Les perturbateurs endocriniens dans les produits cosmetiques

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RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1
FACULTE DE PHARMACIE
INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES
2016
THESE n°36
THESE
pour le DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
présentée et soutenue publiquement le 30 mai 2016
par
Mlle RIOU Anaëlle
Née le 09 Septembre 1990
A Guilherand-Granges (07)
*****
Les perturbateurs endocriniens dans les produits cosmétiques
*****
JURY
M. LOMBERGET Thierry, Maître de Conférences, Habilité à Diriger des Recherches
Mme BOLZINGER Marie-Alexandrine, Professeur
M. LEBLANC Michel, Docteur en Pharmacie
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
RIOU Anaëlle
Les perturbateurs endocriniens dans les produits cosmétiques
Th. D. Pharm., Lyon 1, 2016, 193 p.
RÉSUMÉ
Les perturbateurs endocriniens sont, à l’heure actuelle, accusés d’être nocifs pour la
santé humaine. En effet, ils sont suspectés d’induire des cancers hormono-dépendants, des
problèmes de fertilité ou encore des malformations génitales.
Après quelques rappels sur le système endocrinien et les molécules susceptibles
d’interagir avec celui-ci, ce travail recense différentes études et travaux les concernant afin
de comprendre comment ils peuvent agir et quelles sont les conséquences sur la santé de
l’homme.
Dans un deuxième temps, une attention particulière a été portée aux perturbateurs
endocriniens retrouvés dans les produits cosmétiques.
Enfin, ce travail a voulu faire le lien entre pharmacie officinale et perturbateurs
endocriniens via un questionnaire destiné aux pharmaciens officinaux : comment ceux-ci se
positionnent-ils dans leur exercice par rapport à ce sujet d’actualité ? Quelles sont leurs
connaissances dans ce domaine ? Quelles sont leurs attentes et celles de leurs patients ? A
l’issu de cette enquête, et à la demande des professionnels de santé interrogés, une brochure
d’information sur le sujet est proposée.
MOTS CLÉS
Perturbateurs endocriniens
Produits cosmétiques
Parabènes
JURY
M. LOMBERGET Thierry, Maître de Conférences, Habilité à Diriger des Recherches
Mme BOLZINGER Marie-Alexandrine, Professeur
M. LEBLANC Michel, Docteur en Pharmacie
DATE DE SOUTENANCE
Lundi 30 mai 2016
ADRESSE DE L’AUTEUR
12 rue de la solidarité – 69008 LYON
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Madame Laurence PAGES (87 ème section)
Pr : Professeur
PU-PH : Professeur des Universités, Praticien Hospitalier
MCU : Maître de Conférences des Universités
MCU-PH : Maître de Conférences des Universités, Praticien Hospitalier
HDR : Habilitation à Diriger des Recherches
AHU : Assistant Hospitalier Universitaire
PAST : Personnel Associé Temps Partiel
8
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Remerciements
Merci à Monsieur Thierry Lomberget,
pour son accompagnement dans la réalisation et l’aboutissement de ce travail de thèse.
Merci à Madame Marie-Alexandrine Bolzinger,
pour m’avoir fait l’honneur d’accepter la présidence de mon jury.
Merci à Monsieur Michel Leblanc,
pour son soutien en tant que membre de jury.
Merci à Madame Valérie Ducharne et à son groupement Giphar,
pour leur participation dans la réalisation de mon questionnaire.
Merci à mes parents et ma sœur,
pour leur éternel soutien.
Merci à Gaspard, Maryne, Charleyne, Camille et à Alixia
pour leur soutien chacun à leur manière.
9
RIOU
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Table des matières
LISTE DES ABREVIATIONS ..................................................................................................... 15
LISTE DES FIGURES .................................................................................................................. 19
LISTE DES TABLEAUX .............................................................................................................. 22
INTRODUCTION GENERALE .................................................................................................. 23
CHAPITRE 1 : LE SYSTEME ENDOCRINIEN ....................................................................... 24
I.
Définitions ..................................................................................................................... 24
II.
Les glandes endocrines ................................................................................................... 26
1. L’hypothalamus.................................................................................................................... 26
2. L’hypophyse ......................................................................................................................... 28
3. L’épiphyse ............................................................................................................................ 30
4. La thyroïde ........................................................................................................................... 31
5. Les glandes parathyroïdiennes ............................................................................................. 33
6. Le thymus ............................................................................................................................. 34
7. Les glandes surrénales .......................................................................................................... 35
7.1. Les hormones et leurs différents rôles .......................................................................... 35
7.1.1.
Les hormones corticosurrénales ........................................................................... 35
7.1.2.
Les hormones médullosurrénales ......................................................................... 37
8. Le pancréas........................................................................................................................... 37
9. Les ovaires ........................................................................................................................... 38
10.
Les testicules .................................................................................................................... 40
III. La chimie des hormones ................................................................................................. 41
1. Les mécanismes d’action des hormones .............................................................................. 43
1.1. Comment agissent les hormones hydrophiles ?............................................................ 43
1.2. Comment agissent les hormones lipophiles ?............................................................... 44
CHAPITRE 2 : LES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS OU PE ..................................... 46
I.
Définition ....................................................................................................................... 47
II.
La naissance du concept de PE : la déclaration de Wingspread ......................................... 48
1. Quels ont été les objectifs de cette conférence ? .................................................................. 48
2. Quelles en ont été les conclusions ? ..................................................................................... 49
III. Les différentes classes de PE ........................................................................................... 49
IV. Multipotents et omniprésents ........................................................................................ 51
10
RIOU
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1.
2.
3.
4.
V.
Utilisation des perturbateurs endocriniens ........................................................................... 51
Dans l’environnement .......................................................................................................... 51
Dans le corps humain ........................................................................................................... 53
Les polluants organiques persistants .................................................................................... 54
Leurs actions .................................................................................................................. 56
VI. Des effets suspectés mais non avérés ............................................................................. 58
1. Qu’observe-t-on ? ................................................................................................................. 58
1.1. Chez les animaux ......................................................................................................... 58
1.2. Chez l’homme/la femme .............................................................................................. 62
1.3. Chez les travailleurs exposés aux PE ........................................................................... 65
1.3.1.
Les salariés du secteur de l’industrie pharmaceutique ......................................... 65
1.3.1.1. Production d’hormones stéroïdiennes.............................................................. 65
1.3.1.2. Fabrication de corticostéroïdes .......................................................................... 66
1.3.2.
Les agriculteurs manipulant les pesticides ........................................................... 67
1.3.3.
Les applicateurs de pesticides .............................................................................. 68
VII. Leurs particularités ......................................................................................................... 69
1. Absence de consensus sur la définition ................................................................................ 69
2. Effet faible dose / Effet non monotone – courbe en U ......................................................... 70
3. Effet cocktail ........................................................................................................................ 71
4. Fenêtre d’exposition / délai de latence ................................................................................. 72
5. Effets transgénérationnels .................................................................................................... 75
5.1. La première preuve de cet effet transgénérationnel : le DES ....................................... 76
5.2. Le Vinclozoline ............................................................................................................ 76
6. La bioaccumulation .............................................................................................................. 77
7. La complexité des mécanismes et récepteurs impliqués ...................................................... 78
VIII. Les cas avérés ou qui font réfléchir ................................................................................. 79
1. Le diéthylstilbestrol ou DES ................................................................................................ 79
2. Le Chlordécone aux Antilles ................................................................................................ 79
IX. Méthodes d’évaluation des PE ........................................................................................ 80
1. Tests in vitro ......................................................................................................................... 82
1.1. Test de liaison au récepteur .......................................................................................... 82
1.2. Croissance des cellules MCF-7 ou ZR-75 .................................................................... 83
1.3. La transfection de cellules humaines............................................................................ 83
1.4. Test sur des levures recombinantes .............................................................................. 83
1.5. Test de stéroïdogénèse sur des cellules H295R............................................................ 83
1.6. Test de l’activité de l’aromatase ................................................................................... 84
2. Tests in vivo.......................................................................................................................... 84
2.1. Test utérotrophique ...................................................................................................... 84
2.2. Test Hershberger .......................................................................................................... 84
2.3. Test OCDE 407 ............................................................................................................ 84
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2.4. Synthèse de la vitellogénine ......................................................................................... 85
2.5. Le sexe des tortues ....................................................................................................... 85
2.6. Test pubertaire .............................................................................................................. 85
2.7. Etudes de toxicité subchroniques ................................................................................. 85
2.8. Etudes de toxicité à long terme (OCDE 414, 415, 416…) sur 12 ou 24 mois ............. 85
2.9. Etudes de toxicité de la reproduction ........................................................................... 85
3. Les tests in silico .................................................................................................................. 86
CHAPITRE 3 : LES COSMETIQUES ........................................................................................ 87
I.
Définition ....................................................................................................................... 87
II.
Règlementation ............................................................................................................. 87
1. Etiquetage ............................................................................................................................. 87
2. Ingrédients ............................................................................................................................ 88
3. Conditions de mise sur le marché ........................................................................................ 90
4. La surveillance du marché cosmétique ................................................................................ 90
5. Publicité, allégations et labels .............................................................................................. 91
5.1. La publicité et les allégations ....................................................................................... 91
5.2. Les labels ...................................................................................................................... 92
CHAPITRE 4 : LES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS DANS LES PRODUITS
COSMETIQUES ....................................................................................................................................................... 94
I.
Les phtalates .................................................................................................................. 94
II.
