pharmacologie et thérapeutiques

UE 2.11
PHARMACOLOGIE
ET THÉRAPEUTIQUES
UE 2.11 / Semestre 3
André Le Texier
Docteur en pharmacie
Professeur de biochimie – génie biologique
Collection dirigée par Kamel Abbadi
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SOMMAIRE
Partie 1
Les antibiotiques
Cours 1 Structure et mode d’action des antibiotiques........................................................................8
Cours 2 Les familles d’antibiotiques : choix et utilisations thérapeutiques .................. 27
Cours 3 Résistance aux antibiotiques : le vrai défit pour l’avenir ........................................................ 56
Partie 2
Les médicaments psychotropes
Cours 4 Rappels sur le système nerveux ................................................................................................... 64
Cours 5 Généralités sur les psychotropes ................................................................................................. 67
Cours 6 Les hypnotiques ou nooleptiques ................................................................................................ 71
Cours 7 Les anxiolytiques ....................................................................................................................................... 84
Cours 8 Les neuroleptiques ou antipsychotiques ............................................................................... 93
Cours 9 Les antidépresseurs ou thymoanaleptiques ..................................................................... 112
Cours 10 Les psychostimulants ou nooanaleptiques...................................................................... 133
Cours 11 Les normothymiques........................................................................................................................... 138
Applications professionnelles 12 ................................................................................................... 143
Partie 3
Les antitrombotiques
Cours 13 Antiagrégants plaquettaires........................................................................................................ 148
Cours 14 Anticoagulants ........................................................................................................................................ 158
Cours 15 Fibrinolytiques ........................................................................................................................................ 182
Applications professionnelles 16 ................................................................................................... 186
Partie 4
Les anti-inflammatoires
Cours 17 Inflammation ............................................................................................................................................. 188
Cours 18 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ................................................................... 191
Cours 19 Glucocorticoïdes ou anti-inflammatoires stéroïdiens .............................................. 198
Applications professionnelles 20 ................................................................................................. 208
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Partie 5
Les analgésiques
Cours 21 Douleur et analgésie .......................................................................................................................... 210
Cours 22 Médicaments de palier I : analgésiques non opoïdes ............................................ 218
Cours 23 Médicaments de paliers II et III : analgésiques opioïdes............................................... 223
Partie 6
Les anesthésiques
Cours 24
Cours 25
Anesthésiques généraux............................................................................................................... 242
Anesthésiques locaux ...................................................................................................................... 258
Partie 7
La chimiothérapie anticancéreuse
Cours
Cours
Cours
Cours
26
27
28
29
Processus cancéreux et principes de la chimiothérapie ...................................... 264
Médicaments antinéoplasiques ............................................................................................... 272
Thérapies ciblées ou biochimiothérapies ........................................................................ 293
Hormonothérapie des cancers ................................................................................................. 299
Partie 8
Effets iatrogènes, intoxications et pharmacodépendance
Cours 30 Iatrogénie médicamenteuse....................................................................................................... 306
Cours 31 Toxicologie et intoxications médicamenteuses ........................................................... 316
Cours 32 Pharmacodépendance ..................................................................................................................... 324
Partie 9
Les médicaments chez l’enfant et la personne âgée
Cours 33
Cours 34
Médicaments et pédiatrie............................................................................................................ 332
Médicaments et gériatrie............................................................................................................. 339
Partie 10
Évaluations
Évaluation
Évaluation
Évaluation
Évaluation
Évaluation
–
–
–
–
–
Sujet
Sujet
Sujet
Sujet
Sujet
1 ......................................................................................................................................... 344
2........................................................................................................................................ 346
3........................................................................................................................................ 348
4........................................................................................................................................ 351
5........................................................................................................................................ 353
Index ................................................................................................................................................................................................ 356
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COURS
02
G Nitroimidazolés
1. Paramètres pharmacocinétiques
Le principal antibiotique de cette famille, le métronidazole, peut être utilisé par voie locale
(voie vaginale), par voie orale ou par voie parentérale.
