cancer et maladies inflammatoires chroniques de l`intestin
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Cours n°16 CANCER ET L’INTESTIN MALADIES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES DE Dr Harry SOKOL. Service de Gastroentérologie et Nutrition, Hôpital StAntoine, AP-HP, Paris, France. Dans les pays occidentaux, la prévalence des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), rectocolite ulcéro-hémorragique (RCH) et maladie de Crohn (MC) a augmenté de façon significative au cours des dernières décades. L’amélioration des traitements médicaux et chirurgicaux a permis une amélioration très significative du contrôle de es maladies. Les complications à long terme sont actuellement au premier plan des préoccupations des médecins et des patients. Parmi ces complications, les cancers sont certainement les plus redoutées. A coté de l’augmentation du risque de cancer colorectal (CRC) chez les patients atteints de MICI coliques, le risque d’autres cancers doit maintenant être pris en compte dans la prise en charge des patients. L’espérance de vie est normale au cours de la RCH, sans augmentation de la mortalité par cancer dans les études en population. Au cours de la MC, l’espérance de vie est légèrement diminuée avec une augmentation significative de la mortalité par cancer dans les études en population les plus récentes, mais ce phénomène est probablement lié à une augmentation de la mortalité par cancer due au tabac. Nous aborderons dans ce chapitre les risques de CRC mais aussi de lymphome et de cancer cutané chez les patients atteints de MICI. I CANCER COLORECTAL I-1 Epidémiologie Le cancer colorectal correspond à la pathologie néoplasique la plus fréquente au cours des MICI. Un à 2% des CRC observés dans la population générale sont associés à une MICI. Le risque de CRC au cours de la RCH est connu depuis longtemps, mais sa fréquence exacte est difficile à déterminer avec précision. Ceci reflète vraisemblablement des différences de méthodologie et des biais de recrutement entre les centres de référence et les populations étudiées. Le risque de CRC au cours de la MC a été reconnu plus récemment. Plusieurs séries hospitalières et plus récemment des études de population ont clairement démontré que le risque de CRC sur pancolite de Crohn était identique à celui observé sur pancolite de RCH et que les facteurs de risque associés étaient les mêmes (Tableau I). Nous traiterons donc ensemble le CRC sur RCH et sur MC. Dans les études anciennes, le risque de CRC sur MICI était très élevé. Dans la méta analyse publiée par Eaden en 2001 qui prenait en compte 116 études réalisées entre 1950 et 2000 regroupant environ 54.000 patients, les risques cumulés de CRC à 10, 20 et 30 ans étaient respectivement de 2, 8 et 18%. Depuis cette méta-analyse trois travaux récents ont montré des taux d’incidence plus faibles. Le premier travail provient de la région de Copenhague. Dans ce travail le risque était de 0,2% à 10 ans, 1,4% à 20 ans et 3,1% à 30 ans. Le second travail concerne la première étude de population réalisée aux USA dans le comté d’Olmsted dans le Minnesota portant sur 692 patients dont le diagnostic de MICI avait été fait entre 1984 et 1997. Etonnement le risque de CRC dans la RCH n’était pas supérieur à celui de la population générale : 0,4% à 15 ans et 2% à 25 ans. Enfin le troisième travail provient du programme de surveillance sur 30 ans du St Mark’s Hospital des colites s’étendant au-delà de l’angle gauche. Ce travail est important car il s’agit d’une part d’un suivi prospectif et d’autre part il inclut pour la première fois les dysplasies. Le risque de CRC est plus faible que dans la méta-analyse mais plus élevé que dans le comté d’Olmsted : 0% à 10 ans, 2,5% à 20 ans et 7,6% à 30 ans. En revanche si on inclut les dysplasies les taux observés sont proches de ceux de la méta-analyse. Les raisons de ces variation d’incidence ne sont pas claires mais plusieurs explications peuvent être évoquées: facteurs génétiques et alimentaires, taux de colectomie élevé (30%) dans la cohorte danoise, effectif faible dans l’étude du Minnesota et qui de Auteurs : Harry SOKOL 1 Cours n°16 plus concerne une population très médicalisée, influence comme nous le reverrons des traitements protecteurs par dérivés salicylés et du dépistage endoscopique. Si l’on considère l’ensemble des résultats observés dans les différents pays on peut estimer la prévalence du CRC dans la RCH à 3,7%. Dans le cas de la MC, le risque de CRC est identique à celui observé au cours de la RCH en cas d’atteinte colique. En revanche, le risque de CRC n’est pas augmenté dans les atteintes isolées de l’iléon. I-1-1 Facteurs de risque. Parmi les facteurs de risques actuellement identifiés, les plus importants sont l’extension de l’atteinte colique au-delà de l’angle gauche et l’ancienneté de la maladie. S’y ajoutent les antécédents familiaux de CRC sporadique et l’association de la RCH à une cholangite sclérosante primitive (CSP). I-1-1-1 Etendue de la maladie L’étendue de l’atteinte colique a été clairement identifié comme un facteur de risque independant de CRC. Le risque est surtout élevé dans les pancolites (RR : 14,8), intermédiaire dans les colites gauches (RR : 2,8) et non élevé dans les proctites (ECCO Statement 9B : risk is highest in patient with extensive colitis, intermediate in patients with left-sided colitis, and not increased in proctitis (EL2)) I-1-1-2 Durée d’évolution de la maladie La durée d’évolution de la maladie est le facteur de risque le plus important de CRC dans les MICI. Avant 8 à 10 ans d’évolution, le risque de cancer n’est pas supérieur à celui de la population générale. Le risque augment ensuite de 0,5 à 1% par an pour atteindre une incidence de 8% à 20 ans (ECCO Statement 9A : Patients with longstanding ulcerative colitis appear to have an increased risk of colorectal cancer (CRC) as compared to general population (EL2)). Ces données permettent de recommander de débuter la surveillance coloscopique à partir de 8 ans d’évolution pour les colites dépassant l’angle gauche. I-1-1-3 Antécédent familial de CRC Un antécédent familial de CRC augmente, comme dans le cancer sporadique, le risque de cancer colique aussi bien dans la RCH que dans la MC (ECCO Statement 9C: Persistent inflammation and family history of CRC may contribute to the risk of CRC in patent with UC (EL3)). En revanche, un cas de MICI chez un parent du premier degré n’accroît pas le risque de CRC dans la famille. Le risque relatif est de 2,5 lorsqu’il existe un CRC chez un parent du premier degré et culmine à 9,2 si le cancer est survenu avant l’âge de 50 ans. Malgré ces données, aucune ligne de conduite n’a été proposée pour ce sous-groupe de patients. Des études complémentaires sont nécessaires afin de déterminer si chez ces patients le programme de surveillance doit être débuté plus tôt avec des coloscopies plus fréquentes. I-1-1-4 Association à une cholangite sclérosante primitive (CSP) L’existence d’une CSP qui