Notice : information du patient Ce médicament fait l`objet d`une

Notice : information du patient
Procoralan 5 mg comprimés pelliculés
Procoralan 7,5 mg comprimés pelliculés
ivabradine
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification
rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant
tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets
indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur
être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci
s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Procoralan et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Procoralan
3.
Comment prendre Procoralan
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Procoralan
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Procoralan et dans quel cas est-il utilisé ?
Procoralan (ivabradine) est un médicament pour le cœur utilisé dans :
-
le traitement symptomatique de l’angor stable ou « angine de poitrine » (une maladie qui provoque
des douleurs thoraciques) chez les adultes ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70
battements par minute.
Procoralan est utilisé chez les patients adultes présentant une intolérance ou ne pouvant pas prendre de
médicaments pour le cœur appelés bêta-bloquants.
Procoralan est également utilisé en association aux bêta-bloquants chez des patients adultes
insuffisamment contrôlés par les bêta-bloquants.
-
le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique chez l’adulte dont la fréquence cardiaque est trop
élevée (supérieure ou égale à 75 battements par minutes). L’ivabradine est utilisée en association au
traitement standard comprenant les bêta-bloquants ou en cas de contre-indication ou d’intolérance aux
bêta-bloquants.
Informations sur l’angor stable (communément appelé « angine de poitrine ») :
L’angor stable est une maladie cardiaque qui se manifeste lorsque le cœur ne reçoit pas suffisamment
d’oxygène. Il apparaît généralement entre 40 et 50 ans. Le symptôme le plus fréquent de l’angor stable est
une douleur ou une gêne dans la poitrine. L’angor stable se manifeste plus volontiers lorsque le cœur bat
plus rapidement dans des situations telles qu’un effort physique, une émotion, une exposition au froid ou
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après un repas. Cette accélération du cœur peut provoquer une douleur dans la poitrine chez les personnes
souffrant d’angor stable.
Informations sur l’insuffisance cardiaque chronique :
L’insuffisance cardiaque chronique est une maladie cardiaque qui apparait lorsque votre cœur n’arrive pas
à pomper suffisamment de sang dans le reste de l’organisme. Les symptômes les plus fréquents sont
difficultés respiratoires, sensation de fatigue, fatigue et gonflement des chevilles.
Comment agit Procoralan ?
Procoralan agit principalement en réduisant la fréquence cardiaque de quelques battements par minute.
Cela diminue le besoin du cœur en oxygène, particulièrement dans les situations au cours desquelles une
crise d'angine de poitrine est susceptible de se produire. De cette manière, Procoralan aide à éviter et à
réduire le nombre de crises d'angine de poitrine.
De plus, une fréquence cardiaque élevée affecte le bon fonctionnement du cœur et le pronostic vital chez
les patients insuffisants cardiaques chroniques, l’action spécifique de l’ivabradine sur la fréquence
cardiaque permet d’améliorer le fonctionnement cardiaque et le pronostic vital de ces patients.
2.
Quelles sont les informations a connaitre avant de prendre Procoralan ?
Ne prenez jamais Procoralan :
- si vous êtes allergique à l’ivabradine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés dans la rubrique 6) ;
- si votre fréquence cardiaque au repos avant le traitement est trop lente (inférieure à 70 pulsations par
minute) ;
- si vous souffrez d’un choc cardiogénique (affection cardiaque nécessitant une hospitalisation) ;
- si vous souffrez d’un trouble du rythme cardiaque ;
- si vous venez de subir une attaque cardiaque ;
- si votre tension artérielle est très faible ;
- si vous souffrez d’un angor instable (une forme sévère dans laquelle la douleur dans la poitrine est très
fréquente, avec ou sans effort) ;
- si vous souffrez d’une insuffisance cardiaque récemment aggravée ;
- si votre fréquence cardiaque est exclusivement imposée par un pacemaker ;
- si vous souffrez d’une maladie grave du foie ;
- si vous prenez déjà des médicaments pour le traitement de mycoses (comme le kétoconazole,
l’itraconazole), des antibiotiques de la famille des macrolides (comme la josamycine, la
clarithromycine, la télithromycine ou l’érythromycine administrée par voie orale), des médicaments
pour traiter une infection par le VIH (comme le nelfinavir, le ritonavir), la néfazodone (un
médicament contre la dépression), le diltiazem ou le vérapamil (utilisés tous deux dans le traitement
de l’hypertension artérielle ou l’angine de poitrine) ;
- si vous êtes une femme en âge de procréer et n'utilisant pas une contraception efficace ;
- si vous êtes enceinte ou essayez de l’être ;
- si vous allaitez.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Procoralan.