Par voie orale, il est résorbé rapidement à plus de 80 %. La forme majoritaire de circulation
est la forme libre (fixation protéique inférieure à 20 %). Il est distribué dans tous les tissus,
notamment dans le LCR. Il passe la barrière placentaire et dans le lait maternel.
Le métronidazole est métabolisé au niveau hépatique et l’élimination est principalement
rénale sous forme active.
Doc. 11 Principaux nitroimidazolés utilisés en thérapeutique
Dénomination commune internationale (DCI)
Noms de spécialités commerciales
Métronidazole FLAGYL cp, susp.buv., ovules, inj.
Métronidazole + néomycine
TERGYNAN cp vaginal
Spiramycine + métronidazole
RODOGYL cp
Ornidazole TIBERAL cp, inj.
Tinidazole FASIGYNE cp
2. Spectre d’action et indications
Le métronidazole a un spectre d’action atypique : il est actif contre les bactéries anaérobies
et microaérophiles. Il est actif également contre les levures ou moisissures des genres Candida,
Aspergillus et Cryptococcus et certains protozoaires (amibes, trichomonas notamment).
Indications thérapeutiques :
Le métronidazole est indiqué dans le traitement des infections de type candidoses ou cryptococcoses. Il est utilisé dans les infections vaginales et urogénitales provoquées par Trichomonas vaginalis. Il constitue le traitement privilégié des différentes amibiases intestinales
ou tissulaires.
Il peut également être utilisé dans la prévention des infections postopératoires en chirurgie digestive ou gynéco-obstétricale.
3. Effets indésirables, précautions et contre-indications
• Avec les nitroimidazolés, on peut observer des réactions allergiques et fréquemment des
troubles digestifs (nausées, gêne épigastrique, anorexie). Certaines réactions hépatiques,
hématologiques (leucopénies réversibles) et au niveau du système nerveux central (céphalées,
vertiges, ataxie) peuvent survenir lors d’administration prolongée ou à doses élevées.
• Le métronidazole colore les urines en brun-rouge.
• Ces antibiotiques sont des inhibiteurs enzymatiques qui entraînent une élévation des
concentrations des médicaments qui sont métabolisés par les mêmes systèmes enzymatiques
hépatiques.
C’est le cas des anticoagulants oraux (AVK) dont
il faudra diminuer le plus souvent la posologie.
L’administration de métronidazole sera contreindiquée en cas de terrain allergique aux nitroimidazolés et lors de la grossesse ou de l’allaitement.
Il existe également un risque d’effet antabuse : l’association du métronidazole et de
l’alcool est contre-indiquée.
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Les familles d’antibiotiques : choix et utilisations thérapeutiques
H Sulfamides antibactériens
Les sulfamides ont été les premiers agents antibactériens à être utilisés en médecine humaine
dans les années 1930.
1. Paramètres pharmacocinétiques
En général, les sulfamides sont administrés par voie orale.
• Ils sont pour la plupart rapidement résorbés au niveau gastrique et intestinal. La liaison
aux protéines plasmatiques est forte.
• Ils sont métabolisés au niveau hépatique. L’élimination de la forme libre des sulfamides
ainsi que l’élimination de leurs métabolites se fait par voie rénale. Ils ont tendance à former
des cristaux au sein de l’urine.
• Il existe des sulfamides non résorbés (ou faiblement) au niveau des voies digestives. Ils
auront des effets au niveau de la lumière du tube digestif.
La sulfasalazine n’est pas résorbée au niveau du tube digestif mais elle est métabolisée par
les bactéries intestinales en acide 5 aminosalicylique qui possède l’activité antibactérienne au
niveau du colon et du rectum. L’autre métabolite intestinal, la sulfapyridine, lui, est résorbé
au niveau intestinal.
