection, les LyNK (cellule de l'immunité innée). Or il semblerait que si la charge viral est trop importante, ces LyNK n'arrivent plus à faire face à celle-ci. Et celà peut impacter sur le bon fonctionnement du SI adaptatif par la suite. On parle de forme chronique polyarthrite rhumatoïde like puisque les symptômes sont très ressemblants de ceux de la polyarthrite rhumatoïde. Question : encore des cas à la Réunion ? Réponse : derniers cas en 2006, pas de nouveaux cas rapportés depuis. On se demande si la population infectée à ce moment à développé une immunité vis-à-vis du Chik. Potentiellement si une crise devait revenir dans 10 ans, le risque de crise épidémique paraît moindre qu’à l’époque. Notion très importante : 9 Schéma expliquant comment un pathogène est reconnu par le système immunitaire : Ce qui est identifié par le système immunitaire inné n’est pas un pathogène en particulier, mais plutôt des motifs moléculaires associés à ces agents pathogènes, notamment : - PAMPs = Pathogen Associated Molecular Patterns (Empreintes moléculaires associées à un pathogène), reconnaissable par des motifs moléculaires caractéristiques, retrouvé chez tous les agents pathogènes (non spécifique d’un agent pathogène). - DAMPs = Danger ou Damage Associated Molecular Patterns= Facteur de danger. Ce sont des empruntes moléculaires présentes par exemple à la surface de cellules apoptotiques, nécrotiques, tumorales ; ou ça peut être des prions, de l’ADN/ARN (qui ne sont pas censés se trouver hors des cellules)… Notion importante : d'Empreinte moléculaire (qui ne sont pas des Ag). Ce sont des motifs moléculaires protéiques, lipidiques qui n'appartiennent pas à un pathogène en particulier mais qui sont retrouvés chez tous les pathogènes comme le LPS, retrouvés chez toutes les bactéries = PAMPs. Donc cet empreinte moléculaire n'est pas propre à un pathogène, il est partagé par tout le monde. Contrairement à l'Ag, qui apporte une réponse spécifique lorsque détecté. Donc bien comprendre qu'empreinte pathogène DIFFERENT d'Ag. III. Deux systèmes immunitaires (inné, acquis). • Rapide voir immédiate, localisée: réponse immune innée : - Cellules (NK, granulocytes, macrophages). - Molécules (complément, perforine). La réponse est localisée (circonscrite au niveau de la zone inflammatoire), et vise par exemple un groupe non-spécifique de PAMPs (comme les lipopolysaccharides, communs à toutes les bactéries GRAM). Le système du complément est primordial ici. • Lente (96h, 4jours en général), systémique mais durable : réponse immune acquise spécifique : - Cellules (Lymphocytes T, lymphocyte B). - Molécules (immunoglobulines, anticorps). 10 La réponse se fait dans tout le corps, de façon systémique, contrairement à la réponse innée. Les anticorps sont primordiaux ici. Ces deux réponses sont complémentaires, c'est à dire que lors d'une primo-infection, le SI inné s'occupera de l'infection le temps que le SI adaptatif se mette en place. Pour que le SI adaptatif soit efficace, il faut que le SI inné soit compétent. Nous allons parler aussi de cellules qui ne font ni parti de l'immunité innée, ni de l'immunité adaptative, c'est le cas des lymphocytes Tγδ et NKT . Ils fonctionnent comme NK, mais possèdent des récepteurs CD3 de LyT), quoique munis de récepteurs d’antigènes spécifiques, disposent d’un répertoire relativement restreint et servent avant tout de signal d’alarme accélérant la mise en jeu de l’immunité́ adaptative. Ils servent de relais entre les deux autres facettes de l’immunité. /!