cancer et maladies inflammatoires chroniques de l`intestin

Cours n°16
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Auteurs : Harry SOKOL
CANCER ET MALADIES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES DE
L’INTESTIN
Dr Harry SOKOL. Service de Gastroentérologie et Nutrition, Hôpital StAntoine, AP-HP, Paris, France.
Dans les pays occidentaux, la prévalence des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI),
rectocolite ulcéro-hémorragique (RCH) et maladie de Crohn (MC) a augmenté de façon significative au
cours des dernières décades. L’amélioration des traitements médicaux et chirurgicaux a permis une
amélioration très significative du contrôle de es maladies. Les complications à long terme sont
actuellement au premier plan des préoccupations des médecins et des patients. Parmi ces
complications, les cancers sont certainement les plus redoutées. A coté de l’augmentation du risque de
cancer colorectal (CRC) chez les patients atteints de MICI coliques, le risque d’autres cancers doit
maintenant être pris en compte dans la prise en charge des patients. L’espérance de vie est normale
au cours de la RCH, sans augmentation de la mortalité par cancer dans les études en population. Au
cours de la MC, l’espérance de vie est légèrement diminuée avec une augmentation significative de la
mortalité par cancer dans les études en population les plus récentes, mais ce phénomène est
probablement lié à une augmentation de la mortalité par cancer due au tabac.
Nous aborderons dans ce chapitre les risques de CRC mais aussi de lymphome et de cancer cutané
chez les patients atteints de MICI.
I CANCER COLORECTAL
I-1 Epidémiologie
Le cancer colorectal correspond à la pathologie néoplasique la plus fréquente au cours des MICI. Un à
2% des CRC observés dans la population générale sont associés à une MICI. Le risque de CRC au
cours de la RCH est connu depuis longtemps, mais sa fréquence exacte est difficile à déterminer avec
précision. Ceci reflète vraisemblablement des différences de méthodologie et des biais de recrutement
entre les centres de référence et les populations étudiées. Le risque de CRC au cours de la MC a été
reconnu plus récemment.
Plusieurs séries hospitalières et plus récemment des études de population ont clairement démontré que
le risque de CRC sur pancolite de Crohn était identique à celui observé sur pancolite de RCH et que les
facteurs de risque associés étaient les mêmes (Tableau I). Nous traiterons donc ensemble le CRC sur
RCH et sur MC.
Dans les études anciennes, le risque de CRC sur MICI était très élevé. Dans la méta analyse publiée
par Eaden en 2001 qui prenait en compte 116 études réalisées entre 1950 et 2000 regroupant environ
54.000 patients, les risques cumulés de CRC à 10, 20 et 30 ans étaient respectivement de 2, 8 et 18%.
Depuis cette méta-analyse trois travaux récents ont montré des taux d’incidence plus faibles. Le
premier travail provient de la région de Copenhague. Dans ce travail le risque était de 0,2% à 10 ans,
1,4% à 20 ans et 3,1% à 30 ans. Le second travail concerne la première étude de population réalisée
aux USA dans le comté d’Olmsted dans le Minnesota portant sur 692 patients dont le diagnostic de
MICI avait été fait entre 1984 et 1997. Etonnement le risque de CRC dans la RCH n’était pas supérieur
à celui de la population générale : 0,4% à 15 ans et 2% à 25 ans. Enfin le troisième travail provient du
programme de surveillance sur 30 ans du St Mark’s Hospital des colites s’étendant au-delà de l’angle
gauche. Ce travail est important car il s’agit d’une part d’un suivi prospectif et d’autre part il inclut pour
la première fois les dysplasies. Le risque de CRC est plus faible que dans la méta-analyse mais plus
élevé que dans le comté d’Olmsted :
0% à 10 ans, 2,5% à 20 ans et 7,6% à 30 ans. En revanche si on inclut les dysplasies les taux
observés sont proches de ceux de la méta-analyse. Les raisons de ces variation d’incidence ne sont
pas claires mais plusieurs explications peuvent être évoquées: facteurs génétiques et alimentaires, taux
de colectomie élevé (30%) dans la cohorte danoise, effectif faible dans l’étude du Minnesota et qui de

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plus concerne une population très médicalisée, influence comme nous le reverrons des traitements
protecteurs par dérivés salicylés et du dépistage endoscopique. Si l’on considère l’ensemble des
résultats observés dans les différents pays on peut estimer la prévalence du CRC dans la RCH à 3,7%.