• Le triméthoprime retrouvé dans l’association avec le sulfaméthoxazole, appelée cotrimoxazole, est peu métabolisé et est éliminé par voie rénale sous forme inchangée.
Doc. 12 Principaux sulfamides utilisés en thérapeutique
Dénomination commune internationale (DCI)
Noms de spécialités commerciales
Sulfaméthizol RUFOL cp
Sulfadiazine ADIAZINE cp
FLAMMAZINE crème
Sulfaméthoxazole + triméthoprime = cotrimoxazole
BACTRIM cp, susp.buv., inj.
Sulfasalazine SALAZOPYRINE cp
Mésalazine FIVASA cp, suppositoires
PENTASA cp, suppositoires
2. Spectre d’action et indications
• Les sulfamides sont des agents antibactériens bactériostatiques.
• Les sulfamides possèdent un large spectre d’action : coques Gram + (staphylocoques et
streptocoques), coques Gram - (Neisseria gonorrhoeae ou meningitidis), bacilles Gram - (entérobactéries), Chlamydia.
Indications thérapeutiques :
– administrés seuls, les sulfamides sont limités aux infections urinaires basses non compliquées et dans la rectocolite hémorragique ;
– en association avec le triméthoprime, qui est un inhibiteur de la dihydrofolate réductase,
les sulfamides ont des indications élargies.
Le cotrimoxazole est ainsi utilisé dans le traitement des infections urinaires et prostatiques,
les pneumopathies à pneumocoques, les infections systémiques à bactéries Gram - sensibles
(septicémies à entérobactéries), les infections à Nocardia, notamment chez les patients immunodéprimés, les pneumonies à Pneumocystis carinii, les infections à Chlamydia trachomatis et à
Toxoplasma gondii.
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Anticoagulants
5. Surveillance biologique
• En cas de traitement curatif par le danaparoïde, la mesure de l’activité anti-Xa n’est pas systématique. Elle doit être envisagée pour certaines situations (cachexie, surpoids, insuffisance
rénale ou risque hémorragique).
• En cas d’administration IV, l’activité doit être comprise entre 0,5 et 0,8 U anti-Xa/mL. En
cas d’administration SC, l’activité mesurée au 3e jour entre deux injections doit être comprise
entre 0,4 à 0,8 U anti-Xa/mL (dans tous les cas, le laboratoire doit utiliser une gamme d’étalonnage spécifique du danaparoïde et différente de celles utilisées pour mesurer l’héparinémie lors d’un traitement par une HBPM).
• La surveillance des plaquettes est impérative.
V
Inhibiteurs directs de la thrombine ou antithrombiniques
Les inhibiteurs directs de la thrombine (DTI) sont des polypeptides et des produits de
synthèse non peptidiques.
A Antithrombiniques directs peptidiques, analogues de l’hirudine
1. Mode d’action de l’hirudine et des analogues
L’hirudine est un polypeptide de 65 acides aminés, de PM 7 000 daltons extrait de la salive de
sangsue, Hirudo medicinalis, qui a une très grande affinité et une spécificité pour la thrombine
et forme avec elle un complexe équimoléculaire (1/1) inactif.
Des analogues de l’hirudine ont été obtenus par génie génétique. Ce sont donc des recombinants qui sont commercialisés sous forme injectable : la lépirudine (RÉFLUDAN®), la
désirudine (REVASC®) et la bivalirudine (ANGIOX®).
La commercialisation de la spécialité RÉFLUDAN® (lépirudine) a cessé depuis le 1er avril 2012.
Les anticoagulants tels que l’héparine agissent en formant un complexe avec l’antithrombine.
Ils sont peu actifs pour inhiber la thrombine liée au réseau de fibrine car ils ne peuvent pas
l’atteindre. L’hirudine, de petite taille, de forte affinité et d’activité directe sans cofacteur,
inhibe efficacement la thrombine du caillot, aboutissant à une disparition totale de son activité thrombogène sans nécessiter une forte activité anticoagulante circulante (liée à un risque
hémorragique). Le thrombus ainsi traité est alors efficacement dégradé par les systèmes fibrinolytiques pariétaux endogènes.