\ Les NKT sont différents des NK (ne possède pas de récepteur de type TCR),, même s’ils proviennent du même progéniteur. Les 3 scénarios d’une réponse anti-infectieuse : Le système immunitaire qui va devoir réagir en premier et assurer notre protection, est le système immunitaire inné. (Ordre chronologique des événements) Le SI innée est efficace dans les cas où l’agent pénètre en quantité limitée. Les mécanismes de Immunité innée peuvent être suffisants pour éliminer totalement certains agents, finalement tous les jours sans s’en rendre compte on fait de petites infections bien maîtrisées par celui-ci 11 Immunité Immédiate : 0 à 4h - Immédiatement ou dans les heures qui suivent le contact avec l’agent pathogène, une première réaction se met en place essentiellement assurée par l’immunité innée. - Cela va passer par des effecteurs non spécifiques préformés. Ils sont souvent des facteurs moléculaires tels que les molécules du complément, qui circulent en permanence sous forme inactive, et qui par clivage protéolytique, vont pouvoir s’activer. - Le SI inné a de cette façon, une capacité directe à éliminer des agents pathogènes. /!\ Il faut garder en mémoire que ce mode d’élimination relativement rapide, est possible mais est limité à un agent pathogène très peu agressif et qui pénètre en quantité limité dans l’organisme. Le SI inné a donc une capacité d’action et d’élimination des agents pathogènes qui reste limitée. Réponse induite précoce : 4 à 96h (=4 jours) - Lorsque l’on a affaire à une infection qui fait entrer des agents pathogènes en quantité un peu plus importante, la réaction immunitaire va devoir se prolonger. - Elle ne fera plus intervenir simplement des effecteurs moléculaires non spécifiques, mais plutôt des effecteurs cellulaires. Cela passera donc par l’intermédiaire des cellules phagocytaires : monocytes/macrophages, les cellules NK, les polynucléaires neutrophiles qui initient le recrutement des cellules effectrices. - Cela conduira à la réaction inflammatoire (cf : cours 1er semestre). - Cela pourra donc conduire à l’élimination de l’agent pathogène sans intervention spécifique du SI innée. Réponse spécifique tardive : > 96h - Au bout de 4 jours c’est le SI adaptatif qui va prendre le relais : il faut s’imaginer que pendant ces 96h, les cellules du SI ne vont pas faire que de la lutte infectieuse. - Les cellules présentatrices d’Ag vont déjà commencer à faire leur travail : capter les agents pathogènes, et les remanier pour faire de la présentation antigénique. - Elles vont commencer à quitter le foyer infectieux au cours de la réaction inflammatoire, gagner le réseau lymphatique et migrer vers les organes lymphoïdes secondaires (ganglions lymphatiques) où résident les cellules de l’immunité innée : lymphocytes B et T, pour permettre de déclencher l’expansion clonale. (Elles y arriveront d’autant plus facilement que ces GG sont proches de la zone d’infection.) - A partir de 96h les lymphocytes B vont commencer à produire les premières immunoglobulines : les IgM qui vont ensuite évoluer vers les IgG. On dit globalement que c’est l’immunité adaptative qui prend le relais. Elle va avoir une plus grande efficacité dans la lutte anti infectieuse, d’une façon systémique, et dans les facteurs moléculaires qui vont être mis en jeu. Ils vont être plus efficaces et vont permettre d’éliminer l’agent pathogène plus rapidement. Il faut aussi comprendre qu’il existe une notion de transport du pathogène dans ce type de réponse immunitaire. 12 /!\ Attention l’immunité innée ne s’efface pas complètement, les deux systèmes continuent à coopérer, les cellules phagocytaires vont continuer la phagocytose, les cellules de l’immunité innée vont faciliter le fonctionnement des cellules de l’immunité adaptative. Ainsi gardez cette chronologie en mémoire. Dans les cas de primo infection, c’est le SI inné qui essaie soit d’éliminer l’agent pathogène, soit de faire appel à des effecteurs cellulaires. Une fois que les effecteurs cellulaires ont été recrutés, cela va aller activer le SI adaptatif. Bien souvent, l’immunité innée n’est pas capable à elle-seule de supprimer le pathogène, elle jouera surtout un rôle de « temporisateur », c’est-à-dire qu’elle laissera le temps à l’immunité adaptative de se mettre en place en maîtrisant le pathogène sur une durée limitée. Si seule l’immunité innée agit pour supprimer une infection, l’immunité adaptative ne sera pas active mais juste stimulée : elle n’agira pas sur le moment ; cependant, l’immunité adaptative prendra en mémoire le pathogène pour réagir plus rapidement à sa prochaine rencontre. Important : Différences fondamentales entre les deux types de réponses immunes : Immunité́ innée Immunité́ adaptative Nombre important de cellules capables d’attaquer le pathogène (monocytes, macrophages, NK…). Nombre très faible de cellules spécifiques du pathogène (lymphocytes T et B). Immédiate Retardée Non spécifique d’antigènes (reconnaissance d’empreintes moléculaires communes à des pathogènes). Spécifique d’antigènes. (ciblage d’un motif moléculaire présence chez un seul agent infectieux) Pas de mémoire immunitaire. Mémoire immunitaire. Pas de différence entre réponse primaire et secondaire. Réponse secondaire plus rapide et plus efficace. Notons donc des différences sur : - le nombre de cellules impliquées - la notion de temporalité - la spécificité : on parlera « d’empreinte moléculaire » concernant l’immunité innée (pas de spécificité), et « d’antigène » concernant l’immunité adaptative (meilleure efficacité) - la mémoire immunitaire : les lymphocytes B vont se spécialiser et produire des Ac, une partie va devenir des « B mémoire », les lymphocytes T vont devenir des « T4 mémoires ». Ce sont des cellules à durée de vie longue qui vont pouvoir persister dans l’organisme pendant plusieurs dizaines d’années et répondre plus rapidement au cours d’une infection secondaire. Le système immunitaire inné paraît être un peu bête, il n’apprend jamais et ne va pas faire de différence entre une réponse primaire et secondaire : qu’il rencontre le même agent pathogène 1 ou 10 fois, il ne sera pas plus efficace ni plus rapide. Il agit toujours de la même façon. C’est un mécanisme stéréotypé de fonctionnement. Son avantage est d’être là, et de répondre immédiatement. S’il parvient d’ailleurs à éliminer 13 à lui seul l’agent pathogène, le système immunitaire adaptatif ne va pas être porté à contribution, et ne va donc pas être « éduqué » (pas de production d’Ac, ni de cellules mémoires mises en place). Ainsi pour que l’immunité adaptative soit vraiment efficace, il faut une bonne coopération de la part de l’immunité inné, et finalement que l’infection dure un peu dans le temps afin que l’adaptation puisse avoir lieu. On appelle aussi l’immunité innée : immunité non spécifique ou immunité intrinsèque. La notion de récepteur : Les récepteurs retrouvés (soit solubles, soit à la surface des cellules) sont responsable de la reconnaissance des agents pathogènes. - Inné : récepteurs peu spécifiques, lorsque nous naissons chacun de nous possède exactement les mêmes capacités de fonctionnement du SI inné : nous avons tous les mêmes types de récepteurs. Ils ont été sélectionnés au cours de l’évolution, ils sont donc conservés, et non clonaux (pas produit en série comme les Ac par exemple). Ils constituent la première ligne de défense contre les agents pathogènes. Pas de mémoire, donc ne protège pas contre les réinfections - Adaptative : récepteurs hautement spécifiques, clonaux. Ils confèrent une protection en cas de réinfection. IV Les mécanismes anti-pathogènes de l’immunité innée. Immunité « non-adaptative » = « naturelle » = « intrinsèque » = « innée ». Cela définit les mécanismes immunologiques capables de distinguer cellules étrangères et composés étrangers (microorganismes, tumeurs, protéines toxiques) quels qu’ils soient, et pas un pathogène en particulier. - Mécanismes de défense : - Non spécifiques de l’agent pathogène. - Identiques pour tous les pathogènes même en cas d’exposition répétée : la réponse est stéréotypée. On ne distinguera pas réellement de différence entre une lutte anti bactérienne et une lutte anti virale. Il n’y a pas d’adaptation de l’efficacité́ et de l’intensité́ de la réponse, pas de mémoire (n’empêche pas réinfection). 