- si vous souffrez de troubles du rythme cardiaque (tels que des battements du cœur irréguliers, des
palpitations, une augmentation de douleur dans la poitrine), d’une fibrillation auriculaire chronique
(un type de battement cardiaque irrégulier) ou en cas d’anomalie de l’electrocardiogramme (ECG)
appelée « syndrome du QT long »,
- si vous présentez des symptômes tels que fatigue, vertige ou essoufflement (qui peuvent signifier que
votre cœur bat trop lentement),
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-
si vous présentez des symptômes de fibrillation auriculaire comme une fréquence cardiaque de repos
anormalement élevée (supérieure à 110 battements par minute) ou irrégulière, sans raison apparente et
rendant sa mesure difficile,
- si vous avez eu récemment un accident vasculaire cérébral (attaque cérébrale),
- si vous souffrez d’hypotension légère à modérée,
- si vous présentez une pression artérielle non contrôlée, particulièrement après une modification de
votre traitement antihypertenseur
- si vous souffrez d’une insuffisance cardiaque sévère ou d’une insuffisance cardiaque avec une
anomalie de l’electrocardiogramme appelée « bloc de branche »,
- si vous souffrez d’une maladie chronique de la rétine de l’œil,
- si vous souffrez de troubles hépatiques modérés,
- si vous souffrez de troubles rénaux sévères.
Si vous correspondez à l’un des cas précités, parlez-en immédiatement à votre médecin avant ou pendant
le traitement avec Procoralan.
Enfants
Procoralan n’est pas destiné aux enfants, ni aux adolescents de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Procoralan
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
Indiquez à votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants qui peuvent nécessiter un
ajustement de la dose de Procoralan ou une surveillance particulière :
- fluconazole (un médicament antifongique, pour traiter les mycoses),
- rifampicine (un antibiotique),
- barbituriques (pour traiter l’insomnie ou l’épilepsie),
- phénytoïne (pour traiter l’épilepsie),
- Hypericum perforatum ou millepertuis (gélules, gouttes, tisanes,… pour traiter la dépression),
- Médicaments prolongeant l’intervalle QT utilisés pour traiter soit des troubles du rythme cardiaque
soit d’autres pathologies :
quinidine, disopyramide, ibutilide, sotalol, amiodarone (pour traiter les troubles du rythme
cardiaque),
bépridil (pour traiter l’angine de poitrine),
certains types de médicaments pour traiter l’anxiété, la schizophrénie ou autres psychoses (tels
que pimozide, ziprasidone, sertindole),
traitements anti-paludéens (tels que la méfloquine ou l’halofantrine),
érythromycine en intraveineuse (un antibiotique),
pentamidine (un anti-parasitaire),
cisapride (pour traiter le reflux gastro-oesophagien).
-
Certains types de diurétiques qui peuvent entraîner une dimunition du taux de potassium dans le sang,
tels que le furosémide, l'hydrochlorothiazide, l'indapamide (utilisés pour traiter les œdèmes et
l’hypertension artérielle).
Procoralan avec des aliments et boissons
Evitez le jus de pamplemousse pendant le traitement par Procoralan.
Grossesse et allaitement
Ne prenez pas Procoralan si vous êtes enceinte ou prévoyez d’avoir un enfant (voir la rubrique « Ne
prenez pas Procoralan »).
Si vous êtes enceinte et que vous prenez Procoralan, parlez-en à votre médecin.
Ne prenez jamais Procoralan si vous êtes en âge de procréer, sauf si vous utilisez un moyen de
contraception fiable (voir «Ne prenez jamais Procoralan»).
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Ne prenez pas Procoralan si vous allaitez (voir la rubrique « Ne prenez pas Procoralan »). Adressez-vous à
votre médecin si vous allaitez ou avez l’intention d’allaiter, car l'allaitement doit être interrompu si vous
prenez Procoralan.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous projetez d’être enceinte,
demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Procoralan peut provoquer des phénomènes lumineux visuels passagers (une luminosité temporaire dans le
champ de vision, voir « Quels sont les effets indésirables éventuels »). Si cela se produit, soyez prudent
lorsque vous conduisez ou lorsque vous utilisez des machines au moment où il y a un risque de brusque
changement de luminosité, en particulier lors de la conduite de nuit.
Procoralan contient du lactose.
Si un médecin vous a dit que vous présentiez une intolérance à certains sucres, informez votre médecin
avant de prendre ce médicament.
3.
Comment prendre Procoralan ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Procoralan doit être pris pendant les repas.
Si vous êtes traité pour un angor stable :
La dose initiale ne doit pas dépasser un comprimé de Procoralan 5 mg deux fois par jour. Si les
symptômes de l’angor persistent et si vous tolérez bien la dose de 5 mg deux fois par jour, la dose peut
être augmentée. La dose d’entretien ne doit pas dépasser 7,5 mg deux fois par jour. Votre médecin vous
prescrira la dose la mieux adaptée à votre cas.