Les parabènes ................................................................................................................ 97
III. Les filtres et absorbeurs UV ...........................................................................................104
1. Les cinnamates avec le méthoxycinnamate d’éthylhexyle ou OMC.................................. 104
2. Les benzophénones ............................................................................................................ 105
2.1. Benzophénone-1 ......................................................................................................... 105
2.2. Benzophénone-2 ......................................................................................................... 105
2.3. Benzophénone-3 ou BP-3 ........................................................................................... 106
2.4. 4,4’-dihydroxybenzophénone ..................................................................................... 107
2.5. Camphre de 3-benzylidène ou 3-BC .......................................................................... 108
2.6. Camphre de 4-méthylbenzylidène ou 4-MBC............................................................ 108
IV. Les siloxanes .................................................................................................................109
1. L’octaméthylcyclotétrasiloxane ......................................................................................... 109
2. Le décaméthylcyclopentasiloxane ...................................................................................... 110
V.
Les alkylphénols ............................................................................................................111
VI. Le triclosan ...................................................................................................................113
12
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
VII. Les phénols ...................................................................................................................114
1. Le résorcinol....................................................................................................................... 114
2. Le BHA .............................................................................................................................. 115
VIII. Le bisphénol A...............................................................................................................116
IX. Le phénoxyéthanol ........................................................................................................117
CHAPITRE 5 : LES GRANDS AXES DE LA REGLEMENTATION CONCERNANT LES
PERTURBATEURS ENDOCRINIENS ........................................................................................................ 119
I.
2001 : la classification CMR............................................................................................119
II.
2005 : Création du PNRPE par le MEDDE ........................................................................120
III. 2007 : Mise en place de REACh ......................................................................................120
1. Qu’est-ce que REACh ? ..................................................................................................... 120
2. Les objectifs de ce règlement ............................................................................................. 121
3. La mise en œuvre ............................................................................................................... 121
3.1. L’enregistrement ........................................................................................................ 122
3.2. L’évaluation ............................................................................................................... 123
3.3. L’autorisation ............................................................................................................. 123
3.4. La restriction .............................................................................................................. 124
4. Mise en application concrète de la directive REACh ......................................................... 124
IV. 2008 : 1ère version de la liste SIN ....................................................................................124
V.
2009 : l’ANSES aussi concernée par les PE ......................................................................126
VI. 2009-2013 : Mise en place du PNSE 2 .............................................................................128
VII. 2010-2015 : PNRM.........................................................................................................128
VIII. 2011 : Etude Elfe ...........................................................................................................128
IX. Septembre 2012 : élaboration de la stratégie nationale sur les PE...................................129
X. Décembre 2012 : La loi interdisant le BPA dans les contenus alimentaires est adoptée par le
parlement français................................................................................................................129
XI. Avril 2014 : Enquête ESTEBAN........................................................................................129
XII. Avril 2014 : Lancement de la stratégie nationale contre les PE élaborée en septembre 2012
130
XIII. 29 avril 2014 : Trois décisions concrètes contre les perturbateurs endocriniens ont été
annoncées par Ségolène Royal, à l’issue du Conseil national de la transition écologique .........130
13
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
XIV. Novembre 2014 : l’ANSES doit expertiser 5 nouvelles substances en 2015 ......................131
XV. Janvier 2015 : Entrée en vigueur de l’interdiction du BPA dans tous les contenants
alimentaires suite à la loi de décembre 2012. (182, 198) ........................................................132
CHAPITRE 6 : COMMENT SE POSITIONNENT LES PHARMACIENS OFFICINAUX
PAR RAPPORT AUX PERTURBATEURS ENDOCRINIENS ? ..................................................... 133
CONCLUSION ............................................................................................................................. 142
BIBLIOGRAPHIE ....................................................................................................................... 144
ANNEXES ..................................................................................................................................... 159
14
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
Liste des abréviations
3-BC : camphre de 3-benzylidène
4-MBC : camphre de 4-méthylbenzylidène
AC : autorités compétentes
ACTH : hormone corticotrope ou adrénocroticotrophine
ADH : hormone antidiurétique
ADN : acide désoxyribonucléique
AFSSET : agence française de sécurité sanitaire de l’environnement et du travail
AhR : récepteur aux hydrocarbures aromatiques
ANSES : agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement
et du travail
ANSM : agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
AR : récepteur aux androgènes
ARN : acide ribonucléique
ATBC : acétyl citrate de tributyle
BBP : phtalate de benzyle et de butyle
BHA : hydroxyanisole butylé
BHT : hydroxytoluène butylé
BP-3 : 3-benzophénone
BPA : bisphénol A
CE : commission européenne
CIRC : centre international de recherche sur le cancer
CLP : classification, labelling, packaging
CMR : cancérogène, mutagène et reprotoxique
CPNP : la notification électronique des cosmétiques
CRF : corticotropin releasing factor ou corticolibérine (ancienne appellation)
CRH : corticotropin releasing hormone ou corticolibérine
CSP : code de la santé publique
CSSC : comité scientifique européen pour la sécurité des consommateurs
DAS : acide diaminostilbène disulfonique
DBCP : dibromochloropropane
15
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
DBP : phtalate de dibutyle
DDE : dichlorodiphényltrichloroéthylène
DDT : dichlorodiphényltrichloroéthane
DEHP : phtalate de diéthylhexyle
DEHTP : di-2-éthylhexyl téréphtalate
DES : diéthylstilbestrol
DGCCRF : direction générale de la consommation, de la concurrence et de la
répression des fraudes
DHEA : déhydroépiandrostérone
DiDP : phtalate de di-isodécyle
DINCH : di-isononyl cyclohexane-1,2-dicarboxylate
DMEP : phtalate de bis(2-méthoxyéthyle)
DNIP : phtalate de diisononyle
DPS : décisions de police sanitaire
DRASS : directions générales des affaires sanitaires et sociales
ECHA : agence européenne des produits chimiques
EFSA : autorité européenne de sécurité des aliments
EHMC : 2-éthylhexyl-4-méthoxycinnamate
EI : effet indésirable
EPA : agence de protection de l’environnement
ER ou ERE : récepteur aux œstrogènes
ERI : excès de risque individuel
FSH : hormone folliculo-stimulante
GH : hormone de croissance
GHIH : growth hormone inhibiting hormone ou hormone inhibitrice de l’hormone de
croissance
GHRH : growth hormone releasing hormone ou hormone de libération de l’hormone de
croissance
GnRH : hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires
GPR30 : G-protein coupled estrogen receptor
HAP : hydrocarbure aromatique polycyclique
INCI : nomenclature internationale des ingrédients cosmétiques
INRS : institut national de recherche et de sécurité
16
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
INSERM : institut national de la santé et de la recherche médicale
LH : hormone lutéinisante
MCI : méthylchloroisothiazolinone
MEDDE : ministère de l’écologie, du développement durable et de l’énergie
MIT : méthylisothiazolinone
MSH : melanocyte stimulating hormone ou hormone mélanotrope
NoAEL: dose sans effet toxique observé
NP : nonylphénol
NPE : dérivés éthoxylés des nonylphénols
OCDE : organisation de coopération et de développement économiques
OMC : octyl-p-méthoxycinnamate
OMS : organisation mondiale de la santé
ONG : organisation non gouvernementale
OP : octylphénol
OSPAR : convention pour la protection du milieu marin de l’atlantique du nord-est
PBT : (substance) persistante, bio-accumulative et toxique
PCB : polychlorobiphényle
PE : perturbateur(s) endocrinien(s)
PET : polyéthylène téréphtalate
PIH : prolactin inhibiting hormone ou hormone inhibitrice de la prolactine
PNR EST : programme national de recherche environnement santé travail
PNRM : plan national de résidus des médicaments dans les eaux
PNRPE : programme national de recherche sur les perturbateurs endocriniens
PNSE : plan national santé environnement
POPs : polluants organiques persistants
ppm : parties par million
PRF : prolactin releasing factor ou facteur stimulant la prolactine
PTH : hormone parathyroïdienne
QSAR : quantitative structure activity relationship
REACh : registration, evaluation, authorisation of chemicals
SCCS : scientific commitee on consumer safety
SIN : substitution immédiate nécessaire
T3 : tri-iodo-thyronine
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T3R : récepteur à la T3
T4 : thyroxine
TBG : thyroxine binding globulin ou globuline liant la thyroxine
TBT : tributylétain
TRH : thyrotropin releasing hormone ou thyréolibérine
TSH : thyroïd stimulating hormone ou thyréostimuline
UE : union européenne
UHT : upérisation à haute température ou ultra-high temperature
UVA : rayons ultra-violets de type A
vPvB : very persistent and very bioaccumulative
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Liste des figures
Figure 1 : Les glandes endocrines chez l'homme (3) .......................................................... 25
Figure 2 : Emplacement de l'hypothalamus (4) ................................................................... 27
Figure 3 : Structure chimique de l'ADH (5) ........................................................................ 27
Figure 4 : Structure chimique de l'ocytocine (6) ................................................................. 28
Figure 5 : Emplacement de l’hypophyse (4) ....................................................................... 29
Figure 6 : Localisation de l’épiphyse parmi les ventricules du cerveau (8) ........................ 30
Figure 7 : Structure chimique de la mélatonine (9) ............................................................. 31
Figure 8 : Emplacement de la thyroïde (10) ........................................................................ 31
Figure 9 : Structure chimique de la T3 (11) ........................................................................ 31
Figure 10 : Structure chimique de la T4 (11) ...................................................................... 32
