Récidive biologique secondaire après prostatectomie

ARTICLE ORIGINAL Progrès en Urologie (2001), 11, 277-282
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Récidive biologique secondaire après prostatectomie radicale :
analyse multivariée des facteurs pronostiques
cliniques, biologiques et histologiques
Bernard MALAVAUD (1), Xavier GAME (1), Arnauld VILLERS(1), Marc MOUZIN (1),
Catherine MAZEROLLES (2), Pascal RISCHMANN (1), Jean-Pierre SARRAMON (1)
(1) Service de Chirurgie Urologique et de Transplantation Rénale, Hôpital Rangueil, Toulouse, France,
(2) Service d’Anatomopathologie, Hôpital Purpan, Toulouse, France
La prostatectomie radicale constitue le traitement de
référence du cancer de la prostate au stade localisé
[17]. Pour la technique rétropubienne, le taux sans pro-
gression atteint 80% et 70% respectivement à 5 et 10
ans [1, 11]. Une récidive par progression biologique est
cependant observée dans 23 à 59% des cas, tous stades
confondus [16]. Cette dernière peut survenir sous deux
formes, soit d’emblée jusque dans 22% des cas [13],
soit retardée dans 10 à 44 % des cas [3, 5]. Dans le pre-
mier cas, elle est caractérisée par la persistance trois
mois après la chirurgie d’un taux d’antigène spécifique
de la prostate (PSA) détectable, supérieur à 0,1 ng/ml,
et reflète soit une exérèse chirurgicale incomplète soit
la présence de métastases non détectées lors du bilan
d’extension préopératoire. Dans le deuxième cas, elle
est définie par un PSA indétectable à trois mois rede-
venant détectable et s’élevant à deux dosages succes-
sifs. Elle reflète, dans plus de 75% des cas, une récidi-
ve locale isolée [21]. Parmi ces patients, une atteinte
métastatique survient dans 18 à 85% des cas dans les
sept ans après l’élévation secondaire du PSA [21]. Elle
Les deux premiers auteurs ont contribué de manière égale à ce travail
Manuscrit reçu : août août, accepté : septembre 2000.
Adresse pour correspondance : Dr.X. Game, Service de Chirurgie Urologique et
de Transplantation Rénale, CHU Rangueil, 31400 Toulouse Cedex.
e-mail : [email protected]
RESUME
Buts : Définir les variables cliniques, biologiques et histologiques associées à l’éléva-
tion secondaire, après une phase d’indétectabilité, du PSA après prostatectomie radi-
cale.
Matériels et Méthodes : Il s'agit d'une étude prospective concernant 83 patients consé-
cutifs opérés d’une prostatectomie radicale par voie rétropubienne dont le PSA post-
opératoire à 3 mois était indétectable. Nous étudions grâce à une étude univariée puis
multivariée la valeur prédictive de progression biologique secondaire de cinq critères
préopératoires (âge, PSA total, score de Gleason sur les biopsies, biopsies positives de
localisation apicale, stade clinique) et de quatre critères postopératoires (stade
pathologique, score de Gleason sur la pièce, marges positives, suivi).
Résultats : Avec un suivi médian de 36 mois, le taux de récidive biologique était de
19%. Cette dernière était associée à un score de Gleason biopsique supérieur ou égal
à 7 (p = 0,04), un stade pathologique élevé (p = 0,03), un score histologique élevé
(Gleason 7) (p < 0,01) et aux marges positives (p = 0,04). La régression logistique
identifie le seul score de Gleason supérieur ou égal à 7 sur la pièce comme élément
prédictif de progression biologique secondaire.
Conclusion : La seule notion de marges positives ou de stade pathologique élevé est
insuffisante pour identifier le risque de progression biologique après prostatectomie
radicale. Le score de Gleason évaluant l’agressivité tumorale, le risque de micromé-
tastases ou d’extension périprostatique, semble de plus d’intérêt.
Mots clés : Prostate, cancer, prostatectomie radicale, facteurs pronostiques, récidive.

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est cependant responsable d'un nombre limité de décès
[21].