14 Il s’agit de la première ligne de défense contre agents pathogènes, au niveau de leur site d’entrée. Parfois suffisant pour contrôler l’infection, elle permet d’attendre l’activation de réponse adaptative spécifique. Le SI inné est basé sur 4 mécanismes : - Les barrières épithéliales (cutanéo-muqueuses) - Les agents chimiques non spécifiques (les enzymes : lysozymes, défensines.) - Les cellules effectrices non spécifiques (macrophages, NK.) - Les molécules immunes anti pathogènes (complément, perforines.) A. Les barrières épithéliales Les barrières épithéliales sont considérées comme passives et vont constituer la première ligne de défense qu’on intègre à l’immunité innée. La particularité de ces barrières épithéliales est de toujours se trouver à l’interface entre les milieux intérieur et extérieur. La peau est une barrière physique passive (derme et épiderme qui suffisent à empêcher un agent pathogène de pénétrer l’organisme tant qu’il n’y a pas de rupture). La peau constitue aussi une défense active puisqu’on y retrouve des cellules épithéliales, des kératinocytes (capables de produire des peptides et des protéines à activités antimicrobiennes comme la psoriasine), ces mécanismes de défenses sont également retrouvés de façon analogue au niveau des yeux, des tractus gastro-intestinal, respiratoire, génitourinaire (ces épithéliums sont tout de même plus minces que la peau, et possèdent d’autre mécanismes de défenses que celle-ci) et constituent ainsi la première ligne de défense qui est aussi une porte d’entrée aux infections si il y a disfonctionnement, ainsi en cas d’infection on va s’intéresser à l’épithélium endommagé qui peut orienter vers la cause de l’infection. Les mécanismes d’action sont multiples : - Facteurs mécaniques : les jonctions serrées qui forment la barrière épithéliale lui procurent une certaine étanchéité, normalement non altérable par les agents pathogènes. - Facteurs chimiques antimicrobiens : mucus, sébum, liquide gastrique (produit un environnement peu propice à la prolifération des microorganismes par son pH acide), larmes (les larmes ne servent pas qu’a pleurer notamment face à la quantité de travail à fournir pour les examens !), salive… Manger du virus de la grippe n’a jamais tué personne car ce dernier est détruit par les liquides gastriques, il ne passe pas par le tube digestif, la pénétration se fait par voie aérienne, pulmonaire. - Facteur microbiologique, notamment la flore microbienne saprophyte qui s’installe sur ces épithéliums et qui se nourrit des déchets produits au niveau de celui-ci. Cette flore en rentrant en compétition avec les bactéries pathogènes, évite leur importation. On a tendance à penser que plus l’on se nettoie la peau, plus cette dernière sera protégée, ce n’est finalement pas toujours vrai : trop se laver ce n’est pas bon ! On s’en rend bien compte lorsqu’on fait de l’antibiothérapie à haute dose, très souvent des agents pathogènes viennent s’installer et peuvent provoquer des diarrhées. 15 Petit aparté concernant les Récepteurs : Les agents microbiens saprophytes sont très peu ciblés par les cellules du SI inné. Les empreintes moléculaires pouvant être reconnues ont été ciblées au cours de l’évolution pour éviter que les cellules immunitaires n’aillent agresser cette flore microbienne saprophyte finalement utile à notre organisme. Il y a une coopération qui s’est établie entre le SI inné et cette flore afin qu’elle soit maintenue. On parle de tolérance (jusqu'à un certain seuil). Micrographie électronique de la bactérie E.Coli Pour en revenir à la notion de PAMPs = Pathogen associated