L’hirudine présente donc des avantages par rapport aux héparines :
– molécule de synthèse et non pas d’extraction animale, sans liaison spécifique aux protéines
et aux plaquettes (donc sans risque de thrombopénie induite) ;
– pharmacocinétique simple.
2. Indications
• Deux indications sont actuellement reconnues :
– le traitement curatif des thrombopénies induites par l’héparine (TIH) ;
– la prophylaxie de la maladie veineuse thromboembolique postopératoire.
• L’effet anticoagulant des antagonistes de la thrombine peut être mesuré par le test « temps
de céphaline activé » ou TCA pour certaines situations.
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COURS
14
3. Effets indésirables
• L’hirudine a aussi des inconvénients potentiels car l’inhibition de toute trace de thrombine
entraîne un risque hémorragique significatif, et la marge thérapeutique est donc très étroite.
C’est un anticoagulant sans antagoniste qui présente un risque hémorragique majeur quand
on l’utilise à forte dose.
• L’hirudine est immunogène et peut donc induire la formation d’anticorps.
4. Analogues de l’hirudine
• La lépirudine (RÉFLUDAN®) : polypeptide de 65 acides aminés, identique à l’hirudine
naturelle à l’exception de deux acides aminés mais ayant la même configuration spatiale
qu’elle, est obtenue par génie génétique.
Elle s’administre par voie intraveineuse en bolus et en perfusion. La demi-vie de la lépirudine
est assez courte (80 minutes environ) ce qui permet une chirurgie en urgence ou des examens
invasifs.
Elle s’élimine en grande partie par le rein. Sa posologie doit être réduite en cas d’insuffisance
rénale et la vitesse de perfusion est adaptée en fonction de la clairance de la créatinine.
Le principal risque du traitement par la lépirudine est l’hémorragie et la formation d’anticorps qui diminuent l’élimination de la molécule.
La surveillance biologique du RÉFLUDAN® est le temps de coagulation à l’écarine (ECT ou
ecarin clotting time) qui est le test biologique qui apporte la meilleure sensibilité.
• La désirudine (REVASC®) ou disulfatohirudine, diffère de l’hirudine naturelle par l’absence d’un groupe sulfate. Elle est obtenue par génie génétique chez la levure Saccharomyces
cerevisiae.
La désirudine est administrée par voie sous-cutanée à raison de deux injections par jour. Elle
est indiquée dans la prévention des thromboses veineuses profondes après chirurgie orthopédique (prothèse de hanche ou de genou).
Sa demi-vie est de 2 à 3 heures. Elle s’élimine essentiellement dans les urines et sa posologie
doit être réduite en fonction du degré de l’insuffisance rénale.
• La bivalirudine (ANGIOX®) est un peptide de 20 acides aminés, analogue de l’hirudine.
C’est un inhibiteur réversible.
Ce médicament est administré par voie intraveineuse en bolus.
Il possède deux indications restreintes : l’obtention d’un effet anticoagulant chez les patients
subissant une intervention coronaire percutanée (angioplastie coronarienne) et le traitement
des patients atteints d’un syndrome coronarien aigu (angor instable/infarctus du myocarde)
sans sus-décalage du segment ST devant bénéficier d’une intervention urgente ou précoce.
B Antithrombiniques directs non peptidiques
Des inhibiteurs de la thrombine sont actifs par voie orale (dénominations communes qui se
terminent par « gatran »).
• Les premiers produits comme le ximélagatran, prodrogue du mélagatran, ont été abandonnés (1 cas d’hépatite grave après arrêt du traitement).