s’associe dans 5% des cas à une RCH sous forme de pancolite constitue un facteur de risque indépendant de CRC. Le risque cumulé de CRC est beaucoup plus élevée que celle observée dans les pancolites sans CSP (ECCO Statement 9C : Patients with UC associated primary sclerosing cholangitis (PSC) may have a particulary increased risk (EL2)). Les études anciennes rapportaient des risques de CRC extrêmement élevé chez ces patients (19%, 31%, et 50% à 10, 20 et 30 ans de suivi de la RCH, respectivement), mais ces chiffres ont été revus à la baisse dans les études plus récentes. Chez ces patients, la MICI a un phénotype particulier, souvent infra cliniques avec une longue période asymptomatique, augmentant du même coup, la durée d’évolution de la maladie et donc le risque de CRC. Par ailleurs, les rôles respectifs d’une toxicité de la bile sur l’épithélium colique et d’une prédisposition génétique à l’association CSP/RCH restent débattus. Chez ces malades, le moment de la mise en route du programme de dépistage et de surveillance est Auteurs : Harry SOKOL 2 Cours n°16 maintenant bien codifié : en cas de RCH non connue, dès le diagnostic de CSP porté, il est recommandé de réaliser systématiquement une coloscopie avec des biopsies étagées, même si la muqueuse est macroscopiquement normale. Lorsque la RCH est connue, un programme de surveillance comportant une coloscopie annuelle doit débuter au moment du diagnostic de la CSP. Après transplantation hépatique pour CSP, les risques de dysplasie colique et de CRC restent élevés (multipliés par 4), ce qui justifie le maintien de la coloscopie annuelle de surveillance. I-1-1-5. Age de début Le jeune âge du malade au diagnostic constitue un facteur de risque plus discuté, peut-être pas indépendant de la durée d’évolution (ECCO Statement 9C : Patients with early onset of disease (age<20 years at onset of disease) […] may have a particulary increased risk (EL2)). Il n’y a actuellement pas d’argument pour débuter chez les enfants la surveillance endoscopique avant 8 ans d’évolution de la maladie. Le dépistage et la surveillance restent guidés comme chez l’adulte par le siège et la durée d’évolution de la maladie plus que par l’âge au diagnostic. I-1-1-6. Sévérité de l’inflammation Des études anciennes ont suggéré qu’une inflammation colique sévère ou chronique jouait un rôle dans le développement du cancer. Toutefois, l’absence de risque accru de CRC dans la proctite et la proctosigmoïdite, même lorsque l’inflammation est chronique et sévère va à l’encontre cette hypothèse. Une étude cas-témoin réalisée au St Mark’s hospital a cependant confirmé que l’inflammation histologique active constituait un facteur de risque indépendant de CRC. Le mécanisme physiopathologique reste discuté. L’effet délétère de l’inflammation chronique semble indirectement confirmé par le pouvoir protecteur potentiel de certains médicaments utilisés dans le contrôle de l’inflammation des MICI, en particulier les dérivés salicylés. I-1-1-6 Autres facteurs D’autres facteurs ont aussi été évoqués. L’iléite de reflux (backwash ileitis), entité dont l’existence propre demeure controversée, pourrait être un facteur de risque indépendant de CRC sur RCH. Les données demandent à être confirmées avant de pouvoir être prise en compte. La présence de pseudopolypes pourrait être un facteur de risque (ils ne seraient en fait que le reflet de la sévérité de l’inflammation.). L’hyperhomocystéinémie et la carence en folates pourraient également constituer des facteurs de risque mais qui doivent encore être confirmés. . I-1-2 Facteurs protecteurs de cancer colorectal (Tableau II) I-1-2-1 Dérivés salicylés Les salicylés (5-ASA), qui constituent encore le traitement de première ligne des poussées minimes à modérées des MICI, pourraient avoir en plus un effet sur la prévention du cancer colique. Ainsi, une méta-analyse publiée en 2005 a repris 9 études rétrospectives (3 études de cohorte et 6 études cas témoin) ayant évalué chez 1932 patients, l’effet des salicylates sur le risque de dysplasie et de CRC sur RCH. Dans cette méta-analyse le risque de développer un CRC était réduit chez les malades sous salicylés (OR : 0,51 ; IC 95% = (0,37-0,69)), ce qui correspond à une réduction de risque de 49%. Cet effet protecteur n’était en revanche pas observé pour la dysplasie (OR : 1,18 ; IC 95% = (0,41-3,43)). Une dose de salicylé, d’au moins 1,2 g/j prise régulièrement pendant une période d’au moins 2 ans était associée dans cette méta-analyse à cet effet chémopréventif. Le mécanisme d’action des salicylés reste discuté. Ces résultats on récemment été confirmés dans l’étude française Cesame. Plusieurs mécanismes ont été évoqués, en particulier la modulation de la production de cytokines inflammatoires, l’inhibition de la cyclo-oxygénase, l’inhibition de la production de radicaux oxydatifs, de prosatglandines et de leucotriènes. Les travaux de l’équipe de Lille ont récemment montré le rôle important joué par le récepteur gamma activé des proliférateurs de péroxydase (PPAR-γ). PPAR- γ est impliqué dans différents mécanismes, en particulier le contrôle de l’inflammation, la prolifération cellulaire et Auteurs : Harry SOKOL 3 Cours n°16 l’apoptose. L’effet chémopréventif des salicylates passe par un mécanisme qui pourrait lui aussi, dépendre de l’expression et de l’activation de PPAR- γ. L’activation de la voie du PPAR- γ par le 5-ASA permet ainsi de relier l’effet antiinflammatoire et l’effet anti-néoplasique présumé de la molécule. Bien que l’effet protecteur des 5-ASA ne soit pas absolument certain, il est cependant logique, en raison de la toxicité minime des salicylés sur le long terme de les utiliser en chémoprévention (ECCO Statement L : Chemoprevention with 5-ASA compounds may reduce the incidence of colorectal cancer in UC patients and should be considered for all patients (EL2, RG B)). Dans cette optique, la compliance au traitement est un paramètre important à considérer. Les facteurs de mauvaise compliance au traitement sont donnés dans le tableau III. I-1-2-2 Acide ursodésoxycolique L’acide ursodésoxycholique pourrait jouer un rôle dans la prévention du CRC chez les sujets atteints de CSP associée à une RCH, avec une diminution du risque de CRC ou même de dysplasie par rapport aux malades non traités. Cependant, les données sur ce sujet ne sont pas claires et ne permettent pas de conclure. L’utilisation de l’acide ursodésoxycholique est recommendée chez les patients atteint de CSP (ECCO Statement L : Colorectal cancer chemoprevention with ursodeoxycholic acid should be given to patients with PSC (EL 1b, RG B)). I-1-2-3. Folates Les folates pourraient également avoir un rôle protecteur. Les données obtenues dans les études castémoin américaines ont en effet indiqué qu’un déficit relatif en folates pouvait être associé à une augmentation du risque de CRC au cours de la RCH. Cependant l’effet bénéfique de la supplémentation en folates par voie orale n’est pas établi. I-1-2-4. Les immunomodulateurs : Le