molecular patterns (Empreinte moléculaire associé à un pathogène), on se rend compte que ces empreintes sont spécifiques. Les bacilles vont adhérer aux des cellules épithéliales, cette adhésion est généralement liée à des facteurs d’adhésion particuliers. Ainsi certaines cellules sont les cibles particulières de certains microorganismes. Mécanismes mis en jeu au niveau des différents tissus : 16 Aparté : Lorsque l’on va en voyage dans des pays étrangers et que l’on consomme des aliments auxquels nous ne sommes pas habitués, le risque est d’attraper « la tourista ». La flore microbienne digestive change donc et peut provoquer diarrhées, maux de ventre etc. Le but lorsqu’on revient de voyage, sera de restaurer une flore microbienne « normale » en consommant nos aliments habituels. 17 Ces barrières épithéliales sont donc primordiales, lorsqu’elles sont rompues, tous les mécanismes inflammatoires vont se mettre en place : traduction de la mise en action du système immunitaire. En cas de rupture de la barrière épithéliale des microorganismes ou des corps étrangers vont pouvoir pénétrer, ces « intrus » vont être reconnus au niveau de l’épithélium par des cellules résidentes. Ces cellules sont massivement représentées par des cellules de l’immunité innée. Ces cellules possèdent donc des récepteurs aux DAMPS et aux PAMPS qui vont permettre de reconnaitre les microorganismes mais aussi les corps étrangers et toutes les cellules qui ont été endommagées lors de la rupture de la barrière épithéliale. Et ces cellules résidentes vont déclencher la réponse inflammatoire en libérant un certain nombre de facteurs qui vont enclencher le chimiotactisme, cad qu’elles vont aller agir sur l’endothélium vasculaire pour recruter des nouvelles cellules immunitaire, des facteurs inflammatoires et anti infectieux (facteur du complément). Il n’y a pas que les cellules du système immunitaire qui enclenchent la réponse immunitaire puisque les cellules endommagées vont elles aussi secréter des facteurs comme les alarmines HMGB1 (facteur de la lyse cellulaire). Question : cellules résidentes de l’épithélium = cellules de Langerhans ? Réponse : Pas que. Les macrophages aussi sont résidents. Les cellules de Langerhans sont bien résidents, il faut comprendre que chaque cellule a sa spécialité. B. Les substances chimiques non spécifiques (peptides antimicrobiens) En regard des substances chimiques non spécifiques, nous avons celles qui sont produites localement comme les enzymes, les interférons, les peptides antimicrobiens et tout un ensemble de facteurs qui peuvent être produits à distance tels que les facteurs du complément ou les médiateurs de l’inflammation. Les enzymes : elles participent à notre immunité innée et sont produites en continu au sein de notre organisme. - Le lysozyme a une action antibactérienne puisqu’il est capable d’aller détruire la paroi des bactéries en catalysant l’hydrolyse des glycosaminoglycanes qui la constituent. C’est une protéine globulaire produites par les cellules du SI mais aussi par d’autre cellules (ex : épithéliales). formée de 129 acides aminés chez l’homme. Il est présent dans un grand nombre de tissus et de liquides biologiques comme les larmes, les sécrétions nasales, le lait maternel, le sérum sanguin... C’est une hydrolase acide sécrétée par les granulocytes et les monocytes qui a la capacité de détruire les parois bactériennes. Il est produit par les cellules épithéliales et les cellules immunitaires. Il a été découvert par Flemming en 1922 Il a une action beta 1 :4 galactosidase qui permet de lyser les liaisons entre les glycosaminoglycanes des parois bactérienne ce qui va les fragiliser et les bactéries vont finir par mourir de lyse osmotique. 