Figure 11 : Emplacement des glandes parathyroïdiennes (12) ............................................ 33
Figure 12 : Structure chimique de la PTH (13) ................................................................... 33
Figure 13 : Emplacement du thymus (14) ........................................................................... 34
Figure 14 : Emplacement des glandes surrénales (15) ........................................................ 35
Figure 15 : Structures chimiques du cortisol, de la cortisone et de la corticostérone (16) .. 36
Figure 16 : Structure chimique de l’aldostérone (17) .......................................................... 36
Figure 17 : Structures chimiques de la noradrénaline (1) et de l’adrénaline (2) (18).......... 37
Figure 18 : Emplacement du pancréas parmi l’appareil digestif (19) ................................. 38
Figure 19 : Emplacement des ovaires (20) .......................................................................... 39
Figure 20 : Structures chimiques des hormones ovariennes : estradiol (1), estrone (2),
estriol (3) et progestérone (4) (21) ...................................................................................... 39
Figure 21 : Emplacement des testicules dans l’appareil reproducteur masculin (22) ......... 40
Figure 22 : Structure chimique de la testostérone (23) ........................................................ 41
Figure 23 : Structures chimiques de la DHEA (à gauche) et de l'andostènedione (à droite)
(23) ...................................................................................................................................... 41
Figure 24 : Mode d’action des hormones hydrophiles ........................................................ 44
Figure 25 : Mode d’action des hormones lipophiles ........................................................... 45
Figure 26 : Schéma de propagation d'un pesticide dans l’environnement après le traitement
d’une plante (39).................................................................................................................. 52
Figure 27 : Structures chimiques du DDT (1), du lindane (2), du toxaphène (3) et de
l'aldrine (4) (48,49,50,51) .................................................................................................... 55
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Figure 28 : Structures chimiques du chlordane (1), du dieldrine (2), de l'endrine (3), de
l'heptachlore (4), de l'hexachlorobenzène (5) et structures générales des dioxines (6), des
furanes (7) et des PCB (8) (54,55,56,57,58,59,60,61)......................................................... 56
Figure 29 : Mécanismes d'action des PE (28) ..................................................................... 57
Figure 30 : Les différentes cibles des PE (71) ..................................................................... 62
Figure 31 : La courbe en U des PE (28) .............................................................................. 70
Figure 32 : Les périodes critiques pour l'exposition aux PE (86)........................................ 74
Figure 33 : L'effet transgénérationnel (33) .......................................................................... 75
Figure 34 : Structure chimique du DES (90) ....................................................................... 76
Figure 35 : Structure chimique du vinclozoline (92)........................................................... 76
Figure 36 : La bioaccumulation (43) ................................................................................... 77
Figure 37 : La chaîne alimentaire (43) ................................................................................ 78
Figure 38 : Structure chimique du chlordécone (98) ........................................................... 80
Figure 39 : La durée de durabilité minimale d'un cosmétique (104) ................................... 88
Figure 40 : La durée d'utilisation après ouverture (104) ..................................................... 88
Figure 41 : Exemple d'une étiquette d'un produit cosmétique (104) ................................... 89
Figure 42 : Le label "BIO" (110) ......................................................................................... 92
Figure 43 : Le label "ECO" (110) ........................................................................................ 93
Figure 44 : Structure chimique du BBP (118) ..................................................................... 96
Figure 45 : Structure chimique du DnPP (118) ................................................................... 96
Figure 46 : Structure chimique du phtalate de diisopentyle (118) ...................................... 96
Figure 47 : Structure chimique du DiDP (118) ................................................................... 96
Figure 48 : Structure chimique du DEHP (118) .................................................................. 97
Figure 49 : Structure chimique du DMEP (118) ................................................................. 97
Figure 50 : Structure chimique du DBP (118)..................................................................... 97
Figure 51 : Structure chimique générale d'un parabène (120) ............................................. 98
Figure 52 : Structure chimique du méthylparabène (121) ................................................... 98
Figure 53 : Struture chimique de l'éthylparabène (122) ...................................................... 98
Figure 54 : Structure chimique du propylparabène (123) ................................................... 99
Figure 55 : Structure chimique de l'isopropylparabène (124) ............................................. 99
Figure 56 : Structure chimique du butylparabène (125) ...................................................... 99
Figure 57 : Structure chimique de l'isobutylparabène (126) ............................................... 99
Figure 58 : Structure chimique du benzylparabène (127) ................................................... 99
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Figure 59 : Structure chimique du méthylisothiazolinone (143) ....................................... 103
Figure 60 : Structure chimique du méthylchlorothiazolinone (144) ................................. 103
Figure 61 : Structure chimique de l'OMC (113) ................................................................ 105
Figure 62 : Structure chimique du benzophénone-1 (118) ................................................ 105
Figure 63 : Struture chimique du benzophénone-2 (118) .................................................. 106
Figure 64 : Structure chimique du benzophénone-3 (118) ................................................ 106
Figure 65 : Structure chimique du 4,4'-dihydroxybenzophénone (118) ............................ 108
Figure 66 : Structure chimique du 3-BC (118) .................................................................. 108
Figure 67 : Structure chimique du 4-MBC (118) .............................................................. 109
Figure 68 : Structure chimique de l’octaméthylcyclotétrasiloxane (118) ......................... 110
Figure 69 : Structure chimique du décaméthylcyclopentasiloxane (118) ......................... 110
Figure 70 : Structure chimique du nonylphénol (160) ...................................................... 112
Figure 71 : Structure chimique de l'octylphénol (118) ...................................................... 112
Figure 72 : Structure chimique du triclosan (118) ............................................................. 113
Figure 73 : Structure chimique du résorcinol (118) .......................................................... 114
Figure 74 : Structure chimique du BHA (118) .................................................................. 115
Figure 75 : Structure chimique du BPA (118)................................................................... 116
Figure 77 : Structure chimique du phénoxyéthanol (182) ................................................. 117
Figure 78 : Dates limites d'enregistrement en lien avec REACh (188) ............................. 122
Figure 79 : Un aperçu de la base de données concernant la liste SIN (118) ..................... 125
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Liste des tableaux
Tableau 1 : Quelques exemples de quelques PE (28) .......................................................... 51
Tableau 2 : Les effets retrouvés chez les animaux (33) ...................................................... 59
Tableau 3 : Exemples d'effets de certains PE sur la faune (74)........................................... 61
Tableau 4 : Les effets potentiels en fonction de la fenêtre d'exposition (34) ...................... 73
Tableau 5 : Comment évaluer un PE d'après l'OCDE ? (101)............................................. 81
Tableau 6 : Principes des tests utilisés (100) ....................................................................... 82
Tableau 7 : Les effets de 6 phtalates sur la fertilité et le développement (111) .................. 95
Tableau 8 : Classification des substances CMR (185) ...................................................... 127
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Introduction générale
Les perturbateurs endocriniens sont, à l’heure d’aujourd’hui, au centre de nombreuses
préoccupations.
Il y a quelques années encore ce concept était totalement inconnu du grand public.
Aujourd’hui, ce n’est plus le cas : on compte plusieurs milliers d’articles sur le sujet. A la
télévision, dans les magazines destinés aux professionnels de santé comme au grand public
et bien sûr, sur internet. Les articles sont partout. Et les inquiétudes autour du sujet aussi.
On les associe aux mots « cancers », « maladies », « infertilité », « puberté précoce »,
« diabète », « disparition d’espèces animales » et bien d’autres encore.
Mais qui sont-ils vraiment ? Que se cache derrière ce concept ? Quelles sont leurs
conséquences directes sur l’homme ?
C’est pour répondre à toutes ces questions et parce que le domaine dans lequel j’exerce y
est directement impliqué que j’ai décidé de mener ce travail afin de rassembler au mieux
des connaissances sur le sujet.
Et comme, après plusieurs heures de recherches, je me suis rendue compte que le sujet était
vaste, j’ai décidé de me centrer sur les perturbateurs endocriniens rencontrés dans les
produis cosmétiques.
Pour conclure ce travail, j’ai interrogé mes confrères officinaux afin de savoir comment ils
se positionnaient par rapport à ce concept. Quelles étaient réellement leurs connaissances
sur le sujet ? Leurs attentes ? La position de leur patientèle etc. J’ai donc construit un
questionnaire que j’ai soumis à mes confrères et j’ai intégré leurs réponses à la fin de ce
travail.
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Chapitre 1 : Le système endocrinien
Ce premier chapitre est important pour appréhender les suivants. En effet, comment peuton évoquer une perturbation endocrinienne si l’on ne sait pas comment fonctionne le
système endocrinien physiologiquement parlant ? C’est ce que ce premier chapitre va
mettre en lumière. Comment fonctionne t-il ? Quels sont les différents rôles des
hormones ? Et enfin, par quels mécanismes d’action agissent-elles ?
I.
Définitions
Le système endocrinien est l’un des deux réseaux de communication de l’organisme.
L’autre étant le système nerveux. Ces deux systèmes travaillent en synergie afin d’assurer
la bonne activité cellulaire (1,2). Le système nerveux s’adapte aux situations qui
nécessitent des réponses rapides tandis que le système endocrinien est, lui, adapté aux
situations nécessitant des réponses plus durables (2).
Le système endocrinien est essentiel car il permet une parfaite coordination et régulation
des fonctions primordiales à l’homme telles que la croissance, le développement, le
comportement, la reproduction, la production, l’utilisation et le stockage de l’énergie,
l’homéostasie ou encore la réponse aux différents stimuli.
Pour coordonner et réguler tous ces processus physiologiques, ce système est constitué
d’un ensemble d’organes appelés « glandes endocrines ». Ces glandes ont la particularité
de libérer dans la circulation sanguine des hormones ou « messagers chimiques ». Une fois
larguées, ces hormones ont une action sur des cellules et/ou organes cibles de l’organisme
via des récepteurs spécifiques. C’est alors cette action qui entraine la réponse biologique.