La dose habituelle est d’un comprimé le matin et un comprimé le soir. Dans certains cas, (par exemple, si
vous êtes âgé), votre médecin peut vous prescrire la moitié de la dose, c'est-à-dire un demi comprimé de
Procoralan 5 mg (correspondant à 2,5 mg d’Ivabradine) le matin et un demi comprimé de 5 mg le soir.
Si vous êtes traité pour une insuffisance cardiaque chronique :
La dose initiale habituellement recommandée est d’un comprimé de Procoralan 5 mg deux fois par jour,
qui sera augmentée si nécessaire à un comprimé de Procoralan 7,5 mg deux fois par jour. Votre médecin
décidera de la dose appropriée à votre cas. La dose habituelle est d’un comprimé le matin et un comprimé
le soir. Dans certains cas, (par exemple, si vous êtes âgé), votre médecin peut vous prescrire la moitié de la
dose, c'est-à-dire un demi comprimé de Procoralan 5 mg (correspondant à 2,5 mg d’Ivabradine) le matin et
un demi comprimé de 5 mg le soir.
Si vous avez pris plus de Procoralan que vous n’auriez dû
Une forte dose de Procoralan peut provoquer des essoufflements ou de la fatigue car les battements de
votre cœur sont trop ralentis. Si cela vous arrive, consultez immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Procoralan
Si vous oubliez de prendre une dose de Procoralan, prenez la dose suivante au moment habituel. Ne
prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Le semainier imprimé sur la plaquette thermoformée contenant les comprimés vous permettra de vous
souvenir de la dernière fois où vous avez pris un comprimé de Procoralan.
Si vous arrêtez de prendre Procoralan
Le traitement de l’angor ou de l’insuffisance cardiaque chronique est généralement un traitement au long
cours. N’interrompez pas votre traitement avant d’en avoir parlé à votre médecin.
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Si vous avez l’impression que l’effet de Procoralan est trop fort ou trop faible, parlez-en à votre médecin
ou à votre pharmacien.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre
médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indesirables eventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tous
n’y soient pas sujets.
La fréquence des effets indésirables possibles listés ci-dessous est définie en utilisant le système suivant :
très fréquent (peut toucher plus de 1 patient sur 10)
fréquent (peut toucher jusqu’à 1 patient sur 10)
peu fréquent (peut toucher jusqu’à 1 patient sur 100)
rare (peut toucher jusqu’à 1 patient sur 1 000)
très rare (peut toucher jusqu’à 1 patient sur 10 000)
fréquence inconnue (les données disponibles ne permettent pas d’estimer la fréquence)
Les réactions indésirables les plus fréquentes avec ce médicament sont dose-dépendantes et sont liées à
son mode d'action.
Très fréquents :
Phénomènes visuels lumineux (courts moments de luminosité accrue, le plus souvent provoqués par des
changements brusques de l'intensité de la lumière). Ils peuvent être décrits comme un halo, des flashs
colorés, une décomposition de l’image ou des images multiples. Ils apparaissent généralement dans les
deux premiers mois de traitement, après quoi, ils peuvent survenir de manière répétitive et disparaître
pendant ou après le traitement.
Fréquents :
Modification du fonctionnement du cœur (les symptômes sont un ralentissement de la fréquence
cardiaque), qui survient particulièrement durant les deux à trois premiers mois du traitement.
D'autres effets secondaires ont également été rapportés :
Fréquents :
Contraction rapide et irrégulière du cœur, perception anormale des battements cardiaques, pression
artérielle non contrôlée, maux de tête, sensations vertigineuses, vision trouble (vision floue).
Peu fréquents :
Palpitations et battements cardiaques supplémentaires, sensation de mal-être (nausées), constipation,
diarrhée, douleur abdominale, sensation d’étourdissement (vertiges), difficulté à respirer (dyspnée),
crampes musculaires, variation des paramètres biologiques : taux sanguin élevé en acide urique, excès
d’éosinophiles (un type de globules blancs) et une créatinine sanguine élevée (un produit de dégradation
du muscle), éruption cutanée, angio œdème (pouvant se manifester par un gonflement de la face, de la
langue ou de la gorge, des difficultés à respirer ou à déglutir), tension artérielle basse, évanouissement,
sensation de fatigue, sensation de faiblesse, tracé d’électrocardiogramme (EGC) anormal, vision double,
troubles de la vision.
Rares :
Urticaire, démangeaison, rougeur, sensation de malaise.
Très rare :
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Battements cardiaques irréguliers.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci
s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence
nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de
Pharmacovigilance.
Site internet : www.ansm.sante.fr
. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du
médicament.
5.
COMMENT CONSERVER PROCORALAN
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette
thermoformée après {EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient Procoralan
- La substance active est l’ivabradine (sous forme de chlorhydrate).
Procoralan 5 mg : un comprimé pelliculé contient 5 mg d’ivabradine (correspondant à 5,390 mg de
chlorhydrate d’ivabradine).