18 - La pepsine est produite par les cellules de l’intestin et permet la digestion des protéines bactériennes. (C’est un équivalent du lysozyme dans l’intestin) Les interférons : Il en existe plusieurs types, α et β, ce sont des glycoprotéines antivirales. Les interférons α sont produits par les cellules monocytaires (monocytes, macrophages…) et les cellules dendritiques (donc des cellules de l’immunité innée); alors que les β sont produits par des cellules non spécifiques de l’immunité comme les fibroblastes, on va donc les retrouver au niveau de la peau. Ces interférons sont produits par des cellules infectées et agissent sur les cellules à proximité en déclenchant l’expression de tout un ensemble de protéines qui vont être capable le plus souvent de détruire l’ARN viral et ainsi empêcher la traduction des protéines virales (permet une résistance à la réplication virale dans les cellules). Les interférons vont notamment être capables de stimuler les cellules NK, qui vont être capable de détruire les cellules déjà infectées (ils agissent contre les agents intracellulaires en détruisant les cellules infectées). (Lien avec le Chikungunya, où il y avait une explosion de production d’interférons, cela a entrainer une sur activation des cellules NK, ces dernières trop activées sont finalement morte par apoptose) Leur mécanisme se fait (typiquement) en deux temps. Une première cellule (généralement infectée dans le cas d’une première infection virale) va être dotée de récepteurs capables de détecter la présence du virus et induire la production d’interférons, ces interférons vont alors se fixer sur les cellules voisines, grâce aux récepteurs IFNAR (interferon alpha receptor) qui sont présents dans la quasi-totalité des cellules de notre organisme (attention le récepteur IFNAR lie aussi bien les interférons alpha que beta). La fixation des interférons va induire l’expression de gènes (ISG interférons stimulated gènes) qui produisent les protéines antivirales : PKR . PKR a deux effets selon sa concentration : Si l’expression est courte dans le temps elle va avoir un effet anti apoptotique, l’antigène aura été rapidement éliminé et la cellule survivra. Si l’expression est prolongée et que la concentration est importante PKR aura une action d’induction apoptotique (par l’intermédiaire du facteur EiF2-alpha). Il y aura aussi une inhibition de la prolifération cellulaire, la cellule va bloquer temporairement son métabolisme pour ne pas le mettre à disposition des virus. L’activation des récepteurs IFNAR chez les cellules de l’immunité innée va permettre une activation des lymphocytes NK, la maturation des cellules dendritiques. Elles vont également induire chez ces cellules, qui ne sont pas spécialisées dans la réponse immunitaire, l’expression de molécules CMH-1 (complexe majeur d’histocompatibilité de classe 1) et favoriser la 19 présentation antigénique de ces cellules de façon à pouvoir encore plus facilement alerter les cellules du système immunitaire en cas d’infection. Il y a également un rôle très important au niveau du SI inné des cellules NK : elles vont avoir à leur surface de leur membrane, des récepteurs qui vont interagir avec des molécules du CMH-1. Un déséquilibre dans les molécules du CMH-1 est capable d’activer les cellules NK. Elles vont donc patrouiller, tester chaque cellule, en fonction du niveau d’expression des molécules du CMH-1, elles vont induire ou non une réponse : destruction de la cellule. Ainsi les cellules NK sont capables de détecter une augmentation ou une diminution de ces molécules : beaucoup de virus essaient de shunter l’expression des molécules du CMH-1 et cela sera perçu par les cellules NK. C’est un bon moyen de contrecarrer les mécanismes de contournement de certains virus. NB : Les IFN α et β ont les mêmes récepteurs : IFNR. Les peptides antimicrobiens : on y trouve toute la famille des défensines (notamment la cryptidine) qui sont sécrétées par les cellules épithéliales et les leucocytes