CANCER MALADIE GENETIQUE

Cancer, maladie géné/que : muta/on, amplifica/on, transloca/on Le dogme de la mutation somatique
  Les premières démonstrations que des agents extérieurs
(chimiques ou physiques) pouvaient conduire au cancer datent de
travaux menés entre 1914-1950
=> Notions d agents mutagènes ou carcinogènes (agents génotoxiques).
  Les lésions ou altérations de l’ADN sont normalement prises en
charge par des systèmes de réparation de l’ADN.
  Ces lésions peuvent conduire au cancer, si elles ne sont pas
réparées.
  Le cancer serait donc une maladie de l ADN.
Agents génotoxiques et lésions de l’ADN
Facteurs exogènes
  Radiations ionisantes (Rayons à haut potentiel énergique)
⇒  Cassures doubles brins => Délétions ou translocations
⇒  Radicaux libres => cassures simples brins, bases endommagées
  Rayonnement Ultraviolet (UV)
⇒  Formation de dimères de pyrimidine
⇒  Mutations CC→ TT et C → T
⇒  Cancers cutanés
  Carcinogènes chimiques (http://monographs.iarc.fr)
⇒  Amines hétérocycliques
⇒  hydrocarbures aromatiques polycycliques
⇒  amiante, arsenic, cadmium.
Conséquences des lésions de l’ADN non réparées
Cellule normale
Instabilités chromosomiques
Transformation
Instabilités génétiques
Modifications morphologiques,
biochimiques et biologiques
Cellule transformée
Etudes systématiques du génome dans différentes
localisations cancéreuses
  Forte incidence d’anomalies génétiques
> souvent 10,000 mutations par cancer
- minorité sont des mutations “driver”
- grande majorité sont “passagères”
  Hétérogénéité au sein et entre les types de tumeurs
  Mutations ponctuelles, aberrations chromosomiques
Les aberrations chromosomiques
Elles sont dues à une instabilité chromosomique qui reflète un défaut de
ségrégation mitotique.
Gain ou perte de chromosomes
=> Aneuploïdie
Gain ou perte d’une portion de chromosome
=> amplification, larges délétions
Réarrangements chromosomiques suite à des
cassures de l ADN
=> translocations, insertions
=> gènes de fusion ou forte expression d un gène
Caryotypage d’une cellule de cancer du poumon par
hybridation in situ. Les chromosomes en métaphase
sont marqués par 23 fluochromes. Rajagopalan and
Lengauer, Nature 432, 2004. Conséquences des altérations génétiques
Les altérations génétiques peuvent toucher des gènes dont la protéine codée joue
un rôle dans :
  le contrôle de la prolifération cellulaire
=> Activation de médiateurs positifs
=> Inactivation des médiateurs négatifs (freins)
  le contrôle de l apoptose
  la différenciation cellulaire
  la réparation de l ADN
  l adhésion cellulaire
  l angiogenèse
  l élimination de catabolites toxiques.
Conséquences des altérations génétiques
=> Implication à tous les stades du développement tumoral
Initiation de la cancérogenèse
Résistance à l’apoptose
Adaptation des cellules cancéreuses à leur
environnement
=> échapper au système immunitaire
Progression tumorale
=> Angiogenèse
=> Invasion, migration
Résistance thérapeutique
=> Surexpression de gènes de survie
Douglas Hanahan and Robert A.Weinberg.
(2000). The Hallmarks of Cancer (Review).
Cell, Vol. 100 : 57–70.
GÈNES IMPLIQUÉS DANS LE CANCER
Cancer
Une maladie du Génome
Challenge
  Chaque tumeur est différente
  Chaque personne atteinte d’un cancer est différente
Multi-stage chemical carcinogenesis
ac/va/on of proto-­‐oncogenes •  point muta/ons –  ras •  overexpression –  myc, raf, her-­‐2, and jun –  amplifica/on of chromosome segments –  translocated and become juxtaposed to a powerful promoter bcl-­‐2 Loss of func/on of tumor-­‐suppressor genes •  bimodal fashion, •  most frequently involves point muta/ons in one allele and loss of the second allele by dele/on, recombina/onal event, or chromosomal nondisjunc/on. Amplification génique
Amplification génique
Remaniements chromosomiques
Fusion génique
Cancer colo rectal
Cancer colo rectal
Cancer colo rectal
Epigénétique
Etude des changements d‘expression des gènes survenant en
l‘absence de mutations de l‘ADN
En pratique, étude des variations de l‘expression des gènes sur le
long terme et du contrôle „stable“ de l‘expression des gènes :
profils d‘expression des gènes qui tendent à être transmis à travers
mitose
... Situations pratiques où ce contrôle „stable“ est exercé:
inactivation X, empreinte génomique, contrôle de la différenciation
cellulaire
Etat de méthylation de la région promotrice du gène
suppresseur de tumeur RASSF1A
Ilot CpG méthylé
Ilot CpG non méthylé
Acétylation vs déacetylation des histones
Acétylation
des histones
Chromatine décondensée:
Etat transcriptionnel
actif
Déacetylation
des histones
Chromatine condensée:
Etat transcriptionnel
réprimé
Méthylation vs déméthylation des histones
Méthylation des
lysines H3K4,
H3K36 et H3K79
Méthylation des
lysines H3K9,
H3K27 et H4K20
Chromatine décondensée:
Etat transcriptionnel
actif
Chromatine condensée:
Etat transcriptionnel
réprimé
Déméthylation des
lysines H3K9,
H3K27 et H4K20
Déméthylation des
lysines H3K4,
H3K36 et H3K79
Characteristics of miRNAs
•  Small non-coding double stranded RNAs
•  Approximately 19-22 nt long
•  Repress activity of complementary mRNAs
•  Regulate 30% of mammalian gene products
•  1 miRNA = hundreds of mRNAs
you can change a phenotype by modulating a single miRNA
Thomas Wurdinger, HMS
•  Have been described in invertebrates and vertebrates: worms,
fungi, plants, and mammals
•  Many are conserved between vertebrates and invertebrates
miRNAs as Oncogenes and Tumor Supressors
miRNA Dysregulation in Human Cancer
Conclusion 1
La cancérogenèse = accumulation de modifications génétiques
et épigénétiques
Exemple de la carcinogenèse prostatique
Cellule saine
Modifications génétiques et épigénétiques
Tumeur
Conclusion 2