rôle protecteur des analogues des purines restent discutés. Ils étaient sans effets dans une étude rétrospective. Par contre dans la vaste étude prospective française CESAME portant sur près de 20.000 patients les dérivés des purines divisaient par 3,5 le risque de cancer ou de dysplasie des pancolites évoluant depuis plus de 10 ans. L’effet du 5-ASA associé aux purines n’a pas été testé. Aucune information n’est actuellement disponible sur le rôle préventif du méthotrexate et des anti-TNF. En définitive, même si la chémoprévention semble jouer un rôle bénéfique sur le risque de survenu du CRC, elle n’influence pas pour le moment les modalités de dépistage et de surveillance de ces malades. I-2 Caractéristiques du cancer colorectal au cours de la RCH (tableau IV) Le diagnostic de CRC compliquant les RCH est difficile. Les symptômes peuvent être masqués par la colite elle-même et les lésions endoscopiques ou radiologiques sont le plus souvent difficiles à interpréter. Ces cancers surviennent chez des sujets plus jeunes que ceux observés dans la population générale et sont souvent multifocaux. Le cancer se développe sous forme d’une lésion plane dans 95% des cas, et échappe à la séquence classique adénome-cancer. Il est souvent associé, comme nous le reverrons, à une dysplasie focale ou diffuse. Ces cancers sont souvent très invasifs en dépit de leur petite dimension. Le plus souvent, il s’agit d’adénocarcinomes indifférenciés. Longtemps réputé plus mauvais, le pronostic est en fait équivalent à celui des CRC sporadiques, avec des taux de survie de près de 55% à 5 ans. Les mécanismes de la cancérogénèse semblent différents de ceux observés dans les cancers sporadiques. La mutation du gène APC serait, contrairement au cancer sporadique tardive et rare, alors que celle de p53 serait précoce et fréquente. Par contre, les anomalies du contenu en ADN et l’expression de l’antigène sialosyl-Tn surviendraient précocement dans les deux situations cancéreuses Auteurs : Harry SOKOL 4 Cours n°16 I-3 Dysplasie colique comme marqueur précancéreux La base rationnelle de la surveillance par coloscopie avec biopsies repose sur la notion de dysplasie comme marqueur et précurseur du cancer. Il existerait une filiation entre inflammation muqueuse dysplasie de bas grade (DBG) - dysplasie de haut grade (DHG) et cancer. De ce point de vu la coloscopie de surveillance a pour objectif de détecter sur les biopsies les patients avec une DBG ou une DHG avant que ne survienne un cancer. I-3-1 Définition Le terme général de dysplasie définit un ensemble de modifications cytologiques et histologiques épithéliales précédant le développement d’un adénocarcinome caractérisé. Elle est de ce fait considérée comme une lésion néoplasique mais non invasive. Son identification anatomopathologique repose sur des modifications architecturales et des anomalies cytologiques. Les critères diagnostiques et les grades de la dysplasie actuellement utilisés au cours des MICI sont ceux établis par un panel d’experts en 1983. Cette classification comporte trois catégories principales, muqueuse dysplasique, muqueuse « peut-être dysplasique » et muqueuse non dysplasique (Tableau V). La muqueuse non dysplasique inclut la muqueuse normale et les lésions de colite active ou inactive sans dysplasie. La muqueuse dysplasique est elle-même subdivisée en DBG et DHG (Figure 1). Il faut noter que l’adoption de cette classification a conduit à l’abandon du terme de carcinome in situ considéré comme de même signification que la dysplasie de haut grade. I-3-2 Limites du diagnostic de dysplasie Le diagnostic de dysplasie est lourd de conséquence puisqu’il conduit à proposer une colectomie prophylactique. Affirmer une dysplasie peut être difficile surtout en cas de DBG et ce d’autant plus qu’il existe un contexte inflammatoire et régénératif. Le terme de « dysplasie incertaine » traduit dans certain cas ces difficultés diagnostiques. Aussi plusieurs équipes se sont-elles interrogées sur la validité du diagnostic de dysplasie, en étudiant sa reproductibilité intra et inter -observateur. Bien que difficilement comparable, ces études permettent de dégager certaines tendances. La reproductibilité intraobservateur est bonne, un pathologiste refera le même diagnostic en revoyant les mêmes coupes ; la reproductibilité inter-observateur n’est jamais parfaite, les divergences diagnostiques atteignant parfois 50%. Les meilleurs scores de reproductibilité sont observés aux deux extrêmes (absence de dysplasie et DHG), et les plus mauvais pour « dysplasie incertaine» et DBG. Ces résultats ne remettent pas en cause l’intérêt de la dysplasie comme marqueur précancéreux mais soulignent la nécessité d’une confirmation du diagnostic par un deuxième pathologiste expérimenté, surtout si une colectomie prophylactique est envisagée. I-3-3 Signification de la dysplasie Deux conditions doivent être remplies pour établir la valeur de la dysplasie dans un programme de surveillance endoscopique : d’une part son diagnostic doit être reproductible et nous en avons vu les limites, d’autre part son apparition doit régulièrement précéder celle du cancer, ce qui comme nous allons le voir n’est pas toujours le cas. Sur une pièce de colectomie pour cancer sur RCH une DBG est retrouvée dans 29 à 54% des cas et une DHG dans 42 à 67% des cas. A l’inverse au moment du diagnostic de DBG, près de 20% des malades peuvent être porteurs d’un cancer et ce pourcentage atteint 45% en cas de DHG. Ce pourcentage passe à 70% quand la dysplasie est associée à un aspect endoscopique anormal de la muqueuse colique. L’histoire naturelle de la dysplasie n’est pas connue à l‘échelon individuel, mais des observations isolées montrent que la séquence dysplasie de bas grade puis de haut grade avant l’apparition du cancer n’est pas automatique. Dans un travail récent portant sur une cohorte de RCH avec DBG suivi pendant 10 ans, le nombre de malade ayant évolué vers une DHG ou vers un cancer était de 10 et 4% respectivement. La courbe de survie n’était pas significativement différente dans les deux groupes. Aucune caractéristique clinique ne permettait de Auteurs : Harry SOKOL 5 Cours n°16 prédire chez ces malades la progression vers un cancer, et ceci indépendamment du caractère unifocale ou multifocale de la dysplasie. Par ailleurs des cas de cancers peuvent apparaître alors qu’à aucun moment une DHG n’a été mise en évidence aux différents contrôles. Une importante méta analyse très récente confirme la valeur pronostic de la DBG. Dans ce travail qui a sélectionné 20 publications, 508 malades (sur 2677 RCH) avec DBG (477 avec DBG en muqueuse plane et 31 en présence d’une Dysplasia Associated Lesions or Masses ou DALM) ont été retenus pour l’analyse. L’ancienneté de la RCH avant l’entrée dans le programme de surveillance était de 12 ans. La médiane d’ancienneté de la RCH au moment du diagnostic de DBG était de 17 ans (11-23). Les malades ont eu 3,6 coloscopies (médiane : 1,5-8,4) pendant en moyenne 12 ans avec une médiane de18 biopsies (9-24) à chaque coloscopie. 