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MECANISMES MOLECULAIRES DE LA RESISTANCE AU TRAITEMENT DANS LA
LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE
La leucémie myéloïde chronique (LMC) est considérée de nos jours comme une maladie modèle puisqu’elle fut
le premier processus néoplasique associé à une anomalie génétique acquise : le gène bcr-abl, issu de la
translocation réciproque entre les chromosomes 9 et 22 t(9 ;22)(q34 ;q11).Ce gène hybride est traduit en une
protéine à activité tyrosine kinase dérégulée responsable de la transformation leucémique . Cette anomalie
moléculaire a permis de faire bénéficier cette hémopathie d’une thérapie ciblée: l’imatinib qui agit par
inhibition compétitive de l’ATP et qui a transformé le pronostic et l’évolution de cette maladie.
En dépit de cette efficacité, une minorité de patients présentent des résistances au traitement par imatinib
imposant le recours aux inhibiteurs de tyrosine kinase de deuxième génération. on distingue les résistances
dépendantes de bcr-abl et les résistances indépendantes de bcr-abl
L’acquisition de mutations du domaine Tyrosine Kinase de BCR-ABL est le mécanisme de résistance dépendant
de bcr-abl le plus documenté. Plus de 100 mutations ponctuelles sont décrites à ce jour, ces mutations
compromettent l’interaction de l’imatinib avec sa cible, confèrent un pronostic différent et ont une sensibilité
différente aux inhibiteurs de tyrosine kinase de deuxième génération. La mutation T315I est la mutation la plus
préoccupante, elle confère un mauvais pronostic puisqu’elle a un impact direct sur la survie en augmentant le
risque de progression de la maladie et impose le recours aux inhibiteurs de tyrosine kinase de 3ème génération
qui n’est pas disponible en Tunisie.
La concentration intracellulaire d’imatinib conditionne la réponse des malades au traitement, la diminution de
la concentration intracellulaire de l’imatinib est reconnue comme mécanisme de résistance indépendant de
bcr-abl. Oct 1 et MDR1 sont des protéines membranaires impliquées dans le transport de l’imatinib .Oct1 est
responsable de l’entrée de l’imatinib dans la cellule et MDR1 est responsable de sa sortie . Ces pompes étant
des protéines membranaires codées par des gènes , différentes anomalies génétiques ont été corrélées à la
modification de l’expression et de la fonction de ces pompes membranaires qui entrainent une diminution de
la concentration intracellulaire d’imatinib et secondairement une resistance au traitement.
La resistance à l’imatinib est multifactorielle l’identification du mécanisme de resistance est très utile pour
orienter la stratégie thérapeutique des patients.