Mécanismes de signalisation et nouvelles stratégies de traitement

Mécanismes de signalisation et nouvelles stratégies de traitement pour
les cancers hématologiques
La leucémie est un cancer des globules blancs du sang, cellules du système
immunitaire produites par les cellules souches dans la moelle osseuse. Chez
les patients atteints de leucémies, plusieurs modifications du matériel
génétique ont été identifiées, dont la perte ou la duplication de certains gènes,
ainsi que l’échange de matériel génétique entre chromosomes (translocation
chromosomique). Ces changements génétiques se traduisent par l’expression
de protéines altérées. Le laboratoire du Professeur Hantschel s’intéresse
particulièrement à la protéine Bcr-Abl, uniquement exprimée après une
translocation chromosomique dans certains types de leucémies. Bcr-Abl
existe sous deux formes différentes, appelées isoformes : la plus longue,
p210, est observée en cas de leucémie myéloïde chronique, alors que la plus
courte, p190, est exclusivement associée à la leucémie aiguë
lymphoblastique des cellules B, une forme agressive et très difficile à traiter
qui mène au décès des patients en quelques mois.
Les mécanismes moléculaires conduisant à ces deux isoformes différentes de
Bcr-Abl ne sont encore pas bien compris. De plus, il est important de
développer des thérapies plus efficaces pour les patients atteints de leucémie
aiguë lymphoblastique.
Résultats
Le laboratoire Hantschel s’est servi de différentes techniques de protéomique
pour élucider les éventuelles différences moléculaires entre les isoformes
p210 et p190 de Bcr-Abl. La protéomique est un domaine innovant qui utilise
l’analyse par spectrométrie de masse pour identifier le protéome, soit
l’ensemble des protéines d’un organisme. Deux aspects différents du
protéome dans les cellules leucémiques exprimant Bcr-Abl ont été étudiés :
nous avons d’abord déterminé si p210 et p190 interagissent avec des
protéines différentes, puis nous avons comparé le phosphoprotéome des
deux isoformes. Les expériences de phosphoprotéomique permettent de
mesurer la modification biochimique des protéines par un groupe phosphate.
Cette modification est une stratégie commune qu’exploitent les cellules
cancéreuses pour activer certaines voies de signalisation dans le but de
proliférer de façon incontrôlée ou d’éviter la mort cellulaire. Alors que les deux
isoformes de Bcr-Abl sont très similaires, elles présentent étonnamment de
nombreuses différences dans leurs protéomes. Plus d’une douzaine de
protéines partenaires interconnectées et plus de 100 phosphosites ont été
identifiés comme étant uniques à l’une ou l’autre des isoformes. La
découverte de ces différences importantes au niveau des interactions et
activations est susceptible d’expliquer comment ces deux isoformes sont
capables d’induire différents types de leucémies. Ceci permet aussi de cibler
de façon plus efficace les voies de signalisation de Bcr-Abl pour traiter les
patients atteints de leucémies. Plus généralement, de telles études peuvent
être appliquées à différents types de cancers pour acquérir des
connaissances moléculaires plus détaillées des voies de signalisation qui
engendrent des maladies malignes lorsqu’elles sont régulées de façon
aberrante.

Sina Reckel, Romain Hamelin, Sandrine Georgeon, Florence Armand,
Qinfang Jolliet, Diego Chiappe, Marc Moniatte, Oliver Hantschel. Differential
signaling networks of Bcr-Abl p210 and p190 kinases in leukemia cells
defined by functional proteomics. Leukemia 23 January 2017. DOI:
10.1038/leu.2017.36
Résultats
Légende de la figure
Illustration représentant les différents réseaux de voies de signalisation des
deux isoformes de Bcr-Abl.