• Le dabigatran (PRADAXA®) est un inhibiteur direct de la thrombine (anti-IIa) non peptidique. L’inhibition est compétitive et réversible vis-à-vis de la thrombine libre ou fixée à la
fibrine.
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Anticoagulants
Le dabigatran est faiblement absorbé au niveau
du tube digestif. Afin d’améliorer son absorption, il est administré sous forme d’une prodrogue, le dabigatran etexilate. Ce composé est
hydrolysé, après absorption, par des estérases en
dabigatran. Mais, les doses administrées doivent
être élevées car la biodisponibilité est très faible
(6 %).
La demi-vie est de 12 à 17 heures et non dépendante de la dose. Son élimination est majoritairement urinaire sous forme inchangée.
+
Structure chimique du dabigatran
• Le PRADAXA® est indiqué dans la prévention des troubles thromboemboliques veineux
après arthroplastie de la hanche et du genou.
• Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des saignements, survenant
au total chez environ 14 % des patients. La fréquence des événements hémorragiques majeurs
(incluant les saignements au niveau de la plaie) a été inférieure à 2 %.
• L’administration concomitante de PRADAXA® et des produits suivants n’est pas recommandée : héparines non fractionnées (HNF) et dérivés de l’héparine, héparines de bas poids
moléculaire (HBPM), fondaparinux, désirudine, thrombolytiques, antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidine et antivitamines K. Son élimination est réduite par
l’administration concomitante de quinidine.
• Il est contre-indiqué chez la femme enceinte et en cas d’allaitement.
• À ce jour, la surveillance biologique d’un patient sous dabigatran n’est pas nécessaire. Elle
peut néanmoins être réalisée par la mesure de l’HEMOCLOT® DTI (mesure directe des inhibiteurs de thrombine) ou le temps d’écarine. La surveillance est uniquement clinique.
VI
Autres agents antithrombotiques
A Inhibiteurs du facteur Xa
Les inhibiteurs du facteur Xa permettent de prévenir la formation de thrombine. Ces médicaments ne nécessitent pas de surveillance en routine des paramètres de la coagulation.
1. Inhibiteur direct
Le rivaroxaban (XARELTO®) est une molécule de type oxazolidone.
+
C’est un inhibiteur direct sélectif, compétitif et
réversible, du facteur Xa, actif par voie orale. Il n’a
donc pas d’action au niveau de l’antithrombine.
• Sa demi-vie est de 9 à 13 heures et il est surtout éliminé par le rein.
• Il est indiqué dans la prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV)
chez les patients adultes bénéficiant d’une
Structure chimique du rivaroxaban
pose programmée de prothèse totale de hanche
ou de genou.
• Le rivaroxaban est contre-indiqué chez les patients ayant une atteinte hépatique associée à
une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif. Il peut être utilisé
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Médicaments de paliers II et III : analgésiques opioïdes
+
Les trois types de récepteurs m, k et d sont des RCPG, protéines membranaires à 7 domaines transmembranaires couplés à des protéines Gi/o membranaires. Ils inhibent ainsi l’adénylate cyclase. Les conséquences
de cette inhibition sont la fermeture des canaux calciques, l’ouverture des canaux potassiques et la modulation de seconds messagers intracellulaires.
On observe une baisse de l’excitabilité neuronale entraînant l’analgésie.
Milieu
extracellulaire
Opioïde
Ca2+
RCPG
X
N
:
Adénylate
cyclase
K+
Milieu
intracellulaire
C
α
GTP
γ
Membrane
plasmique
ATP
β
Protéine
Gi/o
X
3’5’ AMPc
Mécanisme pharmacodynamique des opioïdes
B Conséquences pharmacologiques
Au niveau supra-spinal, les opioïdes renforcent les systèmes de contrôle supra-spinaux du
message nociceptif en activant le système descendant inhibiteur. Par ailleurs, un effet psychotrope (euphorie, prise de distance par rapport à l’algogène) contribue à l’effet analgésique.