Afin de mieux identifier ces patients à haut risque de
progression biologique secondaire soit pour leur pro-
poser un traitement adjuvant efficace, si toutefois ce
dernier existe, soit pour réaliser une surveillance plus
étroite et ainsi entreprendre un traitement de rattrapage
plus précoce, différentes données cliniques, biolo-
giques et histologiques ont été proposées [3, 12, 18].
Cependant, les résultats des différentes études évaluant
ces paramètres sont encore contradictoires [3, 12, 18].
A partir d’une série de 83 patients traités par prostatec-
tomie radicale, nous avons évalué à l’aide d’une analy-
se statistique uni puis multivariée ces variables cli-
niques, biologiques et histologiques, afin de déterminer
celles qui étaient associées à l’élévation secondaire du
PSA après prostatectomie radicale.
MATERIEL ET METHODES
Entre janvier 1994 et janvier 1998, une étude prospec-
tive a été menée chez 83 patients âgés de 50 à 74 ans
(âge médian 67 ans) traités, consécutivement, dans le
service, par prostatectomie radicale pour adénocarcino-
me prostatique cliniquement et histologiquement limi-
té à la prostate (stade T2).
Les patients inclus étaient porteurs d’un adénocarcinome
prostatique localisé (stade clinique T1 et T2), avaient un
dosage du PSA total avant tout traitement (dosage MEIA
Abbott, IMx jusqu'en janvier 1995 (normale du labora-
toire < 4 ng/ml), puis Axsym (seuils définis selon l'âge)),
étaient traités par prostatectomie radicale seule et avaient
un PSA indétectable en post-opératoire. Les critères
d’exclusion étaient constitués par un franchissement cap-
sulaire sur les biopsies, un stade préopératoire T3 cli-
nique, un taux de PSA supérieur à 0,1 ng/ml au troisième
mois après la prostatectomie radicale, un envahissement
lymphonodal à l’analyse extemporanée du curage ilio-
o b t u r a t e u r, un envahissement des vésicules séminales,
tout traitement hormonal ou radiothérapique néoadjuvant
ou adjuvant à la chirurgie.
Le stade clinique a été exprimé selon la classification
TNM 1992.
Les ponctions biopsies prostatiques ont été réalisées
par voie endorectale, en sextant (trois dans chaque
lobe), sous contrôle échographique. Les carottes biop-
siques, d’au moins 15 mm de longueur chacune, étaient
fixées dans du liquide de Bouin.
Le bilan d'extension réalisé avant chaque intervention
comprenait une radiographie thoracique, une tomoden-
sitométrie abdominopelvienne et une scintigraphie
osseuse.
La technique opératoire utilisée était celle de la prosta-
tectomie radicale extra-fasciale, rétropubienne avec
évaluation lymphonodale ilio-obturatrice. Cinq opéra-
teurs différents sont intervenus pendant la durée de
l’étude ; à stade pathologique égal, il n’y avait pas de
différence significative dans l’incidence des marges
positives entre les différents intervenants. La pièce de
prostatectomie était recouverte d’encre de chine et
fixée dans du formol à 10%. Elle était ensuite section-
née en coupes sériées de 3 mm d’épaisseur selon la
technique de Stanford [24]. Le même anatomopatholo-
giste a lu l’ensemble des prélèvements histologiques.
Après l’intervention, les patients étaient revus à trois,
six mois puis tous les six mois. Un dosage du PSA était
réalisé à trois mois puis tous les six mois (test ultrasen-
sible PSA Abbott Axsym®). La récidive biologique
était définie par un PSA total sérique supérieur à 0,1
ng/ml et s’élevant sur deux dosages successifs. Un tou-
cher rectal était par ailleurs réalisé chaque année.
La méthode statistique
Nous avons séparé les patients en deux groupes : les
patients ayant présenté une récidive biologique secon-
daire (PSA > 0,1 ng/ml) et les patients sans récidive
biologique (PSA < 0,1 ng/ml).
Nous avons recueilli les variables préopératoires sui-
vantes : l’âge, le taux de PSA total, le stade T clinique,
le statut des biopsies apicales (positif/négatif), le score
de Gleason sur les biopsies (<7, 7).