et qui sont capables de perméabiliser la paroi des bactéries. Il existe deux groupes de défensines, les α et les β (distinction faites par la présence de motifs conservés de la cystéine, les α sont ainsi produites par les polymorphonucléaires et les cellules de Paneth qui sont présentes dans le système digestif, les β sont produites par les cellules non spécialisées de l’immunité comme les cellules épithéliales). Ces défensines vont reconnaître des motifs à la surface des agents pathogènes et y former des pores qui vont engendrer des fuites d’électrolytes et donc une mort de l’agent pathogène. Les défensines ont ainsi une affinité pour les membranes qui ne présentent pas d’acide sialique. Nos membranes cellulaires en sont recouvertes, ce qui nous prévient de l’attaque des défensines. Chez les bactéries et certains virus enveloppés, l’acide sialique n’est pas présent. Les défensines auront donc la capacité d’adhérer à ces membranes qui ne présentent pas l’acide sialique, s’assembler et créer un pore. Le mécanisme se rapproche du système de fonctionnement du complexe d’attaque membranaire (système du complément). Les agents bactériens vont mourir par fuite ou entrée d’électrolyte. 20 Quelques exemples de peptides anti microbien retrouvés chez l’homme et d’autres organismes : 21 Les facteurs du complément : JJH : « je vous fais cadeau du complément, c’est bon ? » (Leslie : « oui délicieux ! ») Il s’agit d’un ensemble de protéines plasmatiques, une trentaine environ, qui vont agir en cascades et conduire à la destruction des membranes des micro-organismes directement ou en les marquant pour permettre leur lyse par des cellules spécifiques. Parmi ces facteurs, quelques-uns ont la capacité de reconnaître les PAMPs et les DAMPs, et à partir de là mettent en place des moyens de défenses. Le système est notamment capable de se fixer à la surface des antigènes et de déclencher deux mécanismes, la phagocytose ou le complexe d’attaque. Certains facteurs du complément sont capables de permettre le déclenchement de la phagocytose, en activant des cellules spécialisées que sont les PNE et les macrophages en stimulant leurs récepteurs DAMPs et PAMPs pour mieux lier les agents pathogènes. Dans le cas du complexe d’attaque, les facteurs du complément vont reconnaître directement l’agent pathogène par deux voies (voie MBL mannane binding lectin ou voie alterne) et conduire à la formation du complexe d’attaque membranaire qui va entrainer la formation de pores dans la membrane de la cible (pathogène ou cellule infectée). 22 Médiateurs de l’inflammation, comme les quinines, l’histamine, les pyrogènes endogènes, les cytokines (IL-1, IL-6, TNFα), les chimiokines (attraction de cellules dendritiques et des lymphocytes pour initier la réponse immune adaptative). (CF : COURS 1er Semestre) ANNALES : Annales 2014 (Session 1) 1. Concernant l’immunité innée : A. Elle fait appel à des récepteurs invariants. B. Son apparition est concomitante à celle de l’immunité adaptative. C. Elle est capable de faire face à la diversité des microbes. D. Elle permet d’éliminer les cellules apoptotiques. E. Elle fait intervenir uniquement des récepteurs exprimés à la membrane. 2. Concernant les organes lymphoïdes primaires : A. Ils correspondent aux sites de production des lymphocytes B. Ils correspondent aux sites d’initiation des réponses immunitaires. C. Le thymus en fait partie. D. La rate en fait partie. 23 E. Le sang en fait partie. 