FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX ET BONNES PRATIQUES Dr. Annick TIBI, MCU-PH Dépt Essais Cliniques AGEPS AP-HP Université Paris Descartes Les différents médicaments (CSP L5121-1) 1. Spécialité pharmaceutique : médicament préparé à l'avance de façon industrielle, présenté sous un conditionnement particulier et caractérisé par une dénomination spéciale* Développement industriel Stratégie de commercialisation Obtention d’une AMM : processus réglementaire supportée par une évaluation scientifique par la tutelle sanitaire Homologation par le système de santé : remboursement et prix Vigilance et suivi de l'évolution du B/R durant toute la durée d’exploitation * Nom fantaisie ou DCI + fabricant ou dénomination scientifique + fabricant 2 Les différents médicaments (CSP L5121-1) : 2. Préparation magistrale : tout médicament préparé selon une prescription médicale et destinée à un malade déterminé … extemporanément…; 3. Préparation hospitalière : tout médicament préparé selon les indications de la pharmacopée et en conformité avec les bonnes pratiques hospitalières, en raison de l'absence de spécialité pharmaceutique disponible ou adaptée dans une pharmacie à usage intérieur d'un établissement de santé, ou par l'établissement pharmaceutique de cet établissement de santé…. 3 Les différents médicaments : 4. Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU L5121-12 CSP): délivrées par l’ANSM pour des spécialités autorisées à l’étranger ou produits encore en cours de développement - Nominative : usage compassionnel - délivrée pour un seul malade nommément désigné, à la demande et sous la responsabilité du médecin prescripteur - De cohorte : pré-AMM - concerne un groupe de patients, traités et surveillés suivant des critères parfaitement définis dans un protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’informations. -délivrée à la demande du titulaire des droits d’exploitation, qui s’engage à déposer une demande d’AMM dans un délai fixé. 5. Hors AMM et Recommandation Temporaire d’utilisation (RTU) 4 STATUT DES MEDICAMENTS Médicament en cours de développement Médicamlent enregistré et commercialisé ATU de cohorte (= pré-AMM) ATU nominative ( = « usage compassionnel ») Préparation hospitalière Préparation magistrale OU Médicament expérimental (ME) Médicament non expérimental (MNE) DEFINITION DU MEDICAMENT EXPERIMENTAL « Tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo expérimenté ou utilisé comme référence dans une recherche biomédicale, y compris les médicaments bénéficiant déjà d’une AMM , mais utilisé ou présentés ou conditionnées différemment de la spécialité autorisée, ou utilisés pour une indication non autorisée, ou en vue d’obtenir de plus amples informations sur la forme de la spécialité autorisée. » (article 2.d de la directive 2001/20/CE, GCP E6 §1.33, GMP Annexe 13 glossaire, BPF LDP 13 Glossaire, article L.5121-1-1 du CSP) Conséquences de cette définition Prise en charge financière par le promoteur (art. 19 de la directive 2001/20/CE + CSP) Description complète dans la demande d’autorisation d’essai (B.I., DME) Information dans la base de données Eudract Vigilance spécifique (art. 16 et 17 de directive 2001/20/CE) Fabrication, conditionnement et étiquetage selon BPF (art. 13 et 14 de directive 2001/20/CE) Comptabilité sur le lieu de recherches et mesure de l’observance selon BPC (art. 1.3. de la directive) MEDICAMENT NON EXPERIMENTAL « Tout médicament dont l’usage est protocolisé et ne répondant pas à la définition de ME » traitements de fond de prise en charge de la pathologie (background therapy) : à sortir de la définition du médicament expérimental si l’objectif de l’essai ne pose aucune question spécifique et directe sur ce traitement, et si, l’utilisation de ce traitement standard est validée par l’AMM. Traitements « de secours » (EI+++, antidote) médicament à visée diagnostique Traitements associés : peuvent ou non être ME, situation plus complexe et à analyser au cas par cas (cancérologie…) MNE Peut être fourni par le promoteur ou le lieu de recherche (financement = « surcout ») Incitation à utiliser un médicament avec AMM nationale ou européenne (mais possibilité d’utiliser une préparation hospitalière, un produit importé…) Le promoteur fourni des informations sur ces produits dans la demande d’autorisation d’essai (DMNE) et s’assure qu’ils sont d’une qualité appropriée pour un usage humain. POSITION DE L’ANSM Sont toujours des médicaments expérimentaux le médicament étudié (avec /sans AMM) le médicament de référence (Comparateur) et le Placebo Ne répondent pas à la définition des médicaments expérimentaux (=> M.N.E.) les médicaments « réactifs » (challenge agents) les médicaments « de secours » ex : antidote, antiémétique, facteurs de croissance… Sont parfois des médicaments expérimentaux, les médicaments dits « associées » quand : - liés à l’objectif de l’essai (question ‘directe’ posée par le protocole) - usage hors AMM - Médicament sans AMM Règlement 536/2014 ME : médicament expérimenté ou utilisé comme référence, y compris en tant que placebo, lors d'un essai clinique Médicament Auxiliaire: médicament utilisé pour les besoins d'un essai clinique conformément au protocole, mais non comme médicament expérimental MODALITES D’OBTENTION / CONTRACTUALISATION / RESPONSABILITES AMM en France - Forme commerciale disponible - Modification forme/présentation / masquage AMM hors France - Europe - Pays tiers (reconnaissance mutuelle / non) Pas d’AMM chaine de responsabilité pharmaceutiques construire et à décrire dans DAE à Fabrication des ME Les référentiels européens 1. Directive 2001/20/CE (art. 13 et 14) : Principes de fabrication - importation et étiquetage : - par établissement autorisé - sous la responsabilité d’une personne qualifiée - selon les BPF libre circulation entre les EM 2. Directive 2005/28/CE (art. 9 à 15) : Conditions d’obtention de l’autorisation de fabrication et d’importation 3. Directive 2003/94/CE : principes des BPF 4. Annexe 13 des GMP Textes transposés en France Loi n°2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique notamment L.5121-1-1 (définition du ME) Décret n° 2006-477 du 26 avril 2006 relatif aux R.B.M. notamment R.5124-2 10° (définition du distributeur de ME), R.51243-1 (circuit), R.5124-47 (sous-traitance), R.5124-53 (CQ), R.5124-57-1 à R.5124-57-6 (sous-section Fabrication et importation de ME) Arrêté « Etiquetage » du 24 mai 2006 BPF LD13 médicaments expérimentaux - 04 décembre 2013 EN FRANCE : Etablissements pouvant être autorisés Etablissement pharmaceutique (L.5124-1, L.5124-3, R.5124-2) P.U.I. Etablissement de soins (L.5126-5, L.5126-11, R.5126-8 et R.5126-9) Lieu de recherches (L. 1121-13) : limité au conditionnement / étiquetage Personne qualifiée Etablissement pharmaceutique : P.R. (L.5124-2, R.5124-16 et suivants) P.U.I. Etablissement de soins : pharmacien gérant (L.5126-5, R.5126-23 et suivants) Lieu de recherches : pharmacien (L. 1121-13) Référentiel BPF LD 13 : Fabrication des médicaments expérimentaux (correspond à la transposition en France de l’Annexe 13 du guide Européen des Bonnes Pratiques de Fabrication des médicaments destinés à des essais cliniques). CE TEXTE EST OPPOSABLE ! BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX : Application - aux produits répondant à la définition du « médicament expérimental » - aux structures ayant le statut d’établissement pharmaceutique (L.5124-1 du CSP) autorisés après inspection ANSM - Aux lieux de recherche autorisés pour approvisionnement, conditionnement, stockage (L.1121-13) (centres de phase I) RAPPEL Le promoteur est le premier responsable de l’essai clinique, et notamment de la qualité