73 lésions « avancées » ont été détectées durant la surveillance des patients porteurs d’une DBG : 47 dysplasies de haut grade, 18 CRC et 8 DALM. Le risque relatif de CRC était 9 fois plus élevé et celui d’une lésion « avancée » 12 fois plus élevé chez les malades avec DBG. En analyse multivariée seul le nombre de biopsies prélevées avait une influence sur le taux d’incidence des lésions avancées. Ces données inciteraient donc à proposer une coloprotectomie à tout malade chez lequel une DBG a été diagnostiquée. La répartition uni ou multifocale focale de la dysplasie sur le colon complique encore le problème. La recherche d’une dysplasie sur les pièces de colectomie pour cancer démontre que la répartition de celle-ci est inhomogène, répartie de façon inégale tout le long du colon, expliquant la négativité possible des biopsies. Pour être efficace il est nécessaire de faire des biopsies multiples. Il faut réaliser 33 biopsies endoscopiques pour obtenir une sensibilité de 90% et 64 pour arriver à 95%. Chez les malades avec cancer un minimum de 18 biopsies est nécessaire pour avoir 95% de chance de détecter une dysplasie quelque soit le grade. Un accord s’est ainsi établi sur la nécessité de réaliser sur une muqueuse d’aspect normal 4 biopsies par segment anatomique ou par segment de 10 cm mis dans des pots séparés du caecum au colon descendant et tous les 5 cm au niveau du colon gauche (Figure 2, ECCO Statement 9D : Surveillance colonoscopy may permit earlier detection of CRC, with a corresponding improved prognosis (EL3, RG B). Unequivocal evidence that surveillance colonoscopy prolongs survival in patients with UC is lacking (EL3, RG B)). En effet, plusieurs études ont montré que le cancer compliquant la RCH siégeait dans plus de 50% des cas à ce niveau. Toute anomalie du relief doit également être biopsiée. Avec ce type de protocole une moyenne de 40 à 60 biopsies sont effectuées par malade ce qui allonge le temps de l’endoscopie de 1 h à 1h30. I-3-4 Diagnostic endoscopique La dysplasie est parfois trouvée sur des lésions visibles en endoscopie conventionnelle sous forme de lésions polypoïdes ou surélévées. Ces lésions constituent un groupe très hétérogène comprenant des DALM (dysplasia associated lesion or mass), des lésions ressemblant à des adénomes sporadiques ALMs (adenoma-like lesion sporadic) et des adénomes sporadiques (Figure 2). Les deux premières lésions siègent toujours sur le colon touché par la colite alors que l’adénome sporadique siège en dehors de l’atteinte inflammatoire colique. Ces lésions polypoides dysplasiques doivent être différenciées des pseudo polypes inflammatoires et des polypes hyperplasiques qui peuvent survenir au cours des MICI. Les DALM siègent dans une zone préalablement atteinte par la colite ; ce sont des lésions dysplasiques développées sur une muqueuse inflammatoire et dysplasique. L’aspect endoscopique est évocateur lorsqu’elles sont sessiles ou nodulaires, étendues en plaque, larges aux limites irrégulières, de consistance dure pouvant contenir des zones ulcérées ou hémorragiques. Elles peuvent cependant avoir un aspect de lésions sessiles plus discrètes ou d‘une lésion polypoïde unique posant un problème diagnostic différentiel endoscopique avec un pseudo-polype inflammatoire et surtout un adénome sporadique en dysplasie. Les DALM correspondent d’un point de vue microscopique à des lésions étendues de dysplasie muqueuse le plus souvent de haut grade. L’architecture est hétérogène fréquemment tubulo-villeuse ou villeuse et présente une intrication de glandes adénomateuses et de glandes normales, associée à un inflltrat inflammatoire (Figure 4). La mise en évidence d’une dysplasie sur la lésion, mais également à proximité d’elle permetra de la Auteurs : Harry SOKOL 6 Cours n°16 rattacher à une DALM et de la distinguer d’un polype sporadique en dysplasie. Il est donc important de réaliser des biopsies tant des zones surélevées que de la muqueuse de voisinage. Le risque élevé de CRC en cas de DALM implique la réalisation d’une colectomie. Dans une étude portant sur 1225 RCH, lorsqu’une DALM était trouvée à la coloscopie, un cancer synchrone existait sur la pièce de colectomie chez 43% des malades quelque soit le degré de dysplasie. Les ALMs sont habituellement des lésions bien circonscrites, souvent de petites tailles, parfois sessiles ou pédiculées développées également dans des zones atteintes par la MICI sous-jacente, parfois difficile à repérer en endoscopie d’autant plus qu’elles peuvent siéger au milieu de pseudo polypes. Ils simulent des adénomes sporadiques, même en ce qui concerne certaines caractéristiques moléculaires. Ils apparaissent toutefois le plus souvent dans le décours d’une maladie de longue durée et doivent être distingués des adénomes sporadiques qui eux se développent dans des zones de muqueuse colique saine. Notons que d’un point de vue histologique, les ALMs comme les adénomes sporadiques ont un aspect homogène de type adénomateux (Figure 5) à l’opposé des DALM qui ont comme nous l’avons vu une architecture plus hétérogène. Le tableau VI résume les principales différences entre les DALM et les ALMs mais il faut bien remarquer qu’aucun de ces éléments n’a à lui seul une bonne sensibilité et une bonne spécificité. Le traitement des ALMs est discuté. Plusieurs études suggèrent que le traitement peut se limiter à une résection endoscopique complète du polype à la condition impérative qu’il n’y ait pas de dysplasie au pourtour et/ou à distance du polype. Dans le cas contraire, il faut considérer la lésion comme une DALM et pratiquer une coloprotectomie. Dans une étude récente, 24 RCH avec ALMs et 10 RCH avec adénome situé à distance du colon malade ont été surveillées après polypectomie endoscopique 42 mois et 41 mois respectivement. Dans le premier groupe, 58% des patients ont récidivé un nouvel ALMs, pourcentage comparable à celui observé dans le groupe contrôle de polype sporadique sans RCH. Seul 1 patient a développé une DBG et aucun cas de CRC n’a été observé. Dans le second groupe, un adénome a récidivé dans 50% des cas, et aucun cas de dysplasie ou de cancer n’a été observé. Les mêmes auteurs viennent très récemment de réévaluer le suivi à plus long terme (82 mois et 72 mois respectivement) de ces deux groupes et confirment les données précédentes. Dans le groupe ALMs un cas de DBG et un cas de CRC ont été observés respectivement 6 mois et 7,5 ans après la polypectomie initiale. Il est intéressant de noter que le patient avec CRC était porteur d’une CSP. Aucun cas de dysplasie et de CRC n’a été observé dans le second groupe. La conférence de consensus recommande une polypectomie endoscopique à condition qu’il n’y ait pas de dysplasie autour du polype ou sur un segment quelconque du colon. Il est utile de tatouer la zone de résection. Après polypectomie une nouvelle endoscopie devra être réalisée à 3 et 6 mois suivie d’une surveillance régulière à condition qu’il