Ces différentes glandes endocrines sont sous contrôle de l’hypothalamus qui sécrète des
substances régulatrices et de l’hypophyse qui elle, sécrète des stimulines.
Les différentes particularités de ces hormones sont (1) :
-
D’être actives à de faibles concentrations,
-
D’avoir une efficacité proportionnelle à la quantité sécrétée,
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-
D’être sécrétée par des cellules endocrines, regroupées en glandes endocrines
richement vascularisées,
-
De comporter une sécrétion de base associée à des pics selon le rythme de sécrétion
-
D’être libérée dans le sang,
-
D’avoir une action à distance sur des tissus ou organes cibles plus ou moins
proches au niveau de leur anatomie.
Le schéma suivant permet de visualiser les différentes glandes endocrines impliquées dans
le système endocrinien (figure 1). Ces glandes endocrines sont : l’hypothalamus, la glande
pinéale ou épiphyse, la glande pituitaire ou hypophyse, la parathyroïde, la thyroïde, le
thymus, les glandes surrénales, le pancréas, les ovaires et les testicules (2).
Figure 1 : Les glandes endocrines chez l'homme (3)
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Attention, il est important de différencier ces glandes endocrines des glandes exocrines qui
elles, sécrètent des substances en dehors de la circulation sanguine. Ces glandes sont, par
exemple les glandes salivaires avec la salive, les glandes sudoripares avec la sueur, les
glandes lacrymales avec les larmes, les glandes mammaires avec le lait, les glandes sébacées
avec le sébum, le foie avec la bile, l’estomac avec le suc gastrique, le pancréas avec le suc
pancréatique etc. Toutes ces substances sont libérés via un canal excréteur vers le milieu
extérieur comme la peau, le tube digestif ou encore l’appareil respiratoire (1,2,3).
Cependant, une glande peut être à la fois exocrine et endocrine. Elle est alors qualifiée de
« glande mixte ». C’est le cas par exemple des testicules qui ont une fonction endocrine avec
la synthèse d’androgènes et une fonction exocrine avec la production de gamètes mâles.
En résumé, pour être optimal, le système endocrinien doit remplir certaines conditions. A
savoir :
-
délivrer la bonne quantité d’hormones
-
avoir un nombre de récepteurs suffisants au niveau de la cellule ou organe cible
-
avoir un approvisionnement en sang suffisant pour permettre le transport optimal des
hormones vers la cellule ou organe cible
Si ces conditions ne sont pas remplies, cela entraîne un déséquilibre endocrinien avec des
conséquences pathologiques possibles. C’est le cas du diabète par exemple.
Détaillons à présent ces différentes glandes endocrines ainsi que les hormones qu’elles
sécrètent afin de mieux comprendre dans le chapitre 2 comment vont agir les perturbateurs
endocriniens.
II. Les glandes endocrines
1. L’hypothalamus
L’hypothalamus est situé sous le thalamus, au-dessus de la tige de l’hypophyse et du cerveau
(figure 2). Il est formé par les parois du troisième ventricule.
On dit de l’hypothalamus qu’il est le « cerveau endocrinien » de l’organisme puisque sa
fonction est de réguler les sécrétions des différentes glandes endocrines de l’organisme soit en
les stimulant, soit en les inhibant.
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Lorsque l’hypothalamus reçoit un signal provenant du système nerveux, il sécrète des
substances connues sous le nom de neuro-hormones qui stimulent ou inhibent la production
des hormones hypophysaires. Il fait donc le lien entre les systèmes nerveux et endocrinien
(1,2).
Figure 2 : Emplacement de l'hypothalamus (4)
Les hormones primaires sécrétées par l’hypothalamus sont :
-
L'hormone antidiurétique (ADH) ou vasopressine (figure 3). Cette hormone permet la
réabsorption rénale de l’eau comme son nom l’indique mais elle a aussi une action de
vasoconstriction et entraîne donc une hypertension artérielle.
Figure 3 : Structure chimique de l'ADH (5)
-
L'ocytocine (figure 4). Cette hormone est impliquée dans divers processus, tels que la
contraction de l'utérus pendant l'accouchement et la stimulation de la production de
lait maternel.
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Figure 4 : Structure chimique de l'ocytocine (6)
Ces deux hormones sont stockées au niveau du lobe postérieur de l’hypophyse (1,2,7).
-
La corticolibérine (CRH), encore appelée Corticotropin Releasing Factor (CRF). Cette
hormone stimule l’ACTH au niveau de l’antéhypophyse.
-
La gonadolibérine (GnRH) qui stimule l'antéhypophyse afin de libérer les
gonadotrophines, la FSH et la LH.
-
L'hormone de libération de l'hormone de croissance ou somatocrinine (GHRH) et
l'hormone inhibant
l’hormone de croissance (GHIH).
La GHRH stimule
l'antéhypophyse pour libérer l'hormone de croissance (GH), la GHIH l’inhibe.
-
L’hormone de libération de la prolactine (PRF) et l'hormone inhibant la prolactine
(PIH). La PRH active l'antéhypophyse qui stimule la production de lait via l’action de
la prolactine. Inversement, la PIH inhibe la prolactine, et par conséquent, la production
de lait.
-
L’hormone de libération de la thyréostimuline ou thyréolibérine (TRH) qui stimule
l'hormone stimulant la thyroïde (TSH) au niveau de l’antéhypophyse.
La sécrétion des hormones hypothalamiques est soumise au phénomène de rétrocontrôle
exercé par les hormones hypophysaires correspondantes.
2. L’hypophyse
L’hypophyse, encore appelée glande pituitaire est localisée à la base du crâne (figure 5). Elle
est composée de deux lobes : un lobe antérieur et un lobe postérieur. Le lobe antérieur ou
antéhypophyse produit et libère des hormones. Le lobe postérieur ou posthypophyse, lui, ne
produit pas d’hormones par lui-même. Il s’agit en fait d’une excroissance du tissu
hypothalamique. Il contient donc les extrémités des cellules nerveuses de l’hypothalamus.
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L’hypothalamus envoie donc directement des hormones via ces nerfs, puis c’est le lobe
postérieur de l’hypophyse qui les libère dans la circulation. Il se comporte donc plus comme
un « lieu de stockage » plutôt que comme une glande endocrine (1,2).
Figure 5 : Emplacement de l’hypophyse (4)
Nous allons donc nous intéresser au lobe antérieur qui lui, produit et libère six hormones.
Ces hormones sont (1,2) :
-
La corticotrophine ou hormone corticotrope (ACTH). L’ACTH a pour rôle de stimuler
les glandes surrénales afin de produire les corticostéroïdes et plus particulièrement les
glucocorticoïdes,
-
La thyréotrophine ou hormone thyréotrope (TSH) qui permet la stimulation des
hormones thyroïdiennes,
-
Les gonadotrophines avec l’hormone folliculo-stimulante (FSH) d’une part et
l’hormone lutéinisante (LH) d’autre part. La FSH et la LH fonctionnent en synergie
afin d’assurer le fonctionnement normal des ovaires et des testicules. La FSH permet
la stimulation de la production de gamètes tandis que la LH favorise la production
d’hormones gonadiques.
Ces quatre hormones régissent le fonctionnement hormonal de glandes endocrines alors que
les deux suivantes ont des cibles non endocriniennes :
-
L'hormone de croissance (GH) aussi appelée somatotrophine. La GH est essentielle
dans les premières années de vie dans la croissance et la division de la plupart des
cellules de l’organisme notamment au niveau des os et des muscles squelettiques,
-
La prolactine (PRL) qui permet la stimulation et le maintien de la lactation.
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Les hormones « stockées » au niveau du lobe postérieur sont l'hormone antidiurétique (ADH)
ou vasopressine ainsi que l'ocytocine.
Une troisième structure a été identifiée entre les lobes antérieur et postérieur, il s’agit de
l’hypophyse intermédiaire qui sécrète la mélano-stimuline (MSH) qui agit principalement sur
les mélanocytes de la peau en assurant la synthèse de mélanine à partir des UVA.
Le rôle principal de l’hypophyse est de réguler les fonctions des autres glandes endocrines en
synergie avec l’hypothalamus. En effet, l’hypothalamus envoie des signaux à l’hypophyse,
qui elle-même envoie des signaux aux autres glandes endocrines afin de stimuler ou d’inhiber
leur production d’hormones.
3. L’épiphyse
L’épiphyse ou glande pinéale, en forme de « pomme de pin » est située en arrière du troisième
ventricule (figure 6).
Figure 6 : Localisation de l’épiphyse parmi les ventricules du cerveau (8)
L’épiphyse est constituée de cellules gliales et de cellules sécrétrices appelées pinéalocytes
qui sécrètent une hormone : la mélatonine. Cette hormone est sécrétée la nuit et contribue au
maintien du rythme circadien. (Le rythme circadien correspond au cycle biologique de 24
heures caractérisé par l’alternance veille-sommeil).
La mélatonine (figure 7) interviendrait également dans d’autres processus biologiques comme
la reproduction, la croissance des cellules ou le contrôle du poids corporel.
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Figure 7 : Structure chimique de la mélatonine (9)
4. La thyroïde
La thyroïde est une glande en forme de papillon localisée à la base du cou, contre la trachée
(figure 8). Elle est composée de deux lobes attachées par une bande de tissu thyroïdien appelé
isthme.