Les variables post-opératoires étudiées étaient le stade
pT pathologique, le statut des marges opératoires
(négatif/positif), le score de Gleason sur la pièce (<7,
7) et la durée du suivi. Les marges étaient considérées
comme positives lorsque des cellules tumorales étaient
présentes au contact de l’encre de Chine.
Nous avons comparé selon ces neuf paramètres les
deux groupes de patients.
Une analyse univariée par le test du chi2 a été utilisée
pour comparer les classes, une analyse de variance a
été utilisée pour les variables quantitatives. Une analy-
se par régression logistique multivariée a été utilisée
pour évaluer les variables identifiées en analyse univa-
riée. Une validation croisée a ensuite été réalisée afin
de déterminer de manière distincte de la série d’ap-
prentissage le nombre de sujets bien classés. Les diffé-
rences étaient considérées comme statistiquement
significatives si p était inférieur à 0,05.
RESULTATS
Le suivi médian après prostatectomie radicale était de
36 mois (12-72). Une récidive biologique secondaire a
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été observée chez 16 patients (19%). Le délai médian
de la progression biologique était de 16 mois
(extrêmes: 6 à 36 mois). La progression biologique est
survenue la première année dans 9 cas (56%), la
deuxième année dans quatre cas (25%) et la troisième
année dans trois cas (19 %). Aucun patient n’a présen-
té de progression biologique au delà de la troisième
année.
Le taux de PSA total préopératoire était compris entre
0 et 4 ng/ml dans 9 cas (10,4 %), entre 4 et 10 ng/ml
dans 48 cas (58,0%), entre 10 et 20 ng/ml dans 17 cas
(20,6%) et supérieur à 20 ng/ml dans 9 cas (11,0%). La
Figure 1 représente le taux de progression biologique
secondaire en fonction du taux de PSA total préopéra-
toire.
Les résultats de l’étude statistique sont présentés dans
les Tableaux 1 et 2. A l’exception de l’âge, du taux de
PSA initial, du stade clinique initial, du statut des biop-
sies apicales et de la durée de suivi, tous les paramètres
étudiés différaient significativement entre les deux
groupes. Cependant, la régression logistique n’a identi-
fié que le seul score de Gleason supérieur ou égal à 7
sur la pièce opératoire comme élément prédictif de
l’échec biologique. 87% des sujets étaient ainsi correc-
tement classés par validation croisée.
DISCUSSION
En admettant que seul le tissu prostatique épithélial,
bénin ou malin, est responsable de la sécrétion du PSA,
la prostatectomie radicale doit être suivie d’un PSA
sérique indétectable en l’absence de tissu prostatique,
notamment malin, résiduel. Sa demi-vie étant de 3
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Tableau 1. Comparaison des variables pré-opératoires en
fonction de la progression biologiques secondaire, après une
phase d’indétectabilité, après prostatectomie radicale.
PSA post- PSA post- Analyse
opératoireopératoireunivariée
0,1 ng/ml > 0,1 ng/ml
n = 67 n = 16
Variables
Pré-opératores
Age
moyen 64,3 ans 66,2 ans ns
Ecart-type ± 8,9 ± 12,4
PSA initial
moyen 10,1 ng/ml 12,4 ng/ml ns
Ecart-type ± 9,7 ± 5,4
Stade T clinique
T1 26% 20% ns
T2 74% 80%
Biopsies apicales
positives 62% 50% ns
négatives 38% 50%
Score de Gleason
biopsique
< 7 75% 42% p=0,04
7 25% 58%
Tableau 2. Comparaison des variables post-opératoires en
fonction de la progression biologique secondaire, après une
phase d’indétectabilité, après prostatectomie radicale.