Dans le cas de la MC, le risque de CRC est identique à celui observé au cours de la RCH en cas
d’atteinte colique. En revanche, le risque de CRC n’est pas augmenté dans les atteintes isolées de
l’iléon.
I-1-1 Facteurs de risque.
Parmi les facteurs de risques actuellement identifiés, les plus importants sont l’extension de l’atteinte
colique au-delà de l’angle gauche et l’ancienneté de la maladie. S’y ajoutent les antécédents familiaux
de CRC sporadique et l’association de la RCH à une cholangite sclérosante primitive (CSP).
I-1-1-1 Etendue de la maladie
L’étendue de l’atteinte colique a été clairement identifié comme un facteur de risque independant de
CRC. Le risque est surtout élevé dans les pancolites (RR : 14,8), intermédiaire dans les colites gauches
(RR : 2,8) et non élevé dans les proctites (ECCO Statement 9B : risk is highest in patient with
extensive colitis, intermediate in patients with left-sided colitis, and not increased in proctitis (EL2))
I-1-1-2 Durée d’évolution de la maladie
La durée d’évolution de la maladie est le facteur de risque le plus important de CRC dans les MICI.
Avant 8 à 10 ans d’évolution, le risque de cancer n’est pas supérieur à celui de la population générale.
Le risque augment ensuite de 0,5 à 1% par an pour atteindre une incidence de 8% à 20 ans (ECCO
Statement 9A : Patients with longstanding ulcerative colitis appear to have an increased risk of
colorectal cancer (CRC) as compared to general population (EL2)). Ces données permettent de
recommander de débuter la surveillance coloscopique à partir de 8 ans d’évolution pour les colites
dépassant l’angle gauche.
I-1-1-3 Antécédent familial de CRC
Un antécédent familial de CRC augmente, comme dans le cancer sporadique, le risque de cancer
colique aussi bien dans la RCH que dans la MC (ECCO Statement 9C: Persistent inflammation and
family history of CRC may contribute to the risk of CRC in patent with UC (EL3)). En revanche, un cas
de MICI chez un parent du premier degré n’accroît pas le risque de CRC dans la famille. Le risque
relatif est de 2,5 lorsqu’il existe un CRC chez un parent du premier degré et culmine à 9,2 si le cancer
est survenu avant l’âge de 50 ans. Malgré ces données, aucune ligne de conduite n’a été proposée
pour ce sous-groupe de patients. Des études complémentaires sont nécessaires afin de déterminer si
chez ces patients le programme de surveillance doit être débuté plus tôt avec des coloscopies plus
fréquentes.
I-1-1-4 Association à une cholangite sclérosante primitive (CSP)
L’existence d’une CSP qui s’associe dans 5% des cas à une RCH sous forme de pancolite constitue un
facteur de risque indépendant de CRC. Le risque cumulé de CRC est beaucoup plus élevée que celle
observée dans les pancolites sans CSP (ECCO Statement 9C : Patients with UC associated primary
sclerosing cholangitis (PSC) may have a particulary increased risk (EL2)). Les études anciennes
rapportaient des risques de CRC extrêmement élevé chez ces patients (19%, 31%, et 50% à 10, 20 et
30 ans de suivi de la RCH, respectivement), mais ces chiffres ont été revus à la baisse dans les études
plus récentes. Chez ces patients, la MICI a un phénotype particulier, souvent infra cliniques avec une
longue période asymptomatique, augmentant du même coup, la durée d’évolution de
la maladie et donc le risque de CRC. Par ailleurs, les rôles respectifs d’une toxicité de la bile sur
l’épithélium colique et d’une prédisposition génétique à l’association CSP/RCH restent débattus. Chez
ces malades, le moment de la mise en route du programme de dépistage et de surveillance est

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maintenant bien codifié : en cas de RCH non connue, dès le diagnostic de CSP porté, il est
recommandé de réaliser systématiquement une coloscopie avec des biopsies étagées, même si la
muqueuse est macroscopiquement normale. Lorsque la RCH est connue, un programme de
surveillance comportant une coloscopie annuelle doit débuter au moment du diagnostic de la CSP.