Figure 8 : Emplacement de la thyroïde (10)
La thyroïde produit deux hormones thyroïdiennes principales :
-
la T3 ou tri-iodo-thyronine (figure 9)
Figure 9 : Structure chimique de la T3 (11)
-
et la T4 ou tétra-iodo-thyronine (figure 10), encore appelée thyroxine
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Figure 10 : Structure chimique de la T4 (11)
Précisons que la T3 n’est que très faiblement sécrétée par la thyroïde. En effet, elle est
principalement obtenue par la conversion de la T4 au niveau du foie.
A noter également que, dans une moindre mesure, elle sécrète la calcitonine ou
thyrocalcitonine dont le rôle est détaillé dans le paragraphe ci-dessous.
Les hormones thyroïdiennes, de structure chimique similaire sont riches en iode et ont un rôle
multiple au niveau de l’organisme. En effet, elles (10,11) :
-
Augmentent le métabolisme de base,
-
Augmentent la consommation d’oxygène et la production de chaleur,
-
Sont essentielles au développement du système nerveux central et au développement
du squelette avec notamment la maturation et l’ossification des cartilages de
conjugaison,
-
Agissent sur la croissance et le développement de différents tissus comme par exemple
les phanères (ongles, cheveux, poils),
-
Permettent le développement de l’appareil génital lors de la puberté.
La calcitonine, elle, a pour effet principal de diminuer le taux de calcium circulant via
l’inhibition de la résorption osseuse. Elle a également un rôle sur la diminution du phosphore,
en effet, c’est un antagoniste direct de la parathormone libérée par les glandes parathyroïdes
(1,2,10,12).
La quantité d’hormones thyroïdiennes est maintenue constante dans le sang grâce à la
régulation hypothalamo-hypophysaire.
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Lorsque les taux d’hormones thyroïdiennes diminuent, l’hypothalamus stimule la TRH
(thyrotropin-releasing hormone) ou protiréline qui va elle-même stimuler l’antéhypophyse
afin de produire plus de TSH (thyroid-stimulating hormone) ou thyréostimuline qui, à son
tour, va stimuler la thyroïde pour qu’elle sécrète davantage de T3 et T4.
Par ailleurs, lorsque les taux de T3 et T4 sont supérieurs à la normale, un rétrocontrôle négatif
a lieu et permet d’inhiber les sécrétions de TRH et de TSH dans le but de retrouver un taux
d’hormones thyroïdiennes normal.
5. Les glandes parathyroïdiennes
Il s’agit de quatre petites glandes situées en arrière de la thyroïde (figure 11).
Figure 11 : Emplacement des glandes parathyroïdiennes (12)
Les glandes parathyroïdiennes sécrètent l’hormone parathyroïdienne (PTH) ou parathormone.
Figure 12 : Structure chimique de la PTH (13)
La PTH a un rôle dans la régulation des taux de calcium et de phosphore de l’organisme. Pour
cela, elle agit à 3 niveaux.
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Au niveau des reins, la PTH favorise la réabsorption du calcium (donc la diminution de la
calciurie), la réabsorption du phosphore (donc la diminution de la phosphaturie) et participe à
la transformation de la vitamine D dans sa forme active (12).
Au niveau de l’intestin grêle, la PTH augmente l’absorption du calcium et du phosphore par
l’intermédiaire de la vitamine D transformée au niveau rénal.
Enfin, au niveau des os, la PTH participe à l’ostéolyse ce qui entraîne la libération de calcium
et de phosphate.
La régulation se fait via le taux de calcémie circulant et irrigant les parathyroïdes. Donc, si la
calcémie diminue, la sécrétion de PTH augmente et inversement. Cette régulation est donc
indépendante de l’hypophyse.
6. Le thymus
Le thymus se trouve derrière le sternum, entre les poumons (figure 13)
Figure 13 : Emplacement du thymus (14)
Il faut savoir que le thymus est actif jusqu’à la puberté. Après, il se rétrécit pour laisser place
à de la graisse.
Cette glande sécrète la thymosine et la thymopoïétine, qui ont toutes deux un rôle dans
l’immunité. En effet, ces hormones sont nécessaires au développement et à la production des
cellules T ou lymphocytes T. Les lymphocytes immatures produits par la moelle osseuse se
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divisent et se transforment en lymphocytes T matures lors de leur passage dans le thymus et
sous l'influence de ces hormones. Ensuite, ils migrent vers les ganglions lymphatiques à
travers le corps et aident ainsi le système immunitaire dans la lutte contre les maladies (14).
7. Les glandes surrénales
Il s’agit de deux glandes situées au-dessus des reins (figure 14) et composées de deux parties
distinctes : la corticosurrénale ou cortex qui est la partie externe de la glande et la
médullosurrénale ou moelle qui est la partie interne de la glande.
Figure 14 : Emplacement des glandes surrénales (15)
7.1.
Les hormones et leurs différents rôles
7.1.1.
Les hormones corticosurrénales
Le cortex surrénalien est composé de trois zones distinctes : une couche externe ou zone
glomérulée, une couche intermédiaire ou zone fasciculée et enfin une couche externe ou zone
réticulée. Ces différentes zones sécrètent deux groupes d’hormones majeurs et un groupe
d’hormones mineur.
La zone fasciculée libère les glucocorticoïdes qui comprennent (3,7,15) :
-
L’hydrocortisone (figure 15), communément appelé le cortisol. Les principaux rôles
du cortisol sont de réguler le métabolisme des glucides, des protides et des lipides en
favorisant la néo-glycogénèse, via son action hyperglycémiante et en inhibant la
lipogenèse, de contribuer à réguler la pression artérielle de part son action anti
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hypertensive, d’être actif sur le métabolisme osseux et la croissance et enfin d’avoir
une action immunologique et anti-inflammatoire.
-
La cortisone (figure 15)
-
La corticostérone (figure 15) qui agit en synergie avec l’hydrocortisone afin de réguler
la réponse immunitaire et de supprimer les réactions inflammatoires.
Figure 15 : Structures chimiques du cortisol, de la cortisone et de la corticostérone (16)
Les glucocorticoïdes sont régulés par l’axe hypothalamo-hypophysaire. En effet, si le taux de
cortisol diminue, un signal est envoyé à l’hypothalamus qui stimule la CRH ou corticoréline,
encore appelée CRF (corticotropin releasing factor) qui à son tour stimule l’antéhypophyse
qui va alors libérer l’ACTH, l’hormone corticotrope ou adrénocorticotrophine et qui, à son
tour va stimuler les glandes surrénales afin de produire d’augmenter le taux de cortisol.
Lorsque le taux de cortisol est trop important, l’axe hypothalamo-hypophysaire est inhibé par
un rétrocontrôle négatif du cortisol lui-même.
La zone glomérulée libère les minéralocorticoïdes avec principalement l’aldostérone (figure
16) (3,7,15).
Figure 16 : Structure chimique de l’aldostérone (17)
L’aldostérone provoque la réabsorption des ions sodium et de l’eau et provoque l’élimination
du potassium au niveau rénal. Il permet donc de maintenir le bon équilibre entre les ions
sodium et les ions potassium tout en aidant au contrôle de la pression artérielle. La libération
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d’aldostérone a peu de rapport avec l’axe hypothalamo-hypophysaire : sa libération est
fonction de la concentration des ions dans le sang, de l’osmolarité sanguine ainsi que de la
pression artérielle.
Enfin, la zone réticulée libère la 3ème catégorie d’hormones appelées gonadocorticoïdes ou
hormones sexuelles stéroïdes avec notamment l’androstènedione et la déhydroépiandrostérone
ou DHEA. Ces hormones sexuelles sont surtout produites avant la naissance et au moment de
la puberté (3,7,15).
7.1.2.
Les hormones médullosurrénales
La médullosurrénale, elle, produit les catécholamines : l’adrénaline et la noradrénaline (figure
17). Ces deux hormones sont impliquées dans la réponse au stress de l’organisme. Leurs
sécrétions sont induites par le système nerveux sympathique et ont pour effets, entre autre, de
provoquer une augmentation de la fréquence cardiaque, une vasoconstriction, une
augmentation de la pression artérielle, une augmentation de la glycémie et une
bronchodilation (3,7,15).
(1)
(2)
Figure 17 : Structures chimiques de la noradrénaline (1) et de l’adrénaline (2) (18)
8. Le pancréas
Il s’agit d’une glande située à l’arrière de l’estomac, entre celui-ci et la colonne vertébrale
(figure 18). Le pancréas est qualifié de « glande mixte » car il a une double fonction :
endocrine et exocrine avec la sécrétion d’enzymes pancréatiques (amylase, lipase) et
d’électrolytes (bicarbonate) qui contribuent à la digestion. Cependant, seule sa fonction
endocrine nous intéresse pour ce travail (1,2, 19).
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Figure 18 : Emplacement du pancréas parmi l’appareil digestif (19)
Le pancréas, dans sa fonction endocrine, sécrète deux hormones principales qui sont l’insuline
et le glucagon. Plus particulièrement, l’insuline est sécrétée par les cellules bêta des îlots de
Langerhans et le glucagon par les cellules alpha des îlots de Langerhans.
L’insuline est une hormone hypoglycémiante qui permet de diminuer le taux du glucose dans
le sang en permettant le stockage du glucose en glycogène au niveau du foie. Le glucagon lui,
est une hormone hyperglycémiante qui permet d’augmenter le taux de glucose dans le sang en
activant la destruction du glycogène en glucose au niveau du foie. Tous deux contribuent
donc à la régulation de la glycémie.
9. Les ovaires
Ils sont au nombre de deux et situés de chaque côté de l’utérus (figure 19).
On les appelle gonades. Il faut savoir qu’ils ont une double fonction : une fonction exocrine
avec la production de gamètes, ici les ovocytes et une fonction endocrine avec la sécrétion
d’hormones sexuelles. Ce sont donc des glandes mixtes. Cependant, seule la fonction
endocrine nous intéresse pour ce travail (1,2,20).
