Gene Regulation and Adaptive Behaviors
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Gene Regulation and Adaptive Behaviors Francois Tronche, Ecole de Berder 2013, « Stress, expression des gènes et comportements » François Tronche, Ecole de Berder, 2013 Stress Claude Bernard 1854, le maintien relativement stable d’un milieu intérieur est nécessaire pour la vie des organismes multicellulaires Walter Cannon 1915, « homéostasie » maintien actif de la constance du milieu intérieur dans des limites compatibles avec la vie. 1926, « fight or flight response » ou « acute stress response » Stress, détourné de la physique, force qui déforme un solide vs déformation ou« strain ». Hans Selye 1934, « A syndrome produced by diverse nocuous agents, Nature 138, 32 » Existence d’effets nocifs du stress, induits par des stress divers, intenses ou répétés Mise en évidence des glucocorticoïdes. François Tronche, Ecole de Berder, 2013 Réponse au stress et récepteur des glucocorticoïdes réponse au stress stress aigu hypothalamus CRH pituitary ACTH adrenals glucocorticoïdes Système immun réponses acquise, innée, inflammation érythroblastes prolifération François Tronche, Ecole de Berder, 2013 remodelage de la chromatine cerveau activité neuronale comportement neurogenèse foie glucose brahma BRG-1 Régulation de l’expression des gènes Définir le réseau de régulation par le GR Définir l’organisation nucléaire, dynamique MR GR BRG1 GR François Tronche, Ecole de Berder, 2013 Stress et comportement, effets à long-terme temps passé dans les bras ouverts Un stress bref produit des changements pérennes du comportement, l’anxiété par exemple En épidemiologie: L’exposition à des stress répétés est corrélée à l’apparition de maladies chroniques avec une forte comorbidité: anxiété pathologique, dépression, addiction. L’activation du GR peut-elle en être la cause? François Tronche, Ecole de Berder, 2013 - Dans quel type cellulaire? - Par quels mécanismes? Inactivation du gène GR dans un tissu unique de l’organisme souris GRNesCre GR n’est muté que dans le cerveau - « anxiété » réduite - « dépression » réduite - reduced responses to cocaine and morphine François Tronche, Ecole de Berder, 2013 Stress et addiction Chez l’Homme, le stress augmente la propension à développer une addiction aux drogues - Cocaïne, Héroïne, alcool, ... L’addiction et l’anxiété sont fréquemment liées L’addiction à la cocaïne peut être mesurée chez la souris. Chez la souris aussi, le stress favorise l’apparition d’une addiction La libération de glucocorticoïdes et le GR du cerveau sont ils impliqués? François Ecole de Berder, 2013 2012, F. Tronche Café des Tronche, sciences, Palaiseau, octobre L’absence de GR dans le cerveau diminue la motivation pour prendre la cocaïne acquisi'on Nombre de coups de museau Test de « Mo'va'on » 80 60 40 20 0 2 coups de museau 100 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 controle controle GR muté trou ac?f trou inac?f trou ac?f GR muté trou inac?f 0 acquisi?on du comportement, 2mg/kg de cocaïne trou ac?f control trou inac?f GRNesCre 1 0,5 0,25 0,12 0,06 doses de cocaïne (mg/kg) François Ecole de Berder, 2013 2012, F. Tronche Café des Tronche, sciences, Palaiseau, octobre 0,03 2 1 0,5 0,25 0,12 0,06 0,03 doses de cocaïne(mg/kg) L’absence du GR dans le cerveau diminue l’activité des neurones à dopamine striatum Cortex prefrontal nucleus accumbens VTA Est-ce que l’activité des neurones à dopamine est différente en absence du gène GR? Contrôles Fréquence 4.4 Hz, Fréquence 1.8 Hz Fréquence 4.6 Hz, Fréquence 2.4 Hz 1 sec François Tronche, Ecole de Berder, 2013 GRNesCre Dans quels neurones, le gène GR est-il important ? striatum D1a cortex préfrontal DAT D1a noyau accumbens VTA Ablation du gène GR dans les neurones à dopamine souris BAC DATCre François Tronche, Ecole de Berder, 2013 Ablation du gène GR dans les neurones sensibles à la dopamine souris YAC D1aCre Stress et addiction, dissection génétique de la fonction du gène GR VTA Ablation du gène GR dans les neurones à dopamine Aucun effet GR gene inactivation in dopaminoceptive neurones (D1a) GRD1aCre Motivation pour s’auto-administrer François Tronche, Ecole de Berder, 2013 Stress et addiction, dissection génétique de la fonction du gène GR Que se passe-t-il dans les neurones D1 en absence de GR? profil d’expression du génome Ontologie: synapse glutamatergique Microiontophorèses: réactivité au glutamate dans les neurones dopaminoceptifs Une population neuronale de l’accumbens est hyporéactive en absence du GR François Tronche, Ecole de Berder, 2013 Stress GR et addiction, Le GR des neurones sensibles à la dopamine est nécessaire pour les effets renforçants de la cocaïne Les effets du GR sur l’addiction et l’anxiété peuvent être dissociés et dans les comportements sociaux? François Ecole de Berder, 2013 2012, F. Tronche Café des Tronche, sciences, Palaiseau, octobre De l’agression comme stress social intrus 5min contact physique Agresseur l’agression induit une réponse au stress l’agression induit la libération de dopamine ACTH Adrenal gland Glucocorticoids Dopamine dans le NAcc 500 250 400 PFC 300 DS 200 100 0 VTA DA neurons NAc dopamine CRH Corticosterone (ng/ml) Stress hormones 200 150 100 50 0 Time (min) François Tronche, Ecole de Berder, 2013 Des défaites sociales répétées induisent l’anxiété et une aversion sociale des défaites sociales comme stress nouvel agresseur X 10 jours augmentation de l’anxiété, induction d’une aversion sociale agression s 530 min Contact sensoriel 24h Social Aversion VTA! Interaction zone Interaction zone No target Target BDNF DA neurons Berton et al. Science 2006 François Tronche, Ecole de Berder, 2013 No defeated Defeated No defeated Defeated Le gène GR gene et l’induction d’une aversion sociale souris contrôles - anxiété - aversion sociale souris sans GR dans les neurones à dopamine - anxiété - aversion sociale souris sans GR dans les neurones dopaminoceptifs - anxiété - aversion sociale le GR des neurones dopaminoceptifs François Tronche, Ecole de Berder, 2013 0 - nécessaire pour l’apparition de l’aversion sociale - n’affecte pas l’augmentation de l’anxiété Le gène GR gene et l’induction d’une aversion sociale Le taux de décharge des neurones à dopamine de la VTA augmente après des défaites répétées ns ns VTA! Defeat - - ++ 25 20 * 15 Control 10 GRD1Cre 5 0 Defeat -- 24" 24" 31" 34" 1 30 34" 2 0 NAc! * 3 23" DS! % of spikes within bursts Frequency (Hz) PFC! 4 *** 35 31" * ** 5 * 40 23" 6 ++ le GR des neurones dopaminoceptifs - nécessaire pour l’apparition de l’aversion sociale - nécessaire pour l’induction des neurones à dopamine François Tronche, Ecole de Berder, 2013 Mécanisme d’action du GR dans le contrôle de l’aversion sociale Définir le réseau de régulation par le GR Définir l’organisation nucléaire, dynamique MR GR BRG1 GR François Tronche, Ecole de Berder, 2013 Gene Regulation and Adaptive Behaviors CNRS, INSERM, UPMC, Paris Jacques Barik Alain Bailly Sébastien Parnaudeau Marc Turiault, Christophe Lanteri, Jean-Pol Tassin, Felipe Golib Arndt Benecke François Tronche, Ecole de Berder, 2013 INSERM, Bordeaux Frédéric Ambrogi Véronique Deroche PierVi Piazza CNRS, UPMC Fabio Marti Carole Morel Philippe Faure Epigene'c Created from Epigenesis and gene'c Conrad Waddington 1942 François Tronche, Ecole de Berder, 2013 environment Epigenesis vs Preformationism Epigenesis: Aristote (~384- ~322) : Sperm and blood from the mother mixes and the embryo emerges Main theory till the renaissance. François Tronche, Ecole de Berder, 2013 Epigenesis vs Preforma'onism Preforma?onism « Ovisme », William Harvey (1578-1657), - Observed chicken development and concludes that : - No mixture of blood and sperm - An egg that contains everything required for the caracteristics of the future embryo. - Sperm is only there to stimulate, initiate egg development Theodore Kerckring (1638-1693) - « The little man inside the egg » « Animalculisme » Joseph de Aromatari MarcelloMalpighi(1628-1694) Jan Swammerdam(1637-1680 François Tronche, Ecole de Berder, 2013 -The new being is not formed it preexists, small and preformed in all details in sperm Epigenesis Ambroise Paré, 16th century From the « strength of imagina?on of the mother », black kids, hairy girls, kids with frogs head are geWng born Fortunio Lice? (1577-­‐1657) « De monstruorum causis, natura et differen'is » « strength of imagina?on of the mother » explains the colored spots on the skin "marques de chair de pourceau, de vin rouge, de vin noir et autres choses semblables". The idea remains ?ll XIXth century… and is som?me s?ll popular François Tronche, Ecole de Berder, 2013 Nuclear topology François Tronche, Ecole de Berder, 2013