des médicaments expérimentaux (étroite collaboration avec le fabricant, formalisée le cas échéant dans un technical agreement). La conformité aux BPF est soumise à inspection (ANSM) à tous niveaux de l’essai (fabricant, sites d’investigation, promoteur). ENJEUX DE L’APPLICATION DES BPF A LA FABRICATION DES ME Sécurité des patients dans la recherche (effectif limité) bénéficiant du traitement du fait des résultats issus de la recherche (effectif pouvant être très large) Fiabilité des résultats de la recherche Justifier et documenter l’évolution du ME au cours de son développement (changement contrôles…) d’échelle de production, évolution des BPF : QUALITE / SECURITE / FIABILITE D’UNE RECHERCHE SUR SON VERSANT « PRODUIT » Particularité de la LD 13 : ne traite pas seulement les aspects relatifs à la qualité des produits mais chacune des étapes du circuit production contrôle qualité stabilité - péremption randomisation - insu expéditions retours - destructions réclamations produits / rappels RISQUES PARTICULIERS RELATIFS A LA FABRICATION Principes actifs nouveaux +/- bien connus Spécifications provisoires Procédé de fabrication non totalement validé ou à ou petite échelle Péremptions courtes +/- évolutives Conditionnement particulier (coffrets patients spécifiques d'un individu / d'une période de traitement, parfois double aveugle ...) risques fabrication, expédition, dispensation, utilisation… RISQUES PARTICULIERS RELATIFS AU CIRCUIT Utilisateurs (personnel médical ou soignant) (in)former à Absence de substitution / forme disponible commercialement : risque de rupture de stock arrêt d’inclusions ou pire de traitement Sites destinataires potentiellement évolutifs définis - limités et Comptabilité précise impérative (maîtrise de l’observance, du risque de mésusage…) ASSURANCE QUALITE (généralités) Système conçu, mis en place et vérifié par le Fabriquant Procédures écrites (à disposition du promoteur) Exigences spécifiques de chaque essai pour production du produit mais aussi conditionnement et étiquetage, Auto-inspection et audits extérieurs PERSONNELS Qualifié (formation initiale et continue) Responsables distincts pour la production et le contrôle de la qualité de chacun des lots LOCAUX ET MATERIELS Éviter tout risque de confusion entre les produits et de « contaminations croisées » Flux matières, personnels, déchets Procédures de nettoyage (limites…) Machines et locaux dédiées ou utilisées "par campagne", qualifiés, entretenus, contrôlés régulièrement EXEMPLES DE RISQUES DOCUMENTATION Spécifications (Matières premières, produits intermédiaires, vracs, Produits finis) Dernier état des connaissances Périodiquement réévaluées / actualisés Références aux versions successives Tenir compte impacts / stabilité, bioéquivalence… DOSSIER DE SPECIFICATION (avec toutes informations + protocoles, textes des étiquettes, contrats de soustraitance, données de stabilité, conditions de stockage et d’expédition…) Structure de dossier complexe 1 dossier par produit ou 1 dossier par étude ? Les 2 ! 1 dossier par produit pour garder l’historique des modifications 1 dossier par étude car éléments spécifiques à chacun (protocole, liste de randomisation…) CONTRÔLE QUALITE Doit apporter la preuve des caractéristiques essentielles de la substance active et du produit fini garant de la sécurité et de l’efficacité du médicament exemples : Sécurité/Efficacité : 3,4 DAP / 4AP « les procédés n’étant pas nécessairement normalisés ni totalement validés, les contrôles sont d’autant plus importants pour garantir la conformité de chaque lot aux spécifications du produit » Cas particuliers Fabrication des médicaments stériles RETENIR Dès le premier essai clinique, la validation des procédés de stérilisation répond aux mêmes niveauque pour les médicaments déjà pourvus d’une AMM (idem pour la notion de «sécurité