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Figure 19 : Emplacement des ovaires (20)
Les ovaires produisent les œstrogènes et la progestérone (figure 20).
(1)
(2)
(3)
(4)
Figure 20 : Structures chimiques des hormones ovariennes :
estradiol (1), estrone (2), estriol (3) et progestérone (4) (21)
Parmi les œstrogènes, on distingue l’œstradiol qui est le principal œstrogène mais aussi dans
une action moindre l’œstrone et l’œstriol. Cette production est cyclique. En effet, l’œstradiol
est sécrété par les follicules ovariens pendant tout le cycle (phase folliculaire et phase lutéale)
et par le placenta s’il y a grossesse. Alors que la progestérone, elle, est principalement
sécrétée pendant la phase lutéale par le corps jaune ovarien, c’est-à-dire lors de la deuxième
partie du cycle. Elle sera aussi sécrétée par le placenta lors de la grossesse (1,2).
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Ces hormones ont pour rôles principaux de développer et de maintenir les caractères sexuels
secondaires féminins ainsi que de réguler le cycle menstruel.
L’hypothalamus sécrète la GnRH (gonadotropin-releasing hormone) qui à son tour agit sur
l’antéhypophyse afin de sécréter les deux hormones hypophysaire gonadotrophines à savoir la
FSH (hormone folliculo-stimulante) et la LH (hormone lutéinisante). Ces deux hormones
agissent ensuite sur les ovaires.
Une diminution des taux d’hormones ovariennes entraîne une augmentation de la sécrétion de
GnRH qui elle-même entraîne une augmentation des sécrétions de FSH et de LH afin
d’augmenter les taux d’hormones ovariennes. En revanche, s’il y a une augmentation des taux
d’hormones ovariennes, l’axe hypothalamo-hypophysaire sera inhibé afin de permettre un
retour à la normale (3,15,20).
10. Les testicules
Il s’agit d’une paire d’organes producteurs de sperme, situés à l’intérieur du scrotum (figure
21). Ce sont des gonades. Et il faut savoir qu’ils ont une double fonction : une fonction
exocrine avec la production de gamètes, ici les spermatozoïdes et une fonction endocrine avec
la sécrétion d’hormones sexuelles. Ce sont donc des glandes mixtes. Cependant, seule la
fonction endocrine nous intéresse pour ce travail (1,2,22).
Figure 21 : Emplacement des testicules dans l’appareil reproducteur masculin (22)
Ces glandes sécrètent principalement la testostérone (figure 22) qui est le principal androgène
retrouvé dans les testicules et produit au niveau des cellules de Leydig.
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Figure 22 : Structure chimique de la testostérone (23)
Figure 23 : Structures chimiques de la DHEA (à gauche) et de l'andostènedione (à droite) (23)
Il existe d’autres androgènes moins actifs comme la déhydroépiandrostérone (DHEA) et
l’androstènedione (figure 23).
Pendant la puberté, la testostérone assure principalement le développement des organes
sexuels masculins et tout au long de la vie, elle assure le maintien de la libido, la production
de spermatozoïdes, le maintien de la force et de la masse musculaire ainsi qu’une densité
osseuse suffisante (3,22).
La régulation est faite par l’hypothalamus et l’hypophyse. En effet, une diminution du taux de
testostérone entraîne une augmentation de la sécrétion de GnRH qui elle-même entraîne une
augmentation des sécrétions de FSH et de LH afin d’augmenter le taux de testostérone. En
revanche, s’il y a une augmentation du taux de testostérone, l’axe hypothalamo-hypophysaire
sera inhibé afin de retrouver un taux normal de testostérone (3,22).
III. La chimie des hormones
Pour rappel, les hormones du système endocrinien :
41
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-
sont sécrétées en faibles quantités par des tissus spécialisés, appelés glandes
endocrines
-
sont déversées directement dans la circulation sanguine
-
agissent sur des cellules spécifiques, via des récepteurs spécifiques, en produisant des
effets, eux-aussi spécifiques
-
agissent conjointement avec le système nerveux
Les hormones peuvent être classées en trois groupes selon leur nature biochimique (24,25) :
-
Les hormones peptidiques. Ce sont des polymères d’acides aminés. Elles sont de
tailles et de structures variables. Ces hormones agissent par l’intermédiaire de
récepteurs protéiques membranaires qui servent de relais pour transmettre les signaux
à l’intérieur de la cellule. Parmi ces hormones peptidiques, on peut citer la TRH, la
vasopressine ou encore l’insuline, le glucagon ou encore l’hormone de croissance.
-
Les hormones monoaminées. Elles dérivent des acides aminés et plus spécifiquement
de la tyrosine et du tryptophane. Ces molécules sont de petites tailles et sont
constituées des catécholamines (adrénaline, noradrénaline), de la mélatonine ainsi que
des hormones thyroïdiennes. Les catécholamines et la mélatonine circulent librement
dans le sang et agissent sur les cellules cibles via des récepteurs transmembranaires
spécifiques alors que les hormones thyroïdiennes, elles, sont liées à des protéines
plasmatiques et principalement à l’albumine et la TBG (thyroxine binding globulin)
lors de leur transport sanguin et elles agissent par liaison avec des récepteurs
intracellulaires.
-
Les hormones stéroïdes. Elles sont synthétisées à partir du cholestérol et sont des
molécules hydrophobes. Ces hormones traversent les membranes plasmiques et
doivent se lier avec des protéines plasmatiques pour circuler dans le sang. Une fois au
niveau de l’organe cible, les hormones pénètrent dans le cytoplasme où elles se
couplent à des récepteurs intracellulaires qui font partie de la famille des récepteurs
nucléaires. Ces hormones sont sécrétées par les gonades, les corticosurrénales et le
placenta.
Parmi ces trois classes d’hormones, certaines sont hydrophiles et d’autres lipophiles (24,25) :
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-
Les hormones hydrophiles. Elle sont solubles dans l’eau, transportées en solution dans
le plasma, ne pénètrent pas dans le cytoplasme, agissent sur des récepteurs
membranaires via l’activation d’enzymes et correspondent aux hormones peptidiques
ainsi qu’aux catécholamines et à la mélanine,
-
Les hormones lipophiles. Elles sont insolubles dans l’eau, sont liées à une protéine de
transport dans le sang. Elles pénètrent dans le cytoplasme par diffusion à travers la
membrane plasmique, agissent sur des récepteurs intracellulaires (cytosolique ou
nucléaire) ce qui induit l’activation du récepteur par un ligand et aboutit à l’expression
ou la répression de gènes. Ces hormones correspondent aux hormones thyroïdiennes
ainsi qu’aux hormones stéroïdes.
1. Les mécanismes d’action des hormones
Pour qu’il y ait action, la cellule cible doit posséder des récepteurs auxquels l’hormone peut
se lier. Et c’est donc la présence de ces récepteurs hormonaux qui assurent à la cellule cible sa
sensibilité vis-à-vis de l’hormone. Ces récepteurs sont retrouvés soit au niveau de la
membrane plasmique pour les hormones hydrophiles, soit directement dans la cellule pour les
hormones lipophiles (24,25).
1.1. Comment agissent les hormones hydrophiles ?
Les récepteurs membranaires sont des protéines qui permettent le passage de l’information de
l’hormone vers le cytoplasme sans que celle-ci ne pénètre à l’intérieur de la cellule.
Schématiquement, les hormones hydrophiles agissent en 5 étapes (25) :
1. Liaison de l’hormone hydrophile au récepteur membranaire
2. Stimulation des protéines effectrices qui sont des enzymes et qui sont couplées
au récepteur membranaire
3. Synthèse de vecteurs intracellulaires, appelés messagers secondaires et qui sont
porteurs de l’information
4. Cascade enzymatique
5. Effet biologique
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Figure 24 : Mode d’action des hormones hydrophiles
1.2.
Comment agissent les hormones lipophiles ?
Schématiquement, les hormones lipophiles agissent selon 9 étapes (25) :
1. Sécrétion de l’hormone par la cellule endocrine
2. Transport par le sang sous forme liée à une protéine de transport spécifique
(comme par exemple la transcortine) ou ubiquitaire (comme par exemple
l’albumine)
3. Libération de l’hormone au niveau de la cellule cible
4. Passage de la membrane plasmique par diffusion
5. Liaison au récepteur spécifique cytoplasmique et passage à travers la membrane
nucléaire puis liaison à l’ADN ou liaison au récepteur spécifique nucléaire puis
liaison aux parties spécifique de l’ADN
6. Activation de la transcription et de la traduction du gène grâce à l’activation de
l’ARN polymérase
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7. Passage de l’ARN mature à travers la membrane cellulaire
8. Production et libération de protéines au niveau cytosolique
9. Réponse cellulaire
Figure 25 : Mode d’action des hormones lipophiles
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Chapitre 2 : Les perturbateurs endocriniens ou PE
D’où vient cet engouement pour les perturbateurs endocriniens (PE) ? Au cours des dernières
décennies, les études épidémiologistes ont mis en avant des phénomènes qui pourraient être
liés à des substances ayant des propriétés endocriniennes comme l’augmentation des
malformations de l’appareil uro-génital masculin à la naissance, l’augmentation de l’incidence
du cancer du testicule ou encore la baisse de la qualité du sperme (26,27,28).