Après transplantation hépatique pour CSP, les risques de dysplasie colique et de CRC restent élevés
(multipliés par 4), ce qui justifie le maintien de la coloscopie annuelle de surveillance.
I-1-1-5. Age de début
Le jeune âge du malade au diagnostic constitue un facteur de risque plus discuté, peut-être pas
indépendant de la durée d’évolution (ECCO Statement 9C : Patients with early onset of disease
(age<20 years at onset of disease) […] may have a particulary increased risk (EL2)). Il n’y a
actuellement pas d’argument pour débuter chez les enfants la surveillance endoscopique avant 8 ans
d’évolution de la maladie. Le dépistage et la surveillance restent guidés comme chez l’adulte par le
siège et la durée d’évolution de la maladie plus que par l’âge au diagnostic.
I-1-1-6. Sévérité de l’inflammation
Des études anciennes ont suggéré qu’une inflammation colique sévère ou chronique jouait un rôle dans
le développement du cancer. Toutefois, l’absence de risque accru de CRC dans la proctite et la
proctosigmoïdite, même lorsque l’inflammation est chronique et sévère va à l’encontre cette hypothèse.
Une étude cas-témoin réalisée au St Mark’s hospital a cependant confirmé que l’inflammation
histologique active constituait un facteur de risque indépendant de CRC. Le mécanisme
physiopathologique reste discuté. L’effet délétère de l’inflammation chronique semble indirectement
confirmé par le pouvoir protecteur potentiel de certains médicaments utilisés dans le contrôle de
l’inflammation des MICI, en particulier les dérivés salicylés.
I-1-1-6 Autres facteurs
D’autres facteurs ont aussi été évoqués. L’iléite de reflux (backwash ileitis), entité dont l’existence
propre demeure controversée, pourrait être un facteur de risque indépendant de CRC sur RCH. Les
données demandent à être confirmées avant de pouvoir être prise en compte. La présence de pseudo-
polypes pourrait être un facteur de risque (ils ne seraient en fait que le reflet de la sévérité de
l’inflammation.). L’hyperhomocystéinémie et la carence en folates pourraient également constituer des
facteurs de risque mais qui doivent encore être confirmés.
.
I-1-2 Facteurs protecteurs de cancer colorectal (Tableau II)
I-1-2-1 Dérivés salicylés
Les salicylés (5-ASA), qui constituent encore le traitement de première ligne des poussées minimes à
modérées des MICI, pourraient avoir en plus un effet sur la prévention du cancer colique. Ainsi, une
méta-analyse publiée en 2005 a repris 9 études rétrospectives (3 études de cohorte et 6 études cas
témoin) ayant évalué chez 1932 patients, l’effet des salicylates sur le risque de dysplasie et de CRC sur
RCH. Dans cette méta-analyse le risque de développer un CRC était réduit chez les malades sous
salicylés (OR : 0,51 ; IC 95% = (0,37-0,69)), ce qui correspond à une réduction de risque de 49%. Cet
effet protecteur n’était en revanche pas observé pour la dysplasie (OR : 1,18 ; IC 95% = (0,41-3,43)).