Procoralan 7,5 mg : un comprimé pelliculé contient 7,5 mg d’ivabradine (correspondant à 8,085 mg de
chlorhydrate d’ivabradine).
- Les autres composants du noyau du comprimé sont : lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E
470 B), amidon de maïs, maltodextrine, silice colloïdale anhydre (E 551), et ceux du pelliculage du
comprimé sont : hypromellose (E 464), dioxyde de titane (E 171), macrogol 6000, glycérol (E 422),
stéarate de magnésium (E 470 B), oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172).
Qu’est-ce que Procoralan et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés de Procoralan 5 mg sont des comprimés de couleur saumon, de forme oblongue,
pelliculés, comportant une barre de sécabilité et gravés avec « 5 » sur une face et
sur l’autre.
Les comprimés Procoralan 7,5 mg sont des comprimés de couleur saumon, de forme triangulaire,
pelliculés et gravés avec « 7,5 » sur une face et
sur l’autre.
Les comprimés sont disponibles en boîte-calendrier (plaquettes thermoformées Aluminium/PVC) de 14,
28, 56, 84, 98, 100 ou 112 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex– France
52
Fabricants :
Les Laboratoires Servier Industrie
905 route de Saran
45520 Gidy – France
Servier (Ireland) Industries Ltd
Gorey Road
Arklow – Co. Wicklow – Irlande
Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S.A.
ul. Annopol 6B – 03-236 Warszawa – Pologne
et
Laboratorios Servier, S.L.
Avda. de los Madroños, 33
28043 Madrid
Espagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
S.A. Servier Benelux N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 529 43 11
Lietuva
UAB ”SERVIER PHARMA”
Tel: +370 (5) 2 63 86 28
България
Сервие Медикал ЕООД
Тел.: +359 2 921 57 00
Luxembourg/Luxemburg
S.A. Servier Benelux N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 529 43 11
Česká republika
Servier s.r.o.
Tel: +420 222 118 111
Magyarország
Servier Hungaria Kft.
Tel.: + 36 1 238 77 99
Danmark
Servier Danmark A/S
Tlf: +45 36 44 22 60
Malta
GALEPHARMA Ltd
Tel: +(356) 21 247 082
Deutschland
Servier Deutschland GmbH
Tel: +49 (0)89 57095 01
Nederland
Servier Nederland Farma B.V.
Tel: +31 (0)71 5246700
Eesti
Servier Laboratories OÜ
Norge
Servier Danmark A/S
Tlf: +45 36 44 22 60
53
Tel:+ 372 664 5040
Ελλάδα
ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ
Τηλ: +30 210 939 1000
Österreich
Servier Austria GmbH
Tel: +43 (1) 524 39 99
España
Laboratorios Servier S.L.
Tel: +34 91 748 96 30
Polska
Servier Polska SP. Z O.O.
Tel.: + 48 (0) 22 594 90 00
France
Les Laboratoires Servier
Tél: +33 (0)1 55 72 60 00
Portugal
Servier Portugal, Lda
Tel: +351 21 312 20 00
Hrvatska
Servier Pharma, d. o. o.
Tel.: +385 (0)1 3016 222
România
Servier Pharma SRL
Tel: +4 021 528 52 80
Ireland
Servier Laboratories (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0)1 6638110
Slovenija
Servier Pharma d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 563 48 11
Ísland
Servier Laboratories
C/o Icepharma hf
Sími: +354 540 8000
Slovenská republika
Servier Slovensko spol. s r.o.
Tel: +421 0(2) 5920 41 11
Italia
Servier Italia S.p.A.
Tel: +39 (06) 669081
Suomi/Finland
Servier Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 279 80 80
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22741741
Sverige
Servier Sverige AB
Tel: +46(8)5 225 08 00
Latvija
SIA Servier Latvia
Tel: + 371 67502039
United Kingdom
Servier Laboratories Ltd
Tel: +44 (0)1 753 666409
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
54
Annexe IV
Conclusions scientifiques
55
Conclusions scientifiques
1 - Recommandation du PRAC
Informations générales
L’ivabradine est un agent qui diminue la fréquence cardiaque avec un effet spécifique sur le nœud
sinusal, mais sans effet sur les temps de conduction intra-auriculaire, auriculoventriculaire ou
intraventriculaire, ni sur la contractilité myocardique ou la repolarisation ventriculaire.
Procoralan et Corlentor (contenant tous deux de l’ivabradine) ont reçu une autorisation de mise sur
le marché en octobre 2005 pour l’indication «traitement symptomatique de l’angor stable chronique
chez l’adulte coronarien en rythme sinusal, présentant une contre-indication ou une intolérance aux
bêtabloquants».