Cependant, les mécanismes d’interaction avec le système endocrinien sont complexes et
encore insuffisamment décrits ce qui pose problème pour affirmer ou infirmer leurs relations
directes avec l’augmentation et/ou l’apparition de certains troubles et pathologies. En effet, ils
sont caractérisés par de nombreuses particularités comme un effet à faible dose et non
monotone (plus les doses sont faibles, plus les effets sont importants), une chronicité (une
exposition quasi quotidienne et ce, sur plusieurs années) et multiplicité des expositions, des
périodes critiques d’exposition, un délai de latence etc… ; particularités que nous détaillerons
au cours du chapitre.
Mais cet engouement vient également du fait que ces substances sont de plus en plus
présentes dans l’environnement général. On en retrouve dans de très nombreux produits du
quotidien et elles se comptent par centaines. On peut par exemple citer les parabènes dans les
produits cosmétiques, le bisphénol A et les phtalates dans les plastiques, le chlordécone utilisé
comme pesticide, les retardateurs de flamme présents dans les tapis de sol et bien sûr les
médicaments. Mais la liste est encore longue… Au total, ce sont plus de 800 substances qui
sont suspectées d’être des perturbateurs endocriniens (26,27,28).
Ils sont donc sujets à de nombreuses interrogations au sein de la société mais aussi dans le
domaine de la recherche. C’est pourquoi, le gouvernement français a créé en 2005 le
Programme National de Recherche sur les Perturbateurs Endocriniens (PNRPE) afin
d’essayer de remédier au mieux à ces interrogations. Nous détaillerons ce point dans le
chapitre 5.
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I.
Définition
Les PE ont récemment fait l’objet d’attentions particulières. Le concept est apparu aux EtatsUnis au début des années 1990 et est sujet à de nombreuses polémiques et interrogations.
C’est pourquoi, il n’y a pas, à l’heure actuelle, de consensus absolu concernant leurs
définitions (27,28,29).
Pour ce travail, nous reprendrons la définition de l’OMS datant de 2000 qui est la plus
communément admise grâce à son caractère international et qui dit qu’un perturbateur
endocrinien est « une substance exogène ou un mélange de substances qui altère la(les)
fonction(s) du système endocrinien et qui induit des effets nocifs sur la santé d’un organisme
intact, de sa descendance ou de ses (sous) populations ». Un perturbateur endocrinien
potentiel est définit quant à lui comme « une substance ou un mélange exogène possédant des
propriétés susceptibles d’induire une perturbation endocrinienne chez un organisme intact,
chez ses descendants ou (sous) populations » (30).
Cependant, d’autres agences semblent apporter plus de précisions dans leur définition.
L’agence américaine de protection de l’environnement (US EPA), par exemple, dit qu’un PE
est « un agent exogène qui interfère avec la synthèse, la sécrétion, le transport, la liaison,
l’action ou l’élimination des hormones naturelles responsables de l’homéostasie, la
reproduction, le développement et le comportement » (31).
En résumé, deux éléments semblent nécessaires pour qualifier une substance de perturbatrice
endocrinienne : une modification de l’homéostasie endocrinienne et l’induction d’un effet
nocif sur la santé.
De plus, si nous nous penchons sur la définition de la santé selon l’OMS, celle-ci insiste sur le
fait que la santé dépend du bon fonctionnement du système endocrinien, système responsable
de la sécrétion d’hormones essentielles à de nombreuses fonctions de l’organisme, détaillées
dans le chapitre précédent. On comprend donc bien, qu’une substance qualifiée de
perturbatrice endocrinienne peut entraîner une altération de la santé chez l’homme (30,32).
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Cependant, à l’heure actuelle, si les différentes définitions s’entendent sur le mécanisme
d’action des perturbateurs endocriniens, toutes, ne mentionnent pas les effets potentiellement
néfastes associés à ces perturbations. Et c’est pourquoi, comme nous le verrons plus loin, cela
entraîne des problématiques au niveau de la réglementation de ces substances
(27,28,29,30,31,32).
II. La naissance du concept de PE : la déclaration de
Wingspread
Le terme de « perturbateur endocrinien » est apparu aux Etats-Unis il y a une trentaine
d’années. En effet, Theo Colborn, professeur de zoologie et experte en santé
environnementale, a conduit en 1988, des recherches environnementales dans les Grands Lacs
aux Etats-Unis. Ses recherches ont mis en évidence que des produits chimiques pouvaient être
transmis par des prédateurs tout au long de la chaîne alimentaire, altérant le développement de
leurs descendants. C’est pourquoi, elle a, au vu de ces preuves, rassemblé en 1991 21
scientifiques issus de 15 disciplines différentes au cours de la conférence de Wingspread
(annexe n°1).
Cette conférence scientifique pluridisciplinaire a rapporté, à la suite d’observations faites dans
le monde animal « qu’un grand nombre de substances produites par l’homme et émises dans
l’environnement, ainsi que quelques substances naturelles, ont le potentiel de perturber le
système endocrinien de tous les animaux, y compris celui de l’homme ». Il s’agit du premier
avertissement international (28,33,34,35).
1. Quels ont été les objectifs de cette conférence ?
Les objectifs de cette rencontre étaient (33) :
-
De mettre en commun les découvertes de chacun et d’évaluer l’ampleur du problème
-
De tirer des conclusions fiables des données existantes
-
De proposer des programmes de recherches afin de dissiper les incertitudes qui
subsistent
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2. Quelles en ont été les conclusions ?
Les 21 spécialistes indiquent notamment que, de manière certaine (33) :
-
de nombreux composés libérés dans la nature sont capables de dérégler le système
hormonal des animaux
-
ces composés ont, à l’heure d’aujourd’hui, affecté de nombreuses populations
d’animaux sauvages
-
les effets varient selon les espèces et les composés mais 4 règles semblent
s’appliquer :
o les substances incriminées peuvent agir différemment sur l’embryon et sur
l’adulte
o les effets se retrouvent principalement sur la génération suivante, ces effets
sont le plus souvent absents chez les parents exposés
o la période d’exposition est cruciale, c’est elle qui détermine l’ampleur et la
nature des effets
o la période d’exposition la plus critique correspond à la vie embryonnaire, mais
les effets peuvent survenir au long terme pour ne se manifester qu’à l’âge
adulte
-
les études faites en laboratoire confirment les anomalies sexuelles observées dans la
nature et permettent d’appréhender les mécanismes biologiques mis en jeu
-
ces composés affectent également l’être humain
Suite à cette déclaration, l’idée selon laquelle des polluants seraient capables de mimer
l’action des hormones naturelles et d’en modifier le rôle naît alors progressivement.
D’autres déclarations internationales suivront comme celle de Prague en 2005 (annexe n°2)
qui confirmera les constats faits en 1991.
III. Les différentes classes de PE
On distingue quatre classes différentes d’hormones (31,32,35,36) :
-
Les hormones naturelles produites par l’organisme comme la testostérone, l’œstrogène
etc…
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-
Les hormones naturelles fabriquées par les plantes comme par exemple les phytoœstrogènes ou par les champignons et moisissures nommés myco-œstrogènes. Ces
substances ont des structures qui imitent ou interagissent avec les œstrogènes et
peuvent donc provoquer des effets de type œstrogéniques ou anti-œstrogéniques.
Concernant les phyto-œstrogènes, les plus étudiés sont les lignanes présents dans les
lentilles, les pois chiches ou encore le soja. Quels seraient donc les risques associés à
une forte consommation de ces produits ? Et concernant les myco-œstrogènes, on peut
citer par exemple le zéaralénone. On le retrouve dans le maïs utilisé dans l’élevage
porcin par exemple.
NB : Certains lignanes présentent la particularité d'avoir des caractéristiques structurales
(cycle et groupements hydroxyle en particulier) communes avec les hormones sexuelles, leur
permettant de se lier aux récepteurs des œstrogènes. On les qualifie alors de SERM (specific
estrogen receptor modulators) ou, plus couramment, de phytœstrogènes.
-
Les substances chimiques produites par l’industrie pharmaceutique pour leur effet
hormonal comme les contraceptifs ou les molécules utilisées dans le traitement de la
stérilité. Leur structure est similaire voire identique aux hormones naturelles. Si l’on
prend l’exemple de la pilule de contraception, celle-ci, une fois ingérée et excrétée par
la femme, se retrouve dans les eaux usées des stations d’épuration. Or, les stations
d’épuration éliminent très mal ces composés organiques qui sont alors susceptibles de
se retrouver dans le milieu naturel… (37)
-
Les substances chimiques employées dans l’industrie, l’agriculture ou dans les biens
de consommation mais dont l’effet hormonal est non intentionnel. L’effet hormonal
peut être dû à la similarité de structure par exemple. C’est ce groupe qui est sujet à
controverse et qui contient la plupart des substances à évaluer pour affirmer ou
infirmier leur rôle dans la perturbation endocrinienne.
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IV. Multipotents et omniprésents
1. Utilisation des perturbateurs endocriniens
Le schéma suivant permet d’illustrer quelques PE selon leurs familles chimiques. Et, d’après
les sources potentielles, on comprend bien leur caractère omniprésent (28,35,38).