Les substances exogènes morphiniques produisent, en activant les récepteurs opioïdes, leurs
effets analgésiques et toxicomanogènes. Les effets analgésiques des opioïdes qui agissent sur
les différents récepteurs ne peuvent donc pas être dissociés des autres effets (dépression respiratoire, effets digestifs, effets toxicomanogènes, effets sédatifs…).
La principale cible moléculaire de la morphine est le récepteur mu (codé par le gène MOR).
Des études récentes montrent que le récepteur delta est impliqué dans le contrôle de la douleur
neuropathique et inflammatoire. Ce récepteur serait donc une potentielle cible pour le traitement
pharmacologique des douleurs chroniques.
II
Classification des médicaments opioïdes
• La structure de la morphine a été déterminée au
XXe siècle. Il s’agit d’un alcaloïde, c’est-à-dire une
molécule organique hétérocyclique azotée basique.
L’autre alcaloïde actif de l’opium est la méthylmorphine ou codéine.
• Les autres opioïdes utilisés en thérapeutique sont
des opioïdes de synthèse.
+
Morphine
Codéine
Structures comparées
des alcaloïdes de l’opium
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COURS
23
Découvert par Armand Seguin en 1804, le principe actif de l’opium tiré du pavot est nommé morphium par Friedrich Wilhelm Sertürner (de Morphée, dieu du sommeil et des rêves) en raison de ses
effets.
A Agonistes complets, agonistes partiels et agonistes-antagonistes
• L’effet analgésique d’un agoniste complet (full : « plein ») ou pur, augmente en proportion
de la dose. Il n’est limité que par l’occupation de tous les récepteurs.
• Les agonistes partiels ou les agonistes-antagonistes peuvent être agonistes partiels sur
un type de récepteur, mais également antagoniste sur un autre type. Ils possèdent une efficacité limitée car ils ont un effet plafond même si l’on augmente les doses (le profil de courbe
dose-réponse de type agoniste partiel montre un effet maximal limité par rapport à la morphine). Cet effet plafond limite à la fois la dépression respiratoire et l’analgésie. Leur forte
affinité aux récepteurs opioïdes leur confère le qualificatif d’antagonistes compétitifs. Administrés après un agoniste complet, ils peuvent le déplacer de son site récepteur et y exercer
une moindre activité intrinsèque, ce qui se traduit par une levée d’analgésie : ils entraînent
une diminution de l’effet analgésique au lieu de l’augmenter. Leur effet analgésique est donc
moindre (leur niveau de réponse plus faible) que celui obtenu par un agoniste plein.
Emax (morphine) = Emax
(fentanyl)
fentanyl = agoniste
plein
Effet
1,00
fentanyl
morphine
0,50
buprénorphine
Emax (buprénorphine) < Emax (morphine)
buprénorphine = agoniste partiel
CE50
CE50
(fentanyl = (morphine)
buprénorphine)
log [Agoniste]
Fig. 29 Courbes dose-réponse des opioïdes
• L’effet des antagonistes sur les récepteurs est nul quelle que soit la dose. Cependant, ils
sont capables de s’opposer à l’effet d’un agoniste en l’empêchant d’accéder à son récepteur.
B Opioïdes « faibles » et « forts »
L’OMS a classé les analgésiques opioïdes en deux paliers en fonction de leur puissance d’action. Le palier II correspond aux opioïdes « faibles » et le palier III aux opioïdes « forts ».
C Opioïdes « faibles »
Ce sont des agonistes complets (codéine, tramadol) : ils se fixent sur un ou plusieurs types
de récepteurs opioïdes.
Ces opioïdes sont qualifiés de « faibles » en raison d’une faible affinité pour les récepteurs
morphiniques. Ils ne sont pas classés comme « stupéfiants » (A voir III. Réglementation). L’effet
analgésique est donc moindre que celui de la morphine et les effets indésirables sont moins
importants.
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