PSA post- PSA post- Analyse
opératoireopératoireunivariée
0,1 ng/ml > 0,1 ng/ml
n = 67 n = 16
Variables
Pré-opératores
Stade pT et
pathologique
pT2 58% 20% p=0,03
pT3a ou b 42% 80%
Score de Gleason
sur la pièce
< 7 53% 8% p<0,01
7 47% 92%
Marges
chirurgicales
positives 20% 50% p=0,04
négatives 80% 50%
Suivi
Moyen 921 jours 990 jours ns
Ecart-type ± 553
Figure 1. Taux de progression biologique secondaire, après
prostatectomie radicale, en fonction du taux de PSA total pré -
opératoire (ng/ml).
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jours environ, il doit devenir indétectable environ 3
semaines après l’exérèse chirurgicale. Au-delà d’un
mois, avec un délai maximum de trois mois, la présen-
ce de PSA sérique traduit, si elle est immédiate, une
maladie persistante et si sa détection est ultérieure une
maladie récidivante [16]. Pour un taux de progression
biologique similaire à celui de la littérature (15 à 20%)
[6, 20, 22], nous montrons que les facteurs associés à
une progression biologique secondaire sont le score de
Gleason biopsique supérieur ou égal à 7, le grade, le
stade pathologique et les marges chirurgicales posi-
tives. Nous avons exclu de notre inclusion l’envahisse-
ment des vésicules séminales et des ganglions car leur
caractère péjoratif en terme de progression biologique
est unanimement reconnu [8, 27].
Cette étude prospective met en perspective par l’analy-
se multivariée les différents paramètres identifiés en
analyse univariée. Son premier enseignement est que le
seul paramètre préopératoire pouvant renseigner le cli-
nicien sur une possible progression biologique secon-
daire est le score de Gleason sur les biopsies. Cette
notion est en accord avec les données de la littérature.
Le score, reflet de l’agressivité tumorale, est prédictif
de l’extension capsulaire et de l’échec biologique [4,
14, 23]. Il n'est cependant statistiquement significatif
qu'en analyse univariée. Par contre, le taux de PSA pré-
opératoire n’est pas lié de façon significative au risque
de récidive biologique. Ce résultat diffère des précé-
dentes études, le plus souvent rétrospectives, dans les-
quelles le PSA était associé au risque de progression
biologique [4, 7, 14, 21, 25]. STAMEY rapporte égale-
ment que par analyse multivariée, le taux de PSA pré-
opératoire est retenu comme élément prédictif de réci-
dive biologique [26]. Cependant, l’utilisation de tests
de dosage différents et la taille des séries pourraient
expliquer cette absence de corrélation observée dans
notre série. De même, nous avons montré dans une pré-
cédente étude une évolution avec le temps de nos indi-
cations opératoires vers des tumeurs caractérisées par
de moindres valeurs de PSA (médiane = 14,7 ng/ml) ce
qui tendrait à uniformiser les différents taux de PSA
préopératoires [15]. Dans cette série, 69 % des patients
avaient un taux de PSA total préopératoire inférieur à
10 ng/ml et 89 % un PSA inférieur à 20 ng/ml.
Cependant, au-delà des résultats statistiques portant sur
une comparaison de moyennes, la figure 1 montre
qu’un taux de PSA total préopératoire supérieur à 20
ng/ml est associé à une progression biologique secon-
daire dans 77,8% des cas.
La présence de biopsies apicales positives, traduisant
un envahissement de l'apex pouvant favoriser un taux
de marges positives plus important, et le stade clinique
n’étaient pas statistiquement liés à la progression biolo-
gique après chirurgie. Dans la littérature, la seule valeur
pronostique reconnue de ces deux paramètres est le
risque d’extension extracapsulaire de la tumeur [2].
Cependant, avec les progrès apportés à la prostatecto-
mie radicale permettant une meilleure dissection de
l’apex et une excision plus à distance de la prostate, la
fréquence des marges positives diminue [15]. De plus,
FESSEHA a montré que l’existence de marges positives
à l’apex ne modifiait pas le risque de progression par
rapport aux patients ayant des marges négatives [9].
Nous montrons que les données de l’examen anatomopa-
thologique de la pièce opératoire apportent les meilleurs
renseignements sur le risque de progression biologique.