n’y ait toujours pas de dysplasie. Le dernier type de lésion polypoïde décélable par la coloscopie est l’adénome développé sur une muqueuse colique normale non touchée antérieurement ou actuellement par la colite. Dans ce cas le problème est plus simple, le traitement et le suivi sont ceux de l’adénome sporadique. Enfin la dysplasie en muqueuse plane, la plus fréquente, est très difficile à reconnaître en endoscopie. L’oeil est parfois attiré par des petites modifications macroscopiques: plages décolorées, plaques érythémateuses planes ou à peine surélevées, muqueuse un peu épaisse, aspect granuleux ou finement nodulaire. Mais dans près de 28% des cas la dysplasie n’a aucune traduction visible à l’endoscopie conventionnelle. Elle est alors décelée par hasard sur les biopsies systématiques réalisées selon le protocole de surveillance vu précédemment. I-3-5 Optimalisation du dépistage endoscopique. Cette difficulté à mettre en évidence la dysplasie en muqueuse plane a conduit au développement de techniques endoscopiques dont l’objectif est de révéler à l’oeil les discrètes anomalies de relief permettant de diriger plus éfficacement les biopsies. Ainsi, la chromo-endoscopique à l’aide d’une coloration par le bleu de méthylène (0,1%) ou l’indigo carmin permet de révéler des lésions discrètes, planes ou légèrement surélevées où se porteront les biopsies. (ECCO Statement 9H: Random biopsies (4 every 10 cm) and targeted biopsies of any lesion should be performed during surveillance Auteurs : Harry SOKOL 7 Cours n°16 colonoscopy (EL2b, RG B). Methylene blue or indigo carmine chromoendoscopy is an alternative to random biopsies for appropriately trained endoscopists and is superor to random biopsies in the detection rate of neoplasic lesions (EL1b, RG B)). Dans une étude randomisée portant sur 165 RCH la chromo-endoscopie à l’aide du bleu de méthylène a détecté 3 fois plus de cancers et 4 fois plus de dysplasie que l’endocopie conventionnelle. La chromo-endoscopie a une sensibilité et une spécificité de 93% pour le diagnostic de dysplasie. Cependant, l’utilisation de la chromo-endoscopie ne doit pas dispenser la réalisation de biopsies systématiques dont la rentabilité reste parfois élevée dans des séries récentes de chromo-endoscopie. Des nouvelles techniques sont venues plus récemment enrichir l’arsenal de l’endoscopie diagnostique. Il s’agit principalement de l’endoscopie avec NBI (Narrow Band Imaging) et de la micro-endoscopie confocale qui peut être associée à la chromo-endoscopie. Dans une étude très récente prospective, randomisée en cross over, comparant le NBI à la chromo-endoscopie, le NBI a permis de détecter plus de lésions suspectes que la chromo-endoscopie mais le nombre de faux positifs était significativement plus élevé dans le groupe NBI. Il est intéressant de noter que les durées d’examen étaient sensiblement identiques avec les 2 techniques (environ 50 mn). Les performances de la microendoscopie confocale qui permet de réaliser une véritable histologie in vivo de la muqueuse sont plus encourageantes. Elle a permis de détecter 4,75 fois plus de lésions néoplasiques que l’endoscopie standard avec 2 fois moins de biopsies réalisées. Les performances diagnostiques sont encore améliorées quand l’endoscopie confocale est associée à la chromo-endoscopie. Une étude très récente a montré que ses performances étaient supérieures à l’endocopie confocale seule avec 2,5 fois plus de lésions détectées. En définitive, on peut espérer que les nouvelles techniques permettant de mieux cibler les zones à biopsier et celles permettant de prédire l’histologie faciliteront la prise en charge de ces malades (Tableau VII). La plupart de ces méthodes doivent cependant encore être validées par des études prospectives et nécessitent un matériel et un apprentissage spécifique. Enfin, leur faisabilité en pratique clinique de masse reste à démontrer. I-3-6 Biologie moléculaire et dépistage du risque de cancer. Nous avons jusqu’ici envisagé un programme de dépistage basé sur la recherche d’une dysplasie comme précurseur du cancer. La recherche d’autres marqueurs et notamment moléculaires susceptibles d’améliorer les performances diagnostiques sont à l’étude. L’utilité de ces marqueurs moléculaires reste à valider et doit faire l’objet d’investigations complémentaires. I-3-7 Cas particulier des sténoses coliques La présence d’une sténose colique peut traduire la présence d’un cancer à développement soumuqueux, échappant ainsi à l’endoscopie. Un cancer est trouvé dans 20 à 40% des sténoses au cours des RCH, surtout si elles sont ulcérées et situées en amont de l’angle colique gauche. La colectomie doit être discutée même si les biopsies ou les brossages sont négatifs. I-4 Dépistage, surveillance et recommandations Il n’y actuellement pas de stratégie de surveillance clairement établie au niveau internationale. Les recommandations peuvent varier d’un pays à l’autre et au sein d’un même pays d’une société scientifique à une autre. Les recommandations de la SFED (septembre 2004) préconisent une surveillance à partir de 8 ans d’évolution pour une pancolite et 15 ans pour une colite gauche selon le rythme suivant : tous les 3 ans de 10 à 20 ans, tous les 2 ans de 20 à 30 ans puis tous les ans après 30 ans d’évolution. Le rythme de surveillance doit être rapproché en cas de CSP associée ou d’antécédent familial de CRC. La conférence de consensus qui s’est tenue à New York en octobre 2004 en présence d’un panel d’experts internationaux recommande une surveillance plus rapprochée des pancolites et plus précoce des colites Auteurs : Harry SOKOL 8 Cours n°16 gauches. Les recommandations européennes de l’ECCO publiées en 2008 sont reprises ci-dessous. Coloscopie initiale ou de dépistage Une coloscopie initiale ou de dépistage sera réalisée 8 à 10 ans après le début des symptômes aussi bien dans les pancolites que dans les colites gauches. Au cours de cette coloscopie l’étendue de la maladie doit être réévaluée et au besoin modifiée si l’extension est significative (ECCO statement 9E: Screening coloscopy should be offered 8-10 years after the onset of UC symptoms to all patients to ressess disease extent (EL5, RG D)) Coloscopie de surveillance (Figure 6) Dans les pancolites la coloscopie de surveillance après celle de dépistage sera refaite tous les 2 ans jusqu’à 20 ans d’évolution, puis ensuite annuellement. Dans les colites gauches la coloscopie de surveillance sera faite à partir de 15 ans d’évolution. La surveillance n’est pas nécessaire dans les proctites (ECCO Statement 9F: In extensive colitis, surveillance should start after screening colonscopy and be performed every other year up to year 20 of disease, then annually (EL2, RG B). Surveillance should start 15 years after onset of disease in left-sided or distal UC. Proctitis does not require further surveillance (EL2, RG B)). Chez les patients avec cholangite sclérosante, la surveillance sera plus rapprochée, annuelle dès le diagnostic le CSP fait (ECCO Statement 