Sur la base des données d'efficacité et de sécurité des études qui sont devenues disponibles après
l’autorisation de mise sur le marché initiale, notamment l’étude BEAUTIFUL 1, l’indication a été
étendue en octobre 2009 pour inclure l’association aux bêtabloquants chez les patients
insuffisamment contrôlés par une dose optimale de bêtabloquant, et dont la fréquence cardiaque
reste supérieure à 60 bpm. Dans l’angor, la dose initiale d'ivabradine habituellement recommandée
est de 5 mg deux fois par jour (b.i.d.). Après trois à quatre semaines de traitement, la dose peut
être portée à 7,5 mg deux fois par jour, en fonction de la réponse thérapeutique.
En février 2012, l’ivabradine a été approuvée pour le traitement de l’insuffisance cardiaque dans
l’Union européenne sur la base des résultats de l’étude SHIFT 2. Cette indication concerne le
traitement de l’insuffisance cardiaque chronique de classe II à IV selon la New York Heart
Association (NYHA) avec dysfonction systolique, chez les patients en rythme sinusal et dont la
fréquence cardiaque est supérieure ou égale à 75 bpm, en association au traitement standard
comprenant des bêtabloquants, ou en cas de contre-indication ou d’intolérance aux bêtabloquants.
Le 30 avril 2014, l’EMA a reçu de la part du titulaire de l’AMM une communication sur les résultats
préliminaires de l’étude SIGNIFY 3 . L’étude SIGNIFY est une étude multicentrique, randomisée, en
groupes parallèles et en double aveugle, contrôlée par placebo, guidée par les événements, qui a
été conçue pour tester l’hypothèse selon laquelle la diminution de la fréquence cardiaque par
l’ivabradine réduit les taux d'événements cardiovasculaires chez les patients coronariens stables.
Cette étude a utilisé des doses d’ivabradine supérieures à celles actuellement recommandées dans
les informations sur le produit (dose initiale dans SIGNIFY: 7,5 mg deux fois par jour [5 mg deux
fois par jour pour les patients âgés de plus de 75 ans], qui pouvaient être augmentées jusqu’à
10 mg deux fois par jour).
Dans la population des patients randomisés (n=19 102), l’ivabradine n’a pas modifié
significativement le critère d'évaluation combiné principal, ni ses composantes individuelles
(mortalité cardiovasculaire et infarctus du myocarde non fatal). Par contre, dans le sous-groupe
prédéfini de patients présentant un angor symptomatique (n=12 049), une augmentation
statistiquement significative du critère combiné principal a été observée (RR=1,18; IC à 95 %
1
2
3
Pour «MorBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left
ventricULar dysfunction» (évaluation de la morbi-mortalité de l’inhibiteur du canal If ivabradine chez les patients
coronariens avec dysfonction ventriculaire gauche).
Pour «Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial» (étude du traitement de l'insuffisance
cardiaque systolique par l'inhibiteur du canal If ivabradine).
Pour «Study assessInG the morbi-mortality beNefits of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary arterY
disease» (étude évaluant les bénéfices de l’inhibiteur du canal If ivabradine en termes de morbi-mortalité chez les
patients coronariens).
56
[1,03-1,35]). Bien que non statistiquement significatives, des tendances similaires ont été
observées pour les composantes individuelles, à savoir la mortalité cardiovasculaire et l'infarctus du
myocarde non fatal. Ces résultats semblent contradictoires avec ceux des précédentes études
menées sur l’ivabradine chez les patients coronariens.
Étant donné que le sous-groupe de patients présentant un angor symptomatique pourrait
correspondre à la population de patients pour lesquels une des indications thérapeutiques de
l’ivabradine est actuellement approuvée, la Commission européenne a lancé le 8 mai 2014 une
procédure au titre de l’article 20 du règlement (CE) n° 726/2004 et a demandé à l’Agence
d’évaluer les problèmes cités plus haut et leur impact sur le rapport bénéfice/risque des
médicaments Procoralan et Corlentor autorisés par la procédure centralisée. La Commission
européenne a demandé à l’Agence de rendre un avis sur le maintien, la modification, la suspension
ou le retrait de l’autorisation de mise sur le marché pour ces produits.
Discussion scientifique
Les résultats de l’étude SIGNIFY ont été publiés 4 pendant que cet examen était en cours et sont
commentés ci-dessous.
Aucune différence significative n’a été observée dans l’incidence du critère d’évaluation principal
entre le groupe ivabradine et le groupe placebo (respectivement 6,8 % et 6,4%; RR=1,08, IC à
95% [0,96-1,20]; p=0,2). De même, aucune différence significative entre ces deux groupes n’a été
observée dans les incidences des composantes du critère combiné principal (mortalité
cardiovasculaire et infarctus du myocarde non fatal). Il n’y a pas eu non plus de différences
significatives observées dans chacun des critères d’évaluation secondaires.