virale»). La validation des procédés aseptiques pose des problèmes particuliers pour des lots de petite taille et pour remplissage/scellage manuel (semiautomatique): simulation sur un nombre plus important d’unités validation de chaque opérateur. Etudes de stabilité But : fournir des données sur la façon dont la qualité d’une substance active ou d’un produit fini varie en fonction du temps sous l’effet de divers facteurs environnementaux, comme la température, l’humidité et la lumière établir conditions de conservation et durée de validité des produits Données potentiellement évolutives au cours du développement clinique CERTIFICATION DES LOTS Rôle du PR (QP) Analyse de tous les documents : autorisations du (des) fabricants) / importateur(s) rapports d’audits conformité aux BPF à chaque étape / sur chaque site pertinence des méthodes et leur validations résultats des contrôles données de stabilité résultats de l’examen des produits conditionnés et étiquetés… Responsabilité personnelle sur la libération technique des UT CONSERVATION D’ECHANTILLONS 1. ATTESTANT DE QUALITE INTRINSEQUE DU LOT (Reference) matières premières utilisées pour la fabrication (autres que les solvants, les gaz et l’eau) chaque lot de produits formulés en vracs et principaux articles de conditionnement Au moins 2 ans après fin (ou arrêt) du dernier essai où le lot a été utilisé 2. ATTESTANT DU BON DEROULEMENT DES OPERATIONS DE CONDITIONNEMENT / ETIQUETAGE JUSQU’À L’UT FOURNIE AU CENTRE (Retention) des produits finis conditionnés et étiquetés pour l’essai (chaque bras, période, y compris pour double insu…) Jusqu’à la rédaction du rapport final de l’essai La certification pharmaceutique Environnement Matières Procédé = BPF ANSM (Evaluation, inspection) Référentiel = partie « qualité » du DME ESSAIS COMPARATIFS : QUALITE DU COMPARATEUR MEDICAMENT « DE REFERENCE » LE « COMPARATEUR » OU « MEDICAMENT UTILISE COMME REFERENCE » Le plus souvent = spécialité commercialisée dans le ou les états concernés par la recherche : doit conserver intactes toutes les propriétés décrites dans l’AMM (données justificatives doivent être disponibles). LE COMPARATEUR (II) En cas de modification (changement de conditionnement primaire, masquage…) : Responsabilité du promoteur : absence d'influence sur caractéristiques initiales (stabilité, cinétiques de dissolution, voire biodisponibilité…), Péremption à ré-évaluer même si changement mineur (exemple : protection / oxydation, compatibilité…) Période d'utilisation « justifiée » et pas supérieure à l’initiale UN MEDICAMENT EXPERIMENTAL TRES PARTICULIER : LE PLACEBO LE PLACEBO CONTRAINTES PHARMACEUTIQUES (I) Similitude aussi parfaite que possible : Aspect, couleur, odeur, goût … et stabilité de ces critères dans le temps (ex : amoxicilline sachets) Présentation : conditionnement (blister, flacons, tubes, seringues), gravures, impressions… Innocuité totale : Formule excluant tout produit ayant une activité ou une toxicité (ex: émulsifiant, amérisant…), qualité pharmaceutique des matières 38 LE PLACEBO CONTRAINTES PHARMACEUTIQUES (II) Spécifications identiques à l’actif (liées aux modalités d’emploi) : formes injectables Tonicité, pH stérilité, apyrogènicité, contamination particulaire Comprimés : Dureté, sécabilité, désagrégation, contamination microbienne Multidoses : efficacité/tolérance des conservateurs … Placebo (III) Situations particulièrement complexes : lyophilisat de protéines : mousse et opalescence après dilution (exemple IgIV) Amertume ou odeur marquée du verum (exemple Naltrexone) Suspension injectable : stabilité du « grain » dans le solvant mais biodégradation obligatoire (exemple Insuline) Masquage possible mais avec limites / aveugle M2 Recherche Clinique - 21 Octobre 2015 40 PLACEBO RETENIR Quel que soit le statut ou la présentation d’un médicament, son placebo n’est