Mécanismes de signalisation et nouvelles stratégies de traitement pour les cancers hématologiques La leucémie est un cancer des globules blancs du sang, cellules du système immunitaire produites par les cellules souches dans la moelle osseuse. Chez les patients atteints de leucémies, plusieurs modifications du matériel génétique ont été identifiées, dont la perte ou la duplication de certains gènes, ainsi que l’échange de matériel génétique entre chromosomes (translocation chromosomique). Ces changements génétiques se traduisent par l’expression de protéines altérées. Le laboratoire du Professeur Hantschel s’intéresse particulièrement à la protéine Bcr-Abl, uniquement exprimée après une translocation chromosomique dans certains types de leucémies. Bcr-Abl existe sous deux formes différentes, appelées isoformes : la plus longue, p210, est observée en cas de leucémie myéloïde chronique, alors que la plus courte, p190, est exclusivement associée à la leucémie aiguë lymphoblastique des cellules B, une forme agressive et très difficile à traiter qui mène au décès des patients en quelques mois. Les mécanismes moléculaires conduisant à ces deux isoformes différentes de Bcr-Abl ne sont encore pas bien compris. De plus, il est important de développer des thérapies plus efficaces pour les patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique. Résultats Le laboratoire Hantschel s’est servi de différentes techniques de protéomique pour élucider les éventuelles différences moléculaires entre les isoformes p210 et p190 de Bcr-Abl. La protéomique est un domaine innovant qui utilise l’analyse par spectrométrie de masse pour identifier le protéome, soit l’ensemble des protéines d’un organisme. Deux aspects différents du protéome dans les cellules leucémiques exprimant Bcr-Abl ont été étudiés : nous avons d’abord déterminé si p210 et p190 interagissent avec des protéines différentes, puis nous avons comparé le phosphoprotéome des deux isoformes. Les expériences de phosphoprotéomique permettent de mesurer la modification biochimique des protéines par un groupe phosphate. Cette modification est une stratégie commune qu’exploitent les cellules cancéreuses pour activer certaines voies de signalisation dans le but de proliférer de façon incontrôlée ou d’éviter la mort cellulaire. Alors que les deux isoformes de Bcr-Abl sont très similaires, elles présentent étonnamment de nombreuses différences dans leurs protéomes. Plus d’une douzaine de protéines partenaires interconnectées et plus de 100 phosphosites ont été identifiés comme étant uniques à l’une ou l’autre des isoformes. La découverte de ces différences importantes au niveau des interactions et activations est susceptible d’expliquer comment ces deux isoformes sont capables d’induire différents types de leucémies. Ceci permet aussi de cibler de façon plus efficace les voies de signalisation de Bcr-Abl pour traiter les patients atteints de leucémies. Plus généralement, de telles études peuvent être appliquées à différents types de cancers pour acquérir des connaissances moléculaires plus détaillées des voies de signalisation qui engendrent des maladies malignes lorsqu’elles sont régulées de façon aberrante. Sina Reckel, Romain Hamelin, Sandrine Georgeon, Florence Armand, Qinfang Jolliet, Diego Chiappe, Marc Moniatte, Oliver Hantschel. Differential signaling networks of Bcr-Abl p210 and p190 kinases in leukemia cells defined by functional proteomics. Leukemia 23 January 2017. DOI: 10.1038/leu.2017.36 Résultats Légende de la figure Illustration représentant les différents réseaux de voies de signalisation des deux isoformes de Bcr-Abl.