Plusieurs analyses ont été effectuées sur des sous-groupes prédéfinis, et la seule interaction
significative identifiée concernait l’incidence du critère combiné principal chez les patients avec
angor de classe ≥ II selon la classification de la Canadian Cardiovascular Society (CCS).
Le profil de sécurité était dominé par des effets indésirables déjà décrits pour le produit,
notamment toutes formes de bradycardie (17,9 % sous ivabradine contre 2,1 % sous placebo) et
phosphènes (5,3 % sous ivabradine contre 0,5 % sous placebo). Une fibrillation auriculaire est
apparue chez 5,3 % des patients sous ivabradine contre 3,8 % des patients sous placebo.
L’ivabradine, un agent bradycardisant spécifique, a permis d’obtenir une amélioration
symptomatique des symptômes de l'angor chez les patients coronariens stables. Une étude de
grande envergure menée chez des patients coronariens avec dysfonction ventriculaire gauche
(l'étude BEAUTIFUL) n'a pas pu mettre en évidence de bénéfice prouvé en termes d’événements
cardiovasculaires. De même, les résultats de l’étude SIGNIFY menée chez des patients coronariens
sans insuffisance cardiaque clinique, à une dose supérieure à celle actuellement approuvée, n'ont
montré aucun effet bénéfique sur les événements cardiovasculaires, mais ils ont mis en évidence
une petite augmentation, significative, du risque d’événements cardiovasculaires pour les patients
présentant un angor symptomatique dans une analyse prédéfinie. Comme le risque absolu est basé
sur 69 événements, les possibilités d’analyse complémentaire pour identifier les facteurs de risque
contributifs sont limitées.
Bien qu’il n’explique pas entièrement les résultats obtenus, un des facteurs pouvant expliquer
l’augmentation du risque d'événements cardiovasculaires semble être la dose initiale élevée et la
dose maximale utilisée dans l'étude SIGNIFY, dépassant la dose maximale actuellement approuvée.
Chez les patients titrés à la dose maximale de 10 mg b.i.d. dans l’étude SIGNIFY (supérieure à
4
Fox K, et al, Ivabradine in stable coronary artery disease without clinical failure. N Engl J Med 2014;371:1091-9.
57
celle actuellement approuvée, à savoir 7,5 mg b.i.d.), la majorité des critères d’évaluation sont
survenus à la dose la plus élevée. Les patients exposés à la dose de 10 mg semblaient présenter
un risque accru d’événement cardiovasculaire par rapport aux patients non exposés à cette même
dose, sur la base d’une évaluation du modèle dans le temps. De plus, la dose plus élevée de 10 mg
pourrait expliquer l’incidence plus élevée des bradycardies observée au cours de l’étude SIGNIFY
par rapport à d’autres études de grande envergure portant sur l’ivabradine, BEAUTIFUL et SHIFT.
Les patients exposés à une dose de 10 mg comparativement à ceux non exposés à cette même
dose présentaient un risque accru de bradycardie (E=2,54 [1,54-4,82]), observation confortée par
les données de deux études parallèles de petite envergure utilisant également la dose de 10 mg.
Cela souligne la nécessité de se conformer à la posologie autorisée courante.
Bien qu’une fréquence cardiaque de base ≥ 70 bpm ait été un critère d’inclusion dans l’étude
SIGNIFY, les données de l’étude BEAUTIFUL indiquent une valeur p significative pour l’interaction
concernant le critère d'évaluation combiné principal lorsque les patients se répartissent autour de
la valeur limite de 70 bpm, même si un effet bénéfique significatif a été observé seulement pour le
critère «infarctus du myocarde» dans le sous-groupe de patients présentant une fréquence
cardiaque ≥ 70. L'application de cette valeur limite sur la base des données de l’étude BEAUTIFUL
est une mesure raisonnable pour exclure les patients chez lesquels le risque est probablement
majoré.
L'utilisation concomitante avec du diltiazem/vérapamil (qui ont également un effet bradycardisant
supplémentaire) et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 s'est également avérée augmenter
l'incidence des événements de type bradycardies et le risque d’infarctus du myocarde. Le
traitement concomitant est actuellement déconseillé, mais il faut renforcer cette mise en garde et
la faire évoluer en contre-indication afin de minimiser le risque d’interactions cliniquement
pertinentes.
L’incidence accrue des bradycardies en rapport avec le risque cardiovasculaire accru observé sous
traitement avec la dose initiale et la dose maximale plus élevées (comme dans l’étude SIGNIFY),
ou sous traitement concomitant par diltiazem/vérapamil ou par des inhibiteurs puissants du
CYP3A4, indique que la fréquence cardiaque ne devrait pas être aussi fortement réduite. Cette
conclusion est corroborée par certaines des données qui indiquent qu'une fréquence cardiaque
< 50 bpm est associée à une tendance à l’augmentation du risque cardiovasculaire. Il est par
conséquent justifié d’interrompre le traitement par l’ivabradine ou de la titrer moins fortement si la
fréquence cardiaque descend en dessous de 50 bpm. Par mesure de prudence, la titration à la
hausse ne doit intervenir que si la dose initiale est bien tolérée et que la fréquence cardiaque de
repos reste au-dessus de 60 bpm.