jamais un produit commercialisé. Le verum (actif) sous sa forme commerciale n’est pas utilisable : les mentions (imprimées, sérigraphiées, gravées…) sur les conditionnements primaires et secondaires lèvent l’aveugle. Difficulté plus grande pour comparaison de 2 produits en aveugle que pour une étude actif versus placebo : Double placebo, fabrication spécifique, Masquage… IMPORTATION (I) PRINCIPE : (art L5124.13) autorisation préalable de l’ANSM quelle que soit la provenance du ME (importation territoriale) Cas général : l’importation est postérieure à l’autorisation de l’essai : demande d’attestation en vue d’une importation déposée par le promoteur lors de la demande d’autorisation ANSM. Document accompagnant les produits et signalant aux service douaniers qu’ils sont destinés à une recherche autorisée. Cas particulier : importation doit être anticipée (transformation d’un vrac…) : demande d’autorisation d’importation pour 1 opération définie et par l’importateur (EP ou PUI) avec engagement à ne pas distribuer les ME importés avant AEC. IMPORTATION (II) Attention : à différencier de la notion d’importation « pharmaceutique» ne pouvant être réalisée que par un établissement importateur autorisé et qui couvre un niveau de responsabilité (QP ou PR) dépendant de : Statut du médicament (AMM ?) Statut du fabricant (EP autorisé ?) Localisation géographique du fabricant hors UE (pays avec ou sans reconnaissance mutuelle pour conformité aux BPF…) Exemples d’impossibilité d’importation CODE DE RANDOMISATION Procédures écrites : élaboration, diffusion/ sécurisation, utilisation, conservation, décrivant modalités de levée d’insu (y compris en situation d’urgence). MISE EN INSU (ou en aveugle) : même présentation, mêmes références mais produits différents Les n° de lot de fabrication et péremptions réels de chaque produit ne peuvent figurer sur les UT. Système de correspondance pour identification correcte des LOTS de médicaments : N° de référence + n° traitement sur chaque unité couplés à liste de randomisation : permettent de retrouver nature et lot de chaque produit Péremption : la plus courte MISE EN INSU (II) Vérification de la similitude de l'aspect : « Jury de ressemblance » Exemples Conservation d'échantillons particulièrement importante (risque d’erreur majoré au cours du conditionnement) Exemples ETIQUETAGE : POURQUOI ? (I) 1. Support d’information : en langue(s) nationale(s) (même pour produits importés) Identification de l’essai : protocole promoteur centre et/ou prescripteur (national) Informations sur le produit : Nom du PA et dosage (si applicable) Voie d’administration n°lot Péremption Posologie et modalités d’administration (si applicable) Conditions et précautions de conservation Modalités de levée d’insu en urgence si applicable, ETIQUETAGE : POURQUOI ? (II) 2. outils de traçabilité Gestion physique des produits : identification en vue de leur dispensation / de leur administration : • lot(s) dédié(s) y compris pour essais en double aveugle • n°patient / n° traitement / période… +/- vignettes détachables Comptabilité produit en lien avec suivi d’observance (retour) En post-AMM : intérêt « comptable » (+ aspect financier pour le promoteur) FABRICATION DANS LES PUI BPF non opposables Référentiel = BPPH, Chapitre 8 (21 novembre 2007) : « préparations rendues nécessaires aux recherches biomédicales, y compris préparation des médicaments expérimentaux » Remarque : activité englobant les opérations d’étiquetage y compris contre-étiquetage simple de spécialités pharmaceutiques LIMITES D’ACTIVITE DES PUI PUI doivent être autorisées pour cette activité optionnelle (après inspection DRASS) Taille de lot < 300 unités (au-delà, BPF) PREPARATION - CONDITIONNEMENT – ETIQUETAGE PAR UNE PUI AUTORISEE Sous la responsabilité du pharmacien assurant la gérance Le promoteur doit s’assurer