Pathologies génétiques Introduction et concepts

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M1 PSIEFI AMIENS 2011/2012 – UE Altérations génomiques – Pr J ROCHETTE - Génétiques
Pathologies génétiques
1 Introduction et concepts
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Hétérogénéité allélique : une même maladie génétique peut être due à des
mutations différentes sur le même gène (ex : la mucoviscidose environ 350
mutations)
Hétérogénéité génétique : une même maladie génétique (phénotype) peut être due
à des mutations sur des gènes différents (ex hémochromatose (récessive) qui peut
être due à une mutation du gène HFE qui code pour une protéine membranaire qui
se lie à la transferrine ou à une autre mutation d’un autre gène qui code pour le
récepteur de la transferrine)
Donc les notions de dominance et récessivité sont remise en question. Quelqu’un
peut être hétérozygote pour HFE mais en plus être hétérozygote pour l’allèle muté
du récepteur de la transferrine et au final c’est deux mutations récessives vont
aboutir à l’hémochromatose au même titre que le sujet homozygotes pour l’un ou
l’autres des gènes.
Autre exemple certaines mutations dominantes vont faire d’une maladie
normalement récessive une maladie dominante
Inversement certaines maladies dominantes peuvent ne pas se manifester au
niveau phénotypique car une autre mutation dans un autre gène va en quelque
sorte annuler l’effet de la première. Ou alors certains polymorphismes dans le gène
muté vont faire que l’expression du gène muté sera diminuée, donc les effets
phénotypiques aussi.
C’est la nature et la localisation de la mutation qui explique le phénotype ! C’est très
complexe car il faut également prendre en compte l’action des autres gènes sur la
mutation ce qui ouvre aussi des porte thérapeutiques (agir sur d’autres gènes pour
diminué l’effet d’une mutation)
Autre chose très compliquée mais qui joue un rôle fondamental, c’est l’interprétation
du rôle de la mutation. Quand c’est une mutation connu qui a déjà été décrite ça va,
mais quand c’est un nouveau gène ou une nouvelle mutation inconnue… Il faut
faire tout un tas de recherches longues et couteuses pour démontrer que c’est ben
cette mutation qui est responsable de la pathologie et que ce n’est pas un simple
polymorphisme.
Seulement 1/3 des mutations sont pathogènes !!!
On connait entre 6000 et 7000 maladies génétiques, en revanche on connait le
gène en cause seulement dans la moitié des cas
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2 Les maladies des collagènes
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17 gènes sur des chromosomes différents, mais comme 1 collagène = 3 chaines
avec les combinaisons des 17 gènes on a beaucoup de types différents
Protéine fibrillaire inextensible qui permet la liaison entre les cellules (=TC)
1/4 des protéines totales !
Protéine très ancienne car même les eucaryote les plus primitifs comme les
éponges en ont.
Les végétaux eux n’en ont pas = cellulose
Différent types et différentes localisations :
o Type I : 90% des collagènes os, peau, tendons, cornée
o Type II : cartilage H, Nucléus P, vitré
o Type III : fibres de réticulines
o Type IV : lame basale
Composition :
o 1/3 glycine
o Modifications post traductionnelles ++++
o Gly – X – Y très souvent Gly – Pro – HydroxyPro (ou HydroxyLys)
o Une chaine environ 1000 AA
o Existence de liaisons covalentes entre les chaines !
Les gènes :
o 17 gènes sur des chromosomes différents
o Gènes très veux environ 1 milliard d’années voir plus
o Apparus par duplication
o COL1A1, COL1A2… COL17
Le collagène de type I :
o COL1A1 code pour 2/3 des chaines
o COL1A2 code pour 1/3 des chaines
o Ce collagène est donc hétérogène 2 type de chaines différentes
o Les deux gènes sont sur des chromosomes différents
o Imaginons qu’il y est une délétion d’un gène COL1A1 il manquera donc 50%
des chaines A1 donc il y aura forcément des chaines A2 célibataires. Ces
chaines A2 célibataires seront dégradées. Au final on aura du collagène I
normal mais en quantité plus faible  ostéogénèse imparfaite de type I
(maladie dominante modérée car non létale)
o Imaginons maintenant une mutation du gène COL1A1 qui affecte l’extrémité
C terminale de la chaine. Dans ce cas la protéine est produite mais son
extrémité C est anormale. Or l’assemblage des chaines commence toujours
par l’extrémité C terminale. Donc les chaines mutée seront inutilisables, mais
ce qui est pire c’est qu’elles vont aussi interagir avec les chaines A1
normales. Au final cela va créer des agrégats de protéines mais on aura très
très peu de collagène normal  Ostéogénèse imparfaite de type II
(maladie des os de verre) maladie dominante gravissime qui va entraine la
mort à plus ou moins long terme.
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o En revanche les délétions complètes d’un ou des plusieurs exons elles ne
sont pas très grave car l’information est redondante, la protéine sera plus
courte c’est tout. Ceci entrainera des anomalies le plus souvent mineures
exemple : syndrome d’Ehlers-Danlos de type VII
Tous les introns des mammifères commencent par GT et se finissent par AG.
Si une mutation survient sur l’un de ces 4 nucléotides il n’y a plus d’épissage
possible. Donc l’ARN produit ne peut sortir du noyau et y est dégradé, Exemple
syndrome d'Alport qui affecte les gènes du collagène IV se trouvent sur le
chromosome Xq
Les mutations consensuelles : si une mutation fait apparaitre un site GT ou AG en
plus dans un intron au niveau de séquences dites consensuelles (nécessaires à
l’épissage en plus de GT et AG) alors dans ce cas l’épissage est modifié et
aléatoire, certain RNA seront épissés normalement et d’autre conserveront un bout
d’intron. On ne sait pas exactement pourquoi ce phénomène est aléatoire,
probablement un question de compétition et de conformation des RNA.