9G: If primary sclerosing cholangitis (PSC) is associated to UC, surveillance should be performed annually from the time of PSC diagnosis (EL3, RG B)) Recommandations en cas de dysplasie sur muqueuse plane La coloscopie a pour but essentiel de dépister l’existence d’une dysplasie. Elle doit être confirmé par un anatomopathologiste indépendant (ECCO Statement 9I: A finding of dysplasia should be confirmed by an independent pathologist (EL2, RG B)). Dans la dysplasie incertaine, si le diagnostic est confirmé par un anatomopathologiste expérimenté, la coloscopie de surveillance suivante sera faite dans les 3 à 6 mois. Il est recommandé d’intensifier dans l’intervalle le traitement de la RCH. En cas de disparition, la surveillance habituelle est reprise. Si une DBG apparaît l’attitude préconisée reste controversée en sachant que 20 à 30% de ces patients peuvent évoluer vers une DHG, une DALM ou un cancer. Dans la DHG sur muqueuse plane et à forciori en cas de découverte d’un adénocarcinome la coloprotectomie est indiquée. Dans la DBG sur muqueuse plane, si le diagnostic est confirmé par un deuxième anatomopathologiste, la conduite reste discutée, comme nous l’avons vu et on a le choix entre une surveillance rapprochée avec une nouvelle série de biopsies dans les 3 à 6 mois ou une coloproctétomie (ECCO Statement 9J: High grade dysplasia in flat mucosa and adenocarcinoma are indication for proctocolectomy (EL2, RG B). A patient with low-grade dysplasia in flat mucosa should be offered proctocolectomy or repeat surveillance biopsies within 3-6 months (EL2, RG B)). La chirurgie semble d’autant plus justifiée que dans une métaanalyse récente le risque de cancer est 9 fois plus élevé en cas de DBG. Dans ce cas il faudra informer le malade des complications possibles de la chirurgie : infertilité chez la femme, sténose anale, incontinence, cuffite et pochite. Recommandations en cas de dysplasie sur lésions en relief Une coloprotectomie sera proposée en cas d’une DALM en raison de la présence fréquente d’un CRC synchrone. En cas d’ALMs en zone inflammatoire une polypectomie endoscopique pourra être proposée à condition qu’il n’y ait pas de dysplasie autour du polype ou sur un segment quelconque du colon. Si la lésion ne ressemble pas typiquement à un adénome, ou n’est pas résequable ou s’associe à une dysplasie de la muqueuse adjacente et faut la considérer comme une DALM et une colectomie est indiquée en raison du risque élevé de CRC concomitant. Après la polypectomie une nouvelle coloscopie sera réalisée 3 et 6 mois plus tard suivi d’une surveillance régulière à condition qu’il n’y ait toujours pas de dysplasie (ECCO Statement 9K:A raised lesion with dysplasia should be completely Auteurs : Harry SOKOL 9 Cours n°16 resected. In the absence of dysplasia in the flat surrounding mucosa, meticulous endoscopic surveillance should be proposed (EL2b, RG B). If endoscopic resection is not possible or if dysplasia is found in the surrounding flat mucosa, protocolectomy should be recommended (EL2b, RG B)). Lorsque l’adénome siège en dehors de l’atteinte inflammatoire macroscopique et histologique, le traitement et le suivi sont ceux de l’adénome sporadique. I-5 Efficacité d’un programme de surveillance coloscopique Il est difficile de prouver, en l’absence d’études contrôlées et randomisées, un bénéfice du dépistage des CRC au cours de la RCH. De telles études sont impossibles à envisager pour des raisons éthiques. Malgré des résultats contradictoires, certains travaux indiquent cependant une diminution de la mortalité par CRC chez les malades ayant une surveillance régulière. Trois études rétrospectives ont montré un gain de survie à 5 ans plus élevé chez les malades ayant fait l’objet d’un programme de surveillance. Les taux de survie étaient de 87%, 88,2% et 77,2% comparés à 55%, 15% et 36,6% respectivement des patients non suivis. Une large série portant sur 2050 malades avec RCH suivis entre 1974 et 1991 a de plus montré qu’un programme de surveillance permettait de découvrir le CRC à un stade plus précoce (stade Dukes A et B) chez 80% des malades contre 41% pour des RCH n’ayant pas été surveillées. Une étude de simulation, bien que critiquable par certains aspects méthodologiques, a calculé et comparé chez un patient de 30 ans avec une pancolite évoluant depuis plus de 10 ans plusieurs stratégies de surveillance. Si l’on comparait l’anastomose iléo-anale (AIA) vs une surveillance annuelle et une colectomie en cas de dysplasie, l’espérance de vie augmentait de 1,5 mois. Celle-ci augmentait de 13,5 mois si on comparait AIA vs pas de surveillance et de 12 mois si on comparait surveillance vs pas de surveillance. En pratique peu de malades sont inclus dans un programme rigoureux de surveillance qui reste lourd et coûteux. La suppression du risque par colectomie précoce incite à proposer la chirurgie si le risque est élevé en particulier si il s’agit d’un sujet jeune avec pancolite ancienne associée à une CSP, si la surveillance endoscopique est refusée par le malade ou difficile (tapis de pseudo-polypes, sténose) et surtout en cas de poussées sévères et fréquentes, répondant mal aux traitements. L’évaluation du rapport coût/bénéfice, comme l’efficacité du dépistage ne sont pas bien établie notamment en raison de l’absence d’études contrôlées. Dans une étude américaine portant sur une cohorte théorique de 10.000 malades le coût/bénéfice calculé d’une surveillance annuelle par coloscopie était de 247,200$ par année de vie sauvée. Ce chiffre se situe dans les zones élevées de coût/bénéfice d’un programme de dépistage, comparables par exemple à celui observé pour le dépistage du cancer du col utérin tous les 3 ans (250,000 $). Dans un autre travail le coût d’une coloscopie tous les deux ans a été estimé à 71,000 $ par cancer détecté. Ce coût est beaucoup plus élevé que celui observé pour le dépistage des lésions précancéreuses de l’oesophage, de l’estomac et du colon. Il est comparable à celui d’une endoscopie annuelle dans l’oesophage de Barrett et d’une coloscopie tous les 5 ans dans la population générale. I-6 Réservoir iléo anal et risque de cancer La coloprotectomie avec confection d’un réservoir et d’une anastomose iléo-anale est l’intervention de choix de la RCH. Cette intervention met théoriquement à l’abri du risque de cancer. Cette affirmation doit cependant être nuancée car des cas de dysplasie ou d’aneuploïdie et deux cas de cancer du réservoir ont été rapportés. La tendance actuelle de ne pas faire de mucosectomie totale pour améliorer la continence anale laisse en place de la muqueuse colique qui expose à un risque de cancer. II CANCER DE L’INTESTIN GRELE Auteurs : Harry SOKOL 10 Cours n°16 L’incidence du cancer de l’intestin grêle chez les patients atteints de MC est faible ; mais comme ce cancer est très rare dans la population générale appariée pour l’âge, le risque relatif est augmenté. Le risque relatif dans la méta-analyse regroupant les 6 études de population était de 27,1 (95% IC 