Une dose de salicylé, d’au moins 1,2 g/j prise régulièrement pendant une période d’au moins 2 ans était
associée dans cette méta-analyse à cet effet chémopréventif. Le mécanisme d’action des salicylés
reste discuté. Ces résultats on récemment été confirmés dans l’étude française Cesame. Plusieurs
mécanismes ont été évoqués, en particulier la modulation de la production de cytokines inflammatoires,
l’inhibition de la cyclo-oxygénase, l’inhibition de la production de radicaux oxydatifs, de prosatglandines
et de leucotriènes. Les travaux de l’équipe de Lille ont récemment montré le rôle important joué par le
récepteur gamma activé des proliférateurs de péroxydase (PPAR-γ). PPAR- γ est impliqué dans
différents mécanismes, en particulier le contrôle de l’inflammation, la prolifération cellulaire et

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l’apoptose. L’effet chémopréventif des salicylates passe par un mécanisme qui pourrait lui aussi,
dépendre de l’expression et de l’activation de PPAR- γ. L’activation de la voie du PPAR- γ par le 5-ASA
permet ainsi de relier l’effet antiinflammatoire et l’effet anti-néoplasique présumé de la molécule. Bien
que l’effet protecteur des 5-ASA ne soit pas absolument certain, il est cependant logique, en raison de
la toxicité minime des salicylés sur le long terme de les utiliser en chémoprévention (ECCO Statement
L : Chemoprevention with 5-ASA compounds may reduce the incidence of colorectal cancer in UC
patients and should be considered for all patients (EL2, RG B)). Dans cette optique, la compliance au
traitement est un paramètre important à considérer. Les facteurs de mauvaise compliance au traitement
sont donnés dans le tableau III.
I-1-2-2 Acide ursodésoxycolique
L’acide ursodésoxycholique pourrait jouer un rôle dans la prévention du CRC chez les sujets atteints de
CSP associée à une RCH, avec une diminution du risque de CRC ou même de dysplasie par rapport
aux malades non traités. Cependant, les données sur ce sujet ne sont pas claires et ne permettent pas
de conclure. L’utilisation de l’acide ursodésoxycholique est recommendée chez les patients atteint de
CSP (ECCO Statement L : Colorectal cancer chemoprevention with ursodeoxycholic acid should be
given to patients with PSC (EL 1b, RG B)).
I-1-2-3. Folates
Les folates pourraient également avoir un rôle protecteur. Les données obtenues dans les études cas-
témoin américaines ont en effet indiqué qu’un déficit relatif en folates pouvait être associé à une
augmentation du risque de CRC au cours de la RCH. Cependant l’effet bénéfique de la
supplémentation en folates par voie orale n’est pas établi.
I-1-2-4. Les immunomodulateurs :
Le rôle protecteur des analogues des purines restent discutés. Ils étaient sans effets dans une étude
rétrospective. Par contre dans la vaste étude prospective française CESAME portant sur près de
20.000 patients les dérivés des purines divisaient par 3,5 le risque de cancer ou de dysplasie des
pancolites évoluant depuis plus de 10 ans. L’effet du 5-ASA associé aux purines n’a pas été testé.
Aucune information n’est actuellement disponible sur le rôle préventif du méthotrexate et des anti-TNF.
En définitive, même si la chémoprévention semble jouer un rôle bénéfique sur le risque de survenu du
CRC, elle n’influence pas pour le moment les modalités de dépistage et de surveillance de ces
malades.
I-2 Caractéristiques du cancer colorectal au cours de la RCH (tableau IV)
Le diagnostic de CRC compliquant les RCH est difficile. Les symptômes peuvent être masqués par la
colite elle-même et les lésions endoscopiques ou radiologiques sont le plus souvent difficiles à
interpréter. Ces cancers surviennent chez des sujets plus jeunes que ceux observés dans la population
générale et sont souvent multifocaux. Le cancer se développe sous forme d’une lésion plane dans 95%
des cas, et échappe à la séquence classique adénome-cancer. Il est souvent associé, comme nous le
reverrons, à une dysplasie focale ou diffuse. Ces cancers sont souvent très invasifs en dépit de leur
petite dimension. Le plus souvent, il s’agit d’adénocarcinomes indifférenciés. Longtemps réputé plus
mauvais, le pronostic est en fait équivalent à celui des CRC sporadiques, avec des taux de survie de
près de 55% à 5 ans.
Les mécanismes de la cancérogénèse semblent différents de ceux observés dans les cancers
sporadiques. La mutation du gène APC serait, contrairement au cancer sporadique tardive et rare, alors
que celle de p53 serait précoce et fréquente. Par contre, les anomalies du contenu en ADN et
l’expression de l’antigène sialosyl-Tn surviendraient précocement dans les deux situations cancéreuses

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I-3 Dysplasie colique comme marqueur précancéreux
La base rationnelle de la surveillance par coloscopie avec biopsies repose sur la notion de dysplasie
comme marqueur et précurseur du cancer. Il existerait une filiation entre inflammation muqueuse -
dysplasie de bas grade (DBG) - dysplasie de haut grade (DHG) et cancer. De ce point de vu la
coloscopie de surveillance a pour objectif de détecter sur les biopsies les patients avec une DBG ou
une DHG avant que ne survienne un cancer.