3 La drépanocytose
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Maladie autosomique récessive affectant les GR et entrainant une anémie
C’est la SEULE maladie génétique où c’est toujours la même mutation qui est en
cause (codon 6)
Elle est d’origine multicentrique (apparue quasiment en même temps à trois endroit
différents)
Elle a environ 6000 ans et son énorme prévalence actuelle ne peut s’expliquer que
par un phénomène de sélection naturelle (protége du paludisme à l’état
hétérozygote)
Physiopathologie : Chaine β mutée  HbS  polymérisation de l’HbS quand la
PO2 diminue (capillaire)  GR en faucille car l’HbS polymérisée s’attache à la MBP
 Quand la PO2 remonte (pulmonaire) le phénomène est réversible et le GR
reprend sa forme. Mais à force d’être déformer le GR vieillit et reste de façon
permanant en faucille  blocage du flux vasculaire  accumulation de tout un tas
de choses mauvaises dans les vaisseaux.
Cela finit par donner des infarctus surtout osseux qui donnent des douleurs
terribles, des AVC, une dégradation de la rate, du foie…
Facteurs favorisant la polymérisation :
o Acidose
o Fièvre (par augmentation de la T)
o Déshydratation (Hb plus concentrée dans les GR)
o Augmentation de la [Hb], PAS de transfusion même s’il y a une anémie !
o Déficit en G6PD
o Anomalies des enzymes du GR
o Anomalies des MB
o En gros tous ce qui favorise la passage de la forme oxy à la forme désoxy de
l’Hb
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Les cibles thérapeutiques :
o L’HbS : essai pour incorporer de petites molécules comme l’urée pour éviter
la polymérisation. Impossible in vivo car les concentrations sont mortelles
o La MBP du GR : essai pour fixer des molécules sur la MBP pour la rendre
plus souple et empêcher la fixation de l’HbS polymérisée. Ne marche pas in
vivo
o Thérapie génique : essai pour remplacer le gène d’effectue, ça marche très
bien dans les tubes voir sur des souris mais pour appliquer cela sur
l’Homme…
o Greffe de MO : ça marche plus tôt bien mais c’est très très cher, environ 1
million par patient
Nouvelles approches thérapeutiques :
o On s’est rendu compte que l’HbF empêchait la polymérisation de l’HbS, on
s’est donc dit et si on réactivait l’expression de l’HbF
o On a donc essayé plusieurs techniques pour inactiver le silencer (protéine
qui bloque l’expression du gène γ) sRNA, protéine (Ac)… mais sans succès
o On s’est donc mis à la recherche des gènes contrôlent le switch (passage de
l’HbF à l’HbA). Plusieurs gènes ont été identifiés mais pris séparément
aucun ne permettait de réactiver l’expression de l’HbF.
o MAIS il y a 3-4 ans on s’est aperçu que BCL1A1 un gène déjà connu pour
son rôle dans le développement des LB était anormalement présent chez
des personne adulte présentant un taux d’HbF élevé. On a fait des études
avec des souris KO hétérozygotes pour BCL1A1, on les a croisées avec des
souris transgénique drépanocytaires et au bout de quelques générations
quand on a obtenu des souris drépanocytaires et KO homozygote. On s’est
rendu compte que BCL1A était bien le silencer, et que ces souris KO
homozygote exprimaient l’HbF ce qui empêchai grandement la
polymérisation de l’HbS.
o Le but maintenant c’est de trouver un moyen d’inhiber BCL1A1 chez
l’Homme !
4 Les thalassémies
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Ce sont des anomalies quantitatives de l’Hb
Elles sont fortement retrouvées autour de la mer (méditerranée) comme l’indique
leur nom
Altération totale ou diminution partielle d’une chaine de l’Hb
Nomenclature en fonction du degré et des gènes atteints :
o X0 : Pas de synthèse
o X+ : Petite synthèse
o X : Pas d’anomalie
La génétique est complexe car théoriquement la maladie est récessive, mais il
existe des formes dominantes et co-dominantes (intermédiaires)
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La maladie de Cooley :
o Absence totale de gène β
o Donc les chaines α qui restent célibataires finissent par précipiter et faire
éclater le GR
o Les malades fabriquent de l’HbF pour essayer de compenser mais la
quantité est ben trop faible
o Ici l’idée thérapeutiques est la même que celle de la drépanocytose, inhiber
BCL1A41 pour produire de l’HbF
o Pour compenser l’anémie la MO fabrique plus mais les GR finissent par
éclater et saturer la MO. Le traitement actuel est la transfusion, mais la GR
malades détruises les nouveaux GR donc surcharge en fer donc gros
problèmes au long terme.
o Le TT de la surcharge en fer reste la saignée, mais saigner quelqu’un de
déjà anémique… Donc on utilise des chélateurs +/- efficaces
5 Les anomalies mixtes
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À la fois qualitatives et quantitatives
Cas de l’Hb Leport :
o Fusion des gènes δ et β et formation d’un gène hybride
o L’Hb Leport est donc anormale et très peu synthétisée
Cas de l’Hb Constant Spring :
o Mutation sur un codon stop du gène α, donc la protéine se continue jusqu’au
prochain codon stop 15 à 17 codons en aval.
o La chaine α est donc anormale et précipite, de plus elle interagie avec les
chaines alpha normale donc gros problèmes…
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