14,949,2). Le risque était multiplié par 40 dans la série d’Olmsted. La fréquence serait plus élevée au niveau d’anses intestinales exclues, peut-être à cause de la colonisation bactérienne. Le délai médian de survenu d’un cancer de l’intestin grêle (le plus souvent localisé au niveau de l’iléon terminal) était de 20 ans dans deux séries nord-américaines. Le risque de cancer de l’intestin grêle est trop faible en valeur absolue pour justifier des recommandations générales de surveillance. Cependant une entéroscopie pourrait être justifiée chez des patients sélectionnés (atteinte iléale de très longue durée d’évolution).Les dérivés du 5 ASA pourrait avoir un rôle protecteur dans la survenue du cancer comme l’a récemment montré un travail du GETAID. Dans cette étude cas (29 maladie de Crohn avec adénocarcinome du grêle) contrôle (87 maladies de Crohn) la durée médiane d’évolution de la maladie de Crohn avant le diagnostic d’adénocarcinome était de 11 ans. Deux facteurs protecteurs ont été identifiés : l’antécédent de résection intestinale et la prise de 5 ASA depuis plus de 2 ans. II CANCER EXTRA-DIGESTIFS II-1 Lymphomes Une augmentation du risque de lymphome au cours des MICI est suspectée depuis de nombreuses années. Plusieurs études en population, dont l’etude française Cesame ont permis de confirmer cela en montrant que les patients atteints de MICI et traités par thiopurine avaient un risque de lymphome augmenté d’un facteur 3 à 5. L’expérience des complications liée à l’immunosuppression dans le contexte de la post-transplantation fait suggérer depuis longtemps déjà que les traitements immunosuppresseurs donnés au cours des MICI pourraient augmenter. La plupart des cas de lymphomes sous thiopurines chez les patients atteints de MICI sont associé à EBV. L’inflammation intestinale au cours de la MICI joue aussi tres probablement un rôle car les lymphomes ont très souvent une localisation digestive et dans ce cas ils touchent presque exclusivement des segments atteints par la MICI. Il est important de noter que l’effet des thiopurines sur l’augmentation du risque de lymphome ne persiste pas après l’arrêt du traitement immunosuppresseur. D’autre part, ce surrisque de lymphome lié aux thiopurines augmente avec l’âge. Les jeunes (<35 ans) hommes séronégatifs pour EBV traités par thiopurines sont à risque de développer, en cas d’infection par EBV, une forme fatale de lymphoprolifération. Ce risque est faible (estimé à 1/500 chez les jeunes hommes séronégatifs pour EBV) mais doit être pris en compte au moment de la discussion d’un traitement immunosuppresseur et faire envisager un traitement par antiTNFa en monothérapie. Un autre type particulier de lymphome a récemment fait beaucoup parlé de lui au cours des MICI, il s’agit du lymphome T hépatosplénique. Ce lymphome survient essentiellement chez les sujets jeunes (<35 ans) traités par l’association anti-TNFa/thiopurine. Bien que cette pathologie soit fatale dans la grande majorité des cas, son incidence est très faible. Il n’existe pas à l’heure actuelle de moyen de dépistage des lymphomes et seules des mesures de bon sens peuvent être recommandées. Chez un patient traité par thiopurine, une fièvre inexpliquée, l’apparition d’adénopathie, d’une hépatomégalie, d’une splénomégalie ou d’un syndrome d’activation macrophagique doit faire rechercher une lymphoprolifération (particulièrement induite par l’EBV). II-2 Cancer cutanés non mélanomateux (CCNM) Il existe un lien maintenant clair entre MICI, thiopurines et CCNM. Trois études récentes, dont celle tirée de l’étude Cesame, ont montrée que l’exposition aux thiopurines augmentait d’un facteur 4 à 6 le risque de CCNM. Ce risque concerne aussi bien les carcinomes basocellulaires que spinocellulaires, mais la proportion de carcinomes spinocellulaires est plus élevée chez les patients atteints de MICI sous thiopurines que dans la population générale. Il est connu depuis longtemps que les thiopurines Auteurs : Harry SOKOL 11 Cours n°16 augmentent les lésions de l’ADN induites par les UVA, mais d’autres mécanismes sont également envisagés comme la mutation de certains gènes suppresseurs de tumeur. Par opposition au risque de lymphome qui est réversible à l’arrêt des thiopurines, le risque de CCNM persiste même après l’arrêt du traitement immunosuppresseur. Ce point est très important car il signifie qu’une protection solaire est indiquée sous traitement par thiopurines, mais aussi après son arrêt. II-3 Autres Cancers Le rôle des immunosuppresseurs sur le risque de cancer du col de l’uterus (lié à HPV) n’a pas été clairement établi au cours des MICI, mais il semble légitime de conseiller un dépistage annuel chez les femmes traitées par immunosuppresseurs (comme chez les femmes immunodéprimés). La vaccination anti-HPV pourrait aussi être recommandée avant l’initiation d’un traitement immunosuppresseur. Le lien entre HPV et cancer de l’anus doit aussi être évoqué. D’autre part, le cancer de l’anus pose un problème spécifique au cours de la MC. La chronicité des lésions expose à un risque de cancer épidermoïde de l’anus ou d’adénocarcinome de la jonction anorectale. L’apparition d’une ulcération inhabituelle, d’une sténose anorectale ou d’une induration d’un trajet fistuleux doit faire craindre le développement d’un cancer. Une augmentation modérée du risque d’autres cancers au cours des MICI est également suggéré par certains travaux, et notamment des cancers des voies urinaires et de leucémies. Enfin, le risque de cancer du poumon est augmenté chez les patients atteints de MC, du fait de l’exposition au tabac. III CONCLUSION Le risque de cancer colorectal est clairement augmenté aussi bien dans la RCH que dans la MC. Ceci est particulièrement bien établi dans les sous groupes de patients avec pancolite d’évolution prolongée, dans les RCH associées à une CSP et en cas d’antécédent familial de CRC. La surveillance repose sur l’endoscopie avec biopsies multiples dont l’objectif essentiel est la recherche de lésions macroscopiques et de lésions microscopiques de dysplasie. Un programme de surveillance optimale reste cependant à définir. Les progrès de la biologie moléculaire et des nouvelles techniques d’endoscopie devraient représenter un pas supplémentaire vers une optimalisation du programme de surveillance. En dehors du CRC, il est maintenant clairement établi que le risque de lymphomes (particulièrement digestifs) et de cancers cutanés non mélanomateux est augmenté chez les patients traité par thiopurines. A l’arrêt des thiopurines l’effet est réversible dans le cas du risque de lymphome mais persiste dans le cas des CCNM. L’effet des autres traitements et en particulier des anti-TNFα et du methotrexate au cours des MICI n’est pas clairement établi mais semble faible si il existe. Auteurs : Harry SOKOL 12 Cours n°16 Synthèse -Le risque de CRC dans les MICI est réel. Il est source d’anxiété aussi bien chez les malades que chez les médecins qui ont en charge ces malades. -La base du dépistage et