D’autres facteurs n’ont pas pu être directement associés à un risque cardiovasculaire accru.
La fréquence des fibrillations auriculaires était plus élevée que celle actuellement décrite dans les
informations sur le produit. Cependant, la fibrillation auriculaire n’a pas été associée à un risque
d’effets accru car la proportion de patients présentant une fibrillation auriculaire par rapport à ceux
présentant un critère d’évaluation ultérieur était similaire que les patients soient sous ivabradine ou
sous placebo. Néanmoins, les informations sur le suivi des patients concernant la fibrillation
auriculaire devront être renforcées.
Dans une autre étude clinique évaluant l’impact du jus de pamplemousse sur la pharmacocinétique
de l’ivabradine, une consommation de 600 ml à raison de 200 ml trois fois par jour pendant
3 jours, un niveau d’interaction modéré a été observé avec une augmentation d’un facteur 2,3 de
l’exposition à l’ivabradine. Du fait de l’importance de veiller à ce que les patients ne soient pas
exposés à une dose d’ivabradine supérieure à celle recommandée, la mise en garde actuellement
58
existante sur la prise concomitante de jus de pamplemousse doit être renforcée pour éviter une
éventuelle interaction pharmacocinétique.
L’effet bénéfique que représente l’amélioration symptomatique de l’angor est considéré comme
cliniquement pertinent. Cependant, les résultats de SIGNIFY soulignent la nécessité d’indiquer
clairement dans les informations sur le produit que l’utilisation de l’ivabradine chez les patients
coronariens n’apporte pas de bénéfices sur les événements cardiovasculaires et qu'elle n'aura un
effet que sur les symptômes de l'angor.
En plus de son indication dans la maladie coronarienne, l’ivabradine est également actuellement
indiquée dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique, sur la base des résultats de
l’étude SHIFT antérieure. L’impact potentiel des résultats de SIGNIFY dans l’indication «insuffisance
cardiaque» a été pris en compte, mais les deux populations sont sensiblement différentes en
termes de fonction cardiaque sous-jacente et de présence ou non d’insuffisance cardiaque clinique.
Par ailleurs, une dose inférieure et une méthode de titration différente ont été utilisées dans l’étude
SHIFT par rapport à l’étude SIGNIFY. Aucun des facteurs identifiés dans l’étude SIGNIFY n’a eu un
impact sur l’effet bénéfique de l’ivabradine observé dans l’étude SHIFT. Il y a donc lieu de
considérer que globalement, les résultats de l’étude SIGNIFY n’ont pas d’influence sur l’indication
«insuffisance cardiaque».
Le titulaire de l’AMM réalisera une étude d'utilisation du médicament afin de décrire les
caractéristiques des utilisateurs de l'ivabradine, décrivant aussi les modes d'utilisation de
l'ivabradine et le respect des mesures de minimisation des risques. Il s’agira d’une étude de
cohorte multinationale rétrospective qui recueillera des données à partir de l’examen des dossiers
médicaux de patients atteints d’angor stable chronique débutant un traitement par ivabradine en
pratique clinique de routine dans une sélection de pays européens. Le titulaire de l’AMM est invité à
soumettre dans les délais impartis le protocole d’étude final de l’étude d'utilisation du médicament.
Compte tenu du fait que la dose supérieure à celle approuvée utilisée dans l’étude SIGNIFY
n’expliquait pas complètement les résultats de l’étude, il a été jugé essentiel pour le rapport
bénéfice-risque d'évaluer l'efficacité des nouvelles mesures de minimisation des risques, et c’est
pourquoi cette étude d'utilisation du médicament est imposée comme condition de l’autorisation de
mise sur le marché.
59
Mesures de minimisation des risques
Les informations sur le produit pour Corlentor et Procoralan ont été révisées pour inclure ce qui
suit:
•
Dans le traitement symptomatique de l'angor stable chronique, le traitement ne doit être
instauré que chez les patients présentant une fréquence cardiaque ≥ 70 bpm. Le
traitement doit être interrompu si les symptômes de l’angor ne s’améliorent pas dans un
délai de 3 mois.
•
Le renforcement de la recommandation de ne pas dépasser la posologie autorisée.
•
Le traitement concomitant par des inhibiteurs modérés du CYP3A4 qui ont des propriétés
bradycardisantes, tels que le diltiazem ou le vérapamil, est désormais contre-indiqué.
•
L’ajout de mises en garde sur la mesure de la fréquence cardiaque, l'absence de bénéfice
sur les résultats cliniques, et la fibrillation auriculaire.