3. Concernant les organes lymphoïdes secondaires (ou périphériques) : A. Ils correspondent aux sites de production des lymphocytes. B. Ils correspondent aux sites d’initiation des réponses immunitaires. C. La moelle osseuse en fait partie. D. La rate en fait partie. E. Les ganglions lymphatiques en font partie. Annales 2014 (Session 2) 1. L’immunité innée est un mécanisme de défense : A. Spécifique des antigènes B. Qui empêche les réinfections C. Qui peut être impliqué dans l’élimination des tumeurs D. Qui fait appel à des agents chimiques non spécifiques E. Aucune des propositions ci-dessus 2. Les PAMPs (motifs moléculaires associés aux pathogènes) sont : A. produits par l’organisme-hôte en réponse à une infection par des microbes B. exprimés à la surface des cellules apoptotiques C. communs à de grandes classes d’agents infectieux D. des motifs qui mutent fréquemment pour permettre l’échappement aux systèmes de reconnaissance de l’immunité innée E. Aucune des propositions ci-dessus 3. Les substances chimiques de l’immunité non spécifique comprennent : A. les interférons B. le lysozyme C. la cryptidine D. le facteur du complément C3b E. Aucune des propositions ci-dessus 24 11. Concernant les cellules NK : A. Ce sont des cellules lymphoïdes granuleuses B. Elles présentent un TCR alpha/béta similaire à celui des lymphocytes T. C. Elles sont dépourvues de TCR gamma/delta. D. Elles expriment des récepteurs de type lectine. E. Aucune des propositions ci-dessus. 12. Concernant les cellules NK : A. Elles sont actives contre les cellules infectées par des pathogènes intracellulaires. B. Elles sont actives contre les pathogènes extracellulaires. C. Elles renferment des granules cytoplasmiques à perforine D. Elles ont une activité anti-tumorale. E. Aucune des propositions ci-dessus. 13. Remettez dans l’ordre chronologique la séquence suivante : 1. Infection d’une cellule par un virus 2. Destruction d’une cellule infectée par les LT. 3. Modification du taux d’expression des molécules du CMH-I 4. Destruction d’une cellule infectée par les NK 5. Production d’Interféron. A. 12345 B. 15324 C. 14352 D. 13524 E. Aucune des propositions ci-dessus Annales 2015 (Session 1) 3. Concernant le lysozyme: a. C’est une protéine globulaire de type collagène. b. Il est présent dans le sang. c. Les granules primaires des neutrophiles en contiennent. d. Les granules secondaires des neutrophiles en sont dépourvus. 25 e. C’est une hydrolase. 4. Concernant le lysozyme: a. C’est une protéine globulaire de type collagène. b. Il est présent dans le sang. c. Les granules primaires des neutrophiles en contiennent. d. Les granules secondaires des neutrophiles en sont dépourvus. e. C’est une hydrolase. Annales 2016 (Session 1) 12. Concernant les défensines : A. Ce sont des enzymes. B. Ce sont des molécules à activité antimicrobienne, riches en cystéines. C. Elles s’agrègent pour former des pores dans les membranes des cellules cibles. D. Les polymorphonucléaires neutrophiles en produisent. E. Aucune des propositions ci-dessus n’est exacte. 13. Concernant le lysozyme : A. C’est une protéine globulaire de type collagène. B. Il est présent dans le sang. C. Les granules primaires des neutrophiles en contiennent. D. Les granules secondaires des neutrophiles en sont dépourvus. E. C’est une hydrolase. Annales 2016 (Session 2) 1. Concernant l’immunité innée : A. Elle fait appel à des récepteurs invariants. B. Son apparition est concomitante à celle de l’immunité adaptative. C. Elle est capable de faire face à la diversité des microbes. D. Elle permet d’éliminer les cellules apoptotiques. E. Elle fait intervenir uniquement des récepteurs exprimés à la membrane. 26 2. Concernant les organes lymphoïdes primaires : A. Ils correspondent aux sites de production des lymphocytes. B. Ils correspondent aux sites d’initiation des réponses immunitaires. C. Le thymus en fait partie. D. La rate en fait partie. E. Le sang en fait partie. 3. Concernant les organes lymphoïdes secondaires (ou périphériques) : A. Ils correspondent aux sites de production des lymphocytes. B. Ils correspondent aux sites d’initiation des réponses immunitaires. C. La moelle osseuse en fait partie. D. La rate en fait partie. E. Les ganglions lymphatiques en font partie. 27