I-3-1 Définition
Le terme général de dysplasie définit un ensemble de modifications cytologiques et histologiques
épithéliales précédant le développement d’un adénocarcinome caractérisé. Elle est de ce fait
considérée comme une lésion néoplasique mais non invasive. Son identification anatomopathologique
repose sur des modifications architecturales et des anomalies cytologiques. Les critères diagnostiques
et les grades de la dysplasie actuellement utilisés au cours des MICI sont ceux établis par un panel
d’experts en 1983. Cette classification comporte trois catégories principales, muqueuse dysplasique,
muqueuse « peut-être dysplasique » et muqueuse non dysplasique (Tableau
V). La muqueuse non dysplasique inclut la muqueuse normale et les lésions de colite active ou inactive
sans dysplasie. La muqueuse dysplasique est elle-même subdivisée en DBG et DHG (Figure 1). Il faut
noter que l’adoption de cette classification a conduit à l’abandon du terme de carcinome in situ
considéré comme de même signification que la dysplasie de haut grade.
I-3-2 Limites du diagnostic de dysplasie
Le diagnostic de dysplasie est lourd de conséquence puisqu’il conduit à proposer une colectomie
prophylactique. Affirmer une dysplasie peut être difficile surtout en cas de DBG et ce d’autant plus qu’il
existe un contexte inflammatoire et régénératif. Le terme de « dysplasie incertaine » traduit dans certain
cas ces difficultés diagnostiques. Aussi plusieurs équipes se sont-elles interrogées sur la validité du
diagnostic de dysplasie, en étudiant sa reproductibilité intra et inter -observateur. Bien que difficilement
comparable, ces études permettent de dégager certaines tendances. La reproductibilité intra-
observateur est bonne, un pathologiste refera le même diagnostic en revoyant les mêmes coupes ; la
reproductibilité inter-observateur n’est jamais parfaite, les divergences diagnostiques atteignant parfois
50%. Les meilleurs scores de reproductibilité sont observés aux deux extrêmes (absence de dysplasie
et DHG), et les plus mauvais pour « dysplasie incertaine» et DBG. Ces résultats ne remettent pas en
cause l’intérêt de la dysplasie comme marqueur précancéreux mais soulignent la nécessité d’une
confirmation du diagnostic par un deuxième pathologiste expérimenté, surtout si une colectomie
prophylactique est envisagée.
I-3-3 Signification de la dysplasie
Deux conditions doivent être remplies pour établir la valeur de la dysplasie dans un programme de
surveillance endoscopique : d’une part son diagnostic doit être reproductible et nous en avons vu les
limites, d’autre part son apparition doit régulièrement précéder celle du cancer, ce qui comme nous
allons le voir n’est pas toujours le cas. Sur une pièce de colectomie pour cancer sur RCH une DBG est
retrouvée dans 29 à 54% des cas et une DHG dans 42 à 67% des cas. A l’inverse au moment du
diagnostic de DBG, près de 20% des malades peuvent être porteurs d’un cancer et ce pourcentage
atteint 45% en cas de DHG. Ce pourcentage passe à 70% quand la dysplasie est associée à un aspect
endoscopique anormal de la muqueuse colique. L’histoire naturelle de la dysplasie n’est pas connue à
l‘échelon individuel, mais des observations isolées montrent que la séquence dysplasie de bas grade
puis de haut grade avant l’apparition du cancer n’est pas automatique. Dans un travail récent portant
sur une cohorte de RCH avec DBG suivi pendant 10 ans, le nombre de malade ayant évolué vers une
DHG ou vers un cancer était de 10 et 4% respectivement. La courbe de survie n’était pas
significativement différente dans les deux groupes. Aucune caractéristique clinique ne permettait de