•
L’utilisation concomitante du jus de pamplemousse est désormais déconseillée en raison du
risque d’interaction pharmacocinétique entraînant une exposition accrue à l’ivabradine.
Une activité de minimisation des risques supplémentaire a été demandée par le PRAC. Le titulaire
de l’AMM doit distribuer une communication directe aux professionnels de la santé («Direct
Healthcare Professional Communication», DHPC) afin d’informer les prescripteurs des modifications
apportées aux informations sur le produit.
De plus, une étude d’utilisation du médicament doit être réalisée pour décrire les caractéristiques
des utilisateurs de l’ivabradine, les modes d’utilisation et évaluer le respect des mesures de
minimisation des risques.
Conclusion générale
Sur la base de l’ensemble des données évaluées pendant la procédure et des conseils formulés par
le groupe consultatif scientifique, le PRAC a conclu que le rapport bénéfice/risque de
Procoralan/Corlentor demeure favorable compte tenu des modifications des informations sur le
produit et sous réserve des mesures de minimisation des risques et de l'activité de
pharmacovigilance supplémentaire convenue.
60
Motifs de la recommandation
Considérant que
•
le PRAC a examiné Procoralan et Corlentor (ivabradine) dans le cadre de la procédure prévue à
l’article 20 du règlement (CE) n° 726/2004 ouverte par la Commission européenne;
•
le PRAC a passé en revue toutes les données fournies par le titulaire de l’AMM sur la sécurité et
l’efficacité de l’ivabradine, y compris les résultats de l’étude SIGNIFY, ainsi que les avis
exprimés par le groupe consultatif scientifique chargé des questions dans le domaine
cardiovasculaire;
•
le PRAC a constaté que les données de l’étude SIGNIFY ont montré que l’ivabradine n’a pas
d’effet bénéfique sur les événements cardiovasculaires chez les patients coronariens sans
insuffisance cardiaque clinique, et, par conséquent, son utilisation n’est bénéfique que pour un
traitement symptomatique;
•
le PRAC a également constaté une augmentation modeste, mais significative, du risque
combiné de décès cardiovasculaire et d’infarctus du myocarde non fatal chez un sous-groupe
de patients présentant un angor symptomatique dans l'étude SIGNIFY. Les composantes
individuelles du critère d'évaluation ne montraient pas d’augmentations significatives.
L’ivabradine était également associée à un risque significativement accru de bradycardie. Le
PRAC est d’avis que la dose, supérieure à celle approuvée, utilisée dans l’étude SIGNIFY,
n’explique pas complètement ces résultats;
•
le PRAC a estimé que les risques accrus observés peuvent être minimisés en renforçant la
recommandation de ne pas dépasser la posologie autorisée, en excluant les patients présentant
une fréquence cardiaque de repos < 70 bpm chez lesquels le risque est probablement majoré,
en recommandant l’interruption du traitement en l’absence d’amélioration des symptômes de
l’angor dans un délai de 3 mois et en contre-indiquant l'utilisation concomitante de vérapamil
et de diltiazem;
•
le PRAC a en outre examiné les données sur l’incidence des fibrillations auriculaires, qui est
supérieure à celle antérieurement connue, et a conclu que les patients sous ivabradine doivent
être étroitement surveillés pour détecter l’apparition éventuelle d’une fibrillation auriculaire,
afin de minimiser le risque de fibrillation auriculaire. Si une fibrillation auriculaire se développe
en cours de traitement, les bénéfices et les risques de la poursuite du traitement par
l’ivabradine doivent être soigneusement reconsidérés;
•
le PRAC a conclu que le traitement symptomatique de l’angor par l’ivabradine apporte des
bénéfices cliniquement pertinents,
le PRAC est donc d’avis que le rapport bénéfice/risque de l’ivabradine reste favorable eu égard aux
modifications des informations sur le produit et sous réserve des mesures de minimisation des
risques et des activités de pharmacovigilance supplémentaires convenues.
Le PRAC a dès lors recommandé la modification des termes de l’autorisation de mise sur le marché
pour Corlentor et Procoralan.
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2 - Explication détaillée des différences scientifiques par rapport à la
recommandation du PRAC
Après examen de la recommandation du PRAC, le CHMP a approuvé les conclusions scientifiques
générales ainsi que les motifs de la recommandation.
Le CHMP a estimé nécessaire d’introduire une mention dans la rubrique 4.8 du résumé des
caractéristiques du produit reflétant l'incidence de la fibrillation auriculaire observée dans l'étude
SIGNIFY. Des précisions supplémentaires ont également été apportées dans la DHPC.
Avis du CHMP
Après examen de la recommandation du PRAC, le CHMP approuve les conclusions scientifiques
générales du PRAC et estime que les autorisations de mise sur le marché pour Corlentor et
Procoralan doivent être modifiées.
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