Par régression logistique, nous montrons que le grade
histologique (score de Gleason supérieur ou égal à 7) est
très fortement lié à la progression biologique. Les marg e s
positives correspondant le plus souvent à des stades pT3
m a rges positives, augmentent la fréquence et la rapidité
de la progression de la récidive quelle qu’elle soit.
E P S T E I N a ainsi montré sur une série de 507 prostatecto-
mies radicales que 47% des patients ayant des marg e s
positives progressaient biologiquement dans les cinq ans
[8]. Elles ne constituent cependant pas le principal fac-
teur prédictif de progression biologique. Ce dernier est
représenté par le stade et le grade histologique sur la
pièce. Plus le cancer est localisé et bien différencié, plus
le risque de PSA détectable en post-opératoire est faible
[7, 10]. Il semblerait cependant que, d’après notre étude
et d’après la littérature, le score histologique soit l’élé-
ment prédictif le plus fort [7, 21, 25, 26]. S TA M E Y a mon-
tré, sur une série de 379 prostatectomies radicales, qu’au-
delà du score de Gleason supérieur ou égal à 7, le pour-
centage de grade 4 ou 5 serait encore plus informatif et
plus fortement lié au risque de progression biologique
[25, 26]. L’importance du degré d’indifférenciation et
d’agressivité tumorale est donc le meilleur élément pré-
dictif de progression.
Le suivi médian des patients dans cette étude était
identique dans les deux groupes, proche de 36 mois.
Ce délai de suivi peut paraître modéré pour une étude
sur l’évolution du cancer de la prostate après chirur-
gie et pourrait alors diminuer la validité de notre
étude. Il est cependant actuellement reconnu que 75 à
90% des récidives biologiques secondaires survien-
nent dans les trois premières années suivant la pros-
tatectomie radicale [21, 25, 26]. De plus, ce sont les
patients à risque de récidive précoce qu’il faut savoir
dépister car le risque d’évolution péjorative est entre
autres liée à la précocité de la récidive [6, 21, 25].
P O U N D a ainsi montré que 53 à 79 % des patients
ayant présenté une récidive biologique secondaire
dans les deux ans après prostatectomie radicale, sont
métastatiques sept ans après le début de la récidive
biologique [21].
Les résultats de cette étude permettent de définir une
sous-population de patients à risque élevé de récidive
biologique secondaire dans les trois ans suivant une
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prostatectomie radicale (stade pathologique élevé,
score de Gleason 7, marges chirurgicales positives).
Ils permettent ainsi de sélectionner des patients pour
lesquels une surveillance post-opératoire plus étroite
est nécessaire ou pour lesquels un traitement adjuvant,
si toutefois ce dernier a une place après prostatectomie
radicale, pourrait être proposé. OEFELEIN a ainsi mon-
tré que la réalisation d’une radiothérapie adjuvante
chez des patients porteurs d’un cancer prostatique
localisé et peu différencié (score de Gleason 7) était
associée à une réduction significative du risque de pro-
gression biologique [19]. Ces résultats sont cependant
très controversés. De plus, l'intérêt d'un traitement
adjuvant ou de traiter des patients présentant une pro-
gression biologique est encore discuté. Une meilleure
définition des patients pour lesquels un traitement
secondaire aurait un intérêt est donc nécessaire. De ce
fait, il serait probablement intéressant d’évaluer les
résultats sur la progression biologique secondaire d’un
traitement adjuvant de type radiothérapie, hormono-
thérapie ou autre, chez des patients présentant un stade
pathologique élevé, un score de Gleason 7 et des
marges chirurgicales positives.
CONCLUSION
Cette étude confirme que le score de Gleason sur la
pièce opératoire est le paramètre prédictif le plus puis-
sant pour évaluer le risque de progression biologique
secondaire et que la seule notion de marges chirurgi-
cales positives ou de stade pathologique élevé est
certes associée à un nombre plus élevé de progression
biologique secondaire mais est insuffisante pour défi-
nir le risque de progression après prostatectomie radi-
cale.
Le degré d’agressivité tumorale semble donc être l’élé-
ment le plus important pour la progression biologique
après chirurgie.
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