de la surveillance repose sur la recherche d’une dysplasie. -L’evidence-based médecine confirme l’existence d’un risque significativement élevé de CRC chez les patients porteurs d’une pancolite de RCH, et à un moindre degré de colite gauche. -Le risque s’accroît aussi avec la durée d’évolution de la maladie, l’existence d’une cholangite sclérosante primitive associée et la notion d’une hérédité familiale de CRC. -Le dépistage repose sur la coloscopie avec un protocole rigoureux de 4 biopsies par segment anatomique ou par segment de 10 cm du caecum jusqu’au rectum. Tout aspect anormal de la muqueuse colique doit faire l’objet de biopsies supplémentaires. -Le programme de surveillance endoscopique doit débuter dès la 8 ème année d’évolution en cas de pancolite. - Le programme de surveillance endoscopique doit débuter dès le diagnostic de MICI en cas de CSP associée -Lorsqu’une dysplasie est diagnostiquée, une confirmation doit être obtenue par un deuxième pathologiste expérimenté. Si la dysplasie est confirmée une colectomie prophylactique doit être envisagée quelque soit le grade de celle-ci. -Le risque élevé de CRC en cas d’une DALM implique la réalisation d’une colectomie car dans 40% des cas un cancer colique est associé et ceci quelque soit le grade de la dysplasie. -Le traitement des adénomes en zones inflammatoires sans dysplasie associée (ALMs ou adenome like sporadic) est plus discuté. Une polypectomie endoscopique peut être envisagée à condition qu’il n’y ait pas de dysplasie suivie d’une nouvelle coloscopie à 3 et 6 mois. -La sténose colique des RCH est une indication à une colectomie non seulement lorsqu’elle est symptomatique mais aussi en raison du risque élevé de cancer même si les biopsies ou les brossages sont négatifs. -La coloprotectomie avec confection d’un réservoir et d’une anastomose iléo-anale ne supprime pas définitivement le risque de cancer surtout si la mucosectomie n’est pas totale. -Dans la MC colique, il est actuellement clairement établi que le risque de cancer colique est identique à celui observé dans la RCH. -La chronicité des localisations anorectales expose à un risque de cancer épidermoïde de l’anus ou d’un adénocarcinome de la jonction anorectale. - Au cours de la MC, l’atteint iléale de très longue durée d’évolution accroît le risque de cancer de l’intestin grêle, le plus souvent localisé au niveau de l’iléon terminal. Il n’existe cependant pas de recommandations générales de surveillance. -Les dérivés salicylés ont un rôle dans la chémoprévention du CRC. - Le risque de lymphomes (particulièrement digestifs) et de cancers cutanés non mélanomateux est augmenté chez les patients traité par thiopurines. - A l’arrêt des thiopurines l’effet est réversible dans le cas du risque de lymphome mais persiste dans le cas des CCNM. Auteurs : Harry SOKOL 13 Cours n°16 Références 1. Eaden JA, Abrams KR, Mayberry JF. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: A metaanalysis. Gut 2001; 48:526-535. 2. Jess T, Loftus EV, Velayos FS, Harmsem WS, Zinsmeister AR, Smyrk TC, Schleck CD, Tremaine WJ, Melton LJ, Munkholm P, Sandborn WJ. Risk of intestinal cancer in inflammatory bowel disease: a population-based study from Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology 2006; 130:1039-1046. 3. Rutter MD, Saunders BP, Wilkinson KH Rumbles S, Schofield G, Kamm MA, Williams CB, Price AB, Talbot IC, Forbes A. 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Crohn’s Colitis 2008; 2: 63-92. 9. Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM, Colombel JF, Lémann M, Cosnes J, Hébuterne X, Cortot A, Bouhnik Y, Gendre JP, Simon T, Maynadié M, Hermine O, Faivre J, Carrat F; CESAME Study Group. Lymphoproliferative disorders in patients receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. Lancet. 2009 Nov 7;374(9701):1617-25. 10. Beaugerie L. Inflammatory bowel disease therapies and cancer risk: where are we and where are we going? Gut. 2011 Dec 9 Auteurs : Harry SOKOL 14 Cours n°16 Tableau I : Principaux facteurs de risque de CRC* dans RCH** Etendue de la maladie Ancienneté maladie > 10 ans Facteurs majeurs Antécédent familial de CRC cholangite sclérosante primitive Age au diagnostic Sévérité inflammation endoscopique et histologique Facteurs mineurs ou discutés Pseudo-polypes Hyperhomocystéinémie et carence en folates Ileite de reflux *CRC : cancer colorectal **RCH : rectocolite hémorragique ***RR : Risque relatif Tableau II : Principaux facteurs protecteurs de CRC* dans la RCH** Salazosulfapyridine Facteurs majeurs 5 aminosalicylates Acide ursodésoxycholique (RCH + CSP***) Folates Facteurs mineurs ou discutés Tabac Protectomie *CRC : cancer colorectal **RCH : rectocolite hémorragique ***CSP : cholangite sclérosante primitive Tableau III : Facteurs de bonne et mauvaise compliance au traitement par 5 ASA Mauvaise compliance Bonne compliance Homme Marié (e) Age jeune Endoscopie tous les 2 ans Emploi plein temps Niveau étude élevé Mauvaise perception bénéfice traitement Colite limitée au colon gauche Prise de plus de 4 médicaments 3 prises quotidiennes Auteurs : Harry SOKOL 15 Cours n°16 Tableau IV : Principales différences entre CRC sur RCH et CRC sporadique CRC sur RCH CRC sporadique Age survenu cancer jeune (30 ans) âgé (60 ans) Dysplasie muqueuse plane et masse adénome Cancer multiple 12-15% <5% Siège proximal et distal distal Type histologique : mucineux indifférencié fréquent rare fréquent rare Cancer invasif Taux survie à 5 ans +++ ± 55% + ± 55% Tableau V: Classification de la dysplasie au cours des colites inflammatoires Muqueuse normale Colite quiescente Muqueuse non dysplasique Colite active avec signes de réparation Probablement non dysplasique, inflammatoire Muqueuse « peut être dysplasique » Impossible à classer Probablement dysplasique Bas grade Muqueuse dysplasique Haut grade Tableau VI: Principales différences entre ALMs et DALM Caractéristiques ALMs Age >50 ans Etendue de la colite Activité de la maladie Durée d’évolution Siège du polype Dysplasie en muqueuse plane Inflammation du chorion Architecture villeuse Mélange zones dysplasiques et non dysplasiques à la surface du polype Perte d’hétérozygotie Chromosome 3p (VHL) Gène p16 Auteurs : Harry SOKOL DALMs <50 ans Habituellement subtotale active ou inactive < 10 ans Zone atteinte par maladie (volontiers colon droit) jamais habituellement absente habituellement absente Habituellement totale habituellement active > 10 ans Zone atteinte par maladie (volontiers colon gauche) occasionnellement habituellement présente habituellement présente habituellement absent habituellement présent rare rare fréquente fréquente 16 Cours n°16 Tableau VII : techniques en cours d’évaluation pour détecter les zones anormales et prédire l’histologie Détection zones anormales Chromoendoscopy High resolution endoscopy Narrow band imaging Fluorescence imaging Auteurs : Harry SOKOL Prédiction histologie Magnifying endoscopy Fluorescence spectroscopy Elastic scattering spectroscopy Confocal laser endoscopy 17