que les conditions sont convenablement documentées et réalisées / BP en vigueur (importance de ces aspects lors des visites d’ouverture / de monitoring) MISE EN INSU « EXTEMPORANEE » PAR UNE PUI PERMET DE RENDRE «FAISABLES » CERTAINS ESSAIS EN DI (ME INJECTABLE) INTERET : qualité – traçabilité – indépendance limitation des contraintes de ressemblance préparations « extemporanées » limitation des risques stabilité – interactions CONTRAINTES / LIMITES : Organisations : globales (essai) et locales Moyens (matériels, humains) et autorisations 52 EXPEDITIONS selon les instructions écrites du promoteur, après : libération technique, et libération réglementaire sous un conditionnement adapté (transport et stockage, température ambiante ou dirigée), et « inviolable », gestion en lien étroit avec TEC/ARC des besoins / envois / accusés réception, mise en place d'un inventaire détaillé des expéditions. RISQUES PARTICULIERS RELATIFS AU CIRCUIT Prescripteurs / Utilisateurs (personnel médical ou soignant) à (in)former Absence de substitution / forme disponible commercialement : rupture de stock arrêt d’inclusions ou pire de traitement de patients inclus Sites destinataires potentiellement évolutifs définis - limités Comptabilité précise impérative (maîtrise l’observance, du risque de mésusage…) et de 54 EXTENTION DE LA DATE LIMITE D'UTILISATION Peut masquer ancienne date mais pas n° de lot Opération de « sur étiquetage » réalisée idéalement chez le fabricant ou sur site ( ssi autorisé et sous la responsabilité du pharmacien) Selon procédures spécifiques et CdC si applicable Opération documentée et archivée dans les documents de l'étude et le dossier de lot Extension de la date limite d’Utilisation : anticiper les difficultés Exemple Essai en DI avec coffrets patients numérotés contenant plusieurs conditionnements primaires (blisters, ampoules…) : le choix entre 2 risques : péremption figurant sur les Cond. I : risque de confusion lors du contre-étiquetage sur site péremption ne figurant pas sur les Cond I : risque de non respect de DLU par infirmière ou patient (si « déconditionnement ») TRANSFERT DE SITE A SITE Une exception (anticiper ce besoin si possible et prévoir cas justifiés) Selon procédures opératoires spécifique : sous contrôle du promoteur (ARC / monitoring sur site ?), avec engagement du site d'origine (modalités de conservation…), analyse des CR de monitorage précautions et limites supplémentaires (BPC) si hors circuit pharmaceutique (investigateur), après avis du PR (chaîne du froid…) retour chez le fabricant pour ré-étiquetage, re-contrôle, libération pour le nouvel usage (attention certains contrôles => destruction UT). Données enregistrées et conservées. RETOURS Conditions définies par le Promoteur (conditionnements vides et pleins) Problème potentiel pour produits toxiques et forme liquide, seringues pré-remplies… Bilan comparatif des expéditions et retours au niveau de chaque site sous la responsabilité des ARC Zone de stockage dédiée, Inventaires retournés détaillés des médicaments DESTRUCTION Sous la responsabilité du promoteur et avec son accord écrit après analyse finale de l'essai si nécessaire (retours patients en DI) certificat de destruction identifiant quantités, lots, nombre (et si applicable numéros) de patients concernés. Anomalies / Réclamations Discussion entre fabricant et promoteur: répercussions sur l'essai (développement du produit, poursuite de l’étude, protection des personnes) ? Enregistrement Information de l’ANSM si rappel de lot ou « restriction anormale de l’offre » ? Information du titulaire de l’AMM si médicament autorisé. Rappels Procédures connues du promoteur, des investigateurs, des ARCs, en plus de la structure responsable des rappels. Si possible éviter une levée d’insu (conséquences +++ pour la recherche) Merci de votre attention 62