Familles chimiques
Sources potentielles
Exemples de substances
Phtalates
Plastiques, cosmétiques
Détergents, plastiques,
pesticides
Mousses pour mobiliers,
tapis, équipements
électroniques
Plastiques, cosmétiques
Produits de combustion :
fumée de cigarette,
émissions de moteurs
diesels, incendies
Dibutyl phtalate
Alkylphénols
Retardateurs de flamme
Phénoliques
Hydrocarbures aromatiques
polycycliques
Composés organochlorés
Pesticides anciennement
utilisés
Triazines, dérivés nitrés
Œstrogènes stéroïdiens
Pesticides actuels
Médicaments contraceptifs
Nonylphénol
Polybromodiphényles
Bisphénol A, parabènes
Benzo[a]pyrène
DDT
(dichlorodiphényltrichloroéthane),
Lindane, pentachlorophénol, alachlore
Atrazine
Ethinylestradiol, 17-β-estradiol
Tableau 1 : Quelques exemples de quelques PE (28)
2. Dans l’environnement
Les sources exposant aux PE sont diverses de par leurs natures très variées d’où la difficulté
de définir quelles sont les populations exposées. On les retrouve dans l’eau, l’air, les
poussières, l’alimentation, les produits industriels comme par exemple les médicaments, les
cosmétiques, ou encore les produits phytosanitaires ainsi que dans les sols. Ils peuvent
provenir d’effluents industriels ou urbains, de ruissellement des terres agricoles (contenant
des pesticides par exemple) ou encore d’incinération et de rejet des déchets (28,30).
Ci-dessous l’exemple de la dispersion dans l’environnement d’un pesticide utilisé pour le
traitement d’une plante (figure 26) :
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Figure 26 : Schéma de propagation d'un pesticide dans l’environnement après le traitement d’une plante (39)
On remarque que le pesticide se propage dans le sol, dans les eaux par ruissellement, dans
les nappes phréatiques par infiltration lors de précipitations ainsi que dans l’air par
volatilisation où il peut être redéposé à un autre endroit (39).
Le sol et les sédiments constituent donc un réservoir, susceptible de contaminer d’autres
compartiments de l’environnement comme l’eau et l’air (39).
Une fois dans l’environnement, le polluant peut être rapidement dégradé, persister de manière
inchangée, se transformer en produits de dégradation parfois plus toxiques que le composé de
départ, se combiner à d’autres composés ou encore être « piégés ». Par exemple, un sol
contaminé en métaux lourds peut ne pas être toxique pour les organismes vivants s’ils sont
non assimilables (c’est le cas par exemple lorsque les polluants sont adsorbés très fortement à
la surface des particules du sol) (30).
En dehors de quelques cas d’accidents industriels comme par exemple la catastrophe de
Seveso en 1976 en Italie (40) (il s’agit d’une explosion d’une usine de pesticides qui propagea
un nuage de dioxine), c’est donc l’ensemble de la population qui est potentiellement exposée
aux PE, de manière chronique, à de faibles doses et à tous les stades de la vie y compris
pendant la vie fœtale. Cette exposition peut se faire par ingestion, inhalation, absorption ou
encore par passage trans-placentaire (30).
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Le milieu professionnel, lui, est exposé à des doses plus importantes de PE notamment les
agriculteurs ainsi les industries pharmaceutiques et chimiques (fabrication de pesticides)
comme le soulève l’INRS en 2002 (30).
NB : Suite à la catastrophe de Seveso, deux études de cohortes ont été réalisées afin de
surveiller la population exposée.
Les résultats ont été :
-
Des modifications du sex ratio en faveur des filles, (35,40)
-
Des risques plus élevés de certaines pathologies comme les cancers ou le diabète,
(40,41)
-
Un lien entre l’exposition aux dioxines et le risque de cancer du sein (40,42).
3. Dans le corps humain
Certains PE sont des substances hydrophiles et ont une élimination rapide mais la plupart sont
des substances lipophiles, c’est-à-dire qu’elles présentent une affinité pour le tissu adipeux et
ont la capacité de contaminer toute la chaîne alimentaire pour ensuite s’accumuler dans
l’organisme. Une fois dans l’organisme, ces substances sont susceptibles d’être transmises au
fœtus via le sang ou le liquide amniotique ou encore au nourrisson via le lait maternel (34).
Ainsi on peut donc les doser dans le sang, le tissu adipeux, le lait maternel, le liquide
amniotique, le sang du cordon, ou encore les urines.
Il est rappelé que 80 à 90% de ces substances toxiques passent dans le lait maternel et
l’absorption chez le nourrisson est 10 fois plus élevée que chez l’adulte.
Par ailleurs, les concentrations augmentent à chaque maillon de la chaîne alimentaire réalisant
ainsi
un
phénomène
d’accumulation.
On
parle
de
« bioaccumulation »
ou
« bioamplification ». (34,38) (cf partie VII, sous partie 6).
Il faut savoir également, que les PE peuvent migrer des contenants alimentaires (conserves
métalliques, cannettes, bouteilles plastiques etc...) vers les denrées qu’ils renferment. Et ceci
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est d’autant plus important que le contenu est gras, qu’il séjourne longtemps dans l’emballage
ou qu’il est directement chauffé dans son contenant… (39).
Donc, une fois le polluant absorbé par l’organisme, il peut subir des transformations
biologiques appelées « biotransformations » qui ont pour but de détoxifier le polluant en
métabolites ou produits de biotransformation moins toxique. Cependant, il peut arriver que
ces métabolites soient plus toxiques que le composé initial. C’est le cas, par exemple, des
métabolites des hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP).
4. Les polluants organiques persistants
Les chercheurs ont mis en évidence que certains polluants et contaminants résistent à la
dégradation et à la détoxification mis en œuvre par l’organisme pour se protéger. On les
désigne par le terme de polluants organiques persistants ou POPs. Ce sont des molécules
lipophiles, qui ont donc tendance à s’accumuler dans le tissu adipeux de l’organisme ainsi que
dans le lait maternel chez la femme allaitante. Ainsi, le tissu adipeux peut être
particulièrement riche en POPs. Une étude de Hue en 2007 montre que la concentration de ces
POPs augmente en fonction de l’âge. Ils s’accumulent donc dans l’organisme tout au long de
la vie (62).
Les polluants organiques persistants ou POPs sont caractérisés par 4 propriétés
(43,44,45,46,47) :
-
Leur toxicité
-
Leur persistance dans l’environnement ; c’est-à-dire la résistance aux dégradations
biologiques et naturelles entraînant une dégradation très lente
-
Leur bioaccumulation : ils s’accumulent dans les tissus et leurs concentrations
augmentent le long de la chaîne alimentaire
-
Leur capacité à contaminer des zones loin de la source primaire d’exposition via les
courants aquatiques et aériens ou via des animaux migrateurs contaminés dans un
environnement et introduits dans la chaîne alimentaire dans un autre environnement.
On peut donc retrouver certaines de ces substances en Arctique !
Parmi ces POP, on retrouve les produits industriels comme les PCB, les insecticides
organochlorés comme le DDT, le lindane, l’aldrine ou encore le toxaphène (figure 27), ainsi
que des organohalogénés comme les dioxines.
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Figure 27 : Structures chimiques du DDT (1), du lindane (2), du toxaphène (3) et de l'aldrine (4) (48,49,50,51)
Il faut savoir que la fabrication ou l’utilisation de ces substances toxiques est aujourd’hui
interdite ou très règlementée dans le monde occidental. Cependant, à cause de leur grande
résistance dans l’environnement et leur utilisation toujours présente dans certains pays
tropicaux et subtropicaux, ces substances sont toujours détectées dans certaines denrées bien
que leur concentration soit globalement en diminution depuis 20 ans.
Cependant, dans le cadre de la Convention de Stockholm adoptée en 2001 (52,53) et entrée en
vigueur le 17 mai 2004, 150 pays dont la France se sont engagés à interdire ou à limiter 12 de
ces POPs. Il s’agit de 8 insecticides : l’aldrine (figure 27), le chlordane (figure 28), le DDT
(figure 27), la dieldrine (figure 28), l’endrine (figure 28), l’heptachlore (figure 28), le mirex et
le toxaphène (figure 27) ; d’un fongicide : l’hexachlorobenzène (figure 28) ainsi que des
dioxines, des furanes et des PCB (figure 28).
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Figure 28 : Structures chimiques du chlordane (1), du dieldrine (2), de l'endrine (3), de l'heptachlore (4), de
l'hexachlorobenzène (5) et structures générales des dioxines (6), des furanes (7) et des PCB (8)
(54,55,56,57,58,59,60,61)
V.
Leurs actions
Si tous les scientifiques n’arrivent pas à établir une seule et même définition des PE,
concernant leurs interactions avec le système endocrinien, ils en arrivent au même constat :
celui qu’ils agissent selon trois mécanismes distincts (2,28,29,47) :
-
Par effets similaires à ceux des hormones ; c’est-à-dire en mimant l’action de
l’hormone naturelle. On parle alors d’effet agoniste. En effet, la substance se fixe sur
le récepteur hormonal et l’active de la même façon que l’hormone naturelle. On
obtient donc une réponse similaire à celle de l’hormone naturelle (figure 29 : 1)
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(CC BY-NC-ND 2.0)
-
Par blocage de l’effet hormonal c’est-à-dire en empêchant la transmission du signal
hormonal. On parle alors d’effet antagoniste. En effet, la substance se fixe sur le
récepteur hormonal mais cette fois-ci celle-ci bloque l’émission de la réponse
hormonale (figure 29 : 2)
-
Par influence sur la disponibilité des hormones c’est-à-dire en interférant avec les
processus physiologiques de production, de régulation, de transport ou encore de
dégradation des hormones ou de leurs récepteurs ce qui entraîne des modifications des
taux de concentrations des hormones de l’organisme (figure 29 : 3)
-
Il peut aussi y avoir un effet indirect lorsque la substance perturbe un mécanisme en
lien avec le système hormonal. Par conséquence, la molécule agit indirectement sur les
différents processus du système hormonal.
Figure 29 : Mécanismes d'action des PE (28)
En conséquence, la perturbation endocrinienne se caractérise par une modification du système
hormonal susceptible d’entraîner un effet délétère et non par un effet toxique direct.
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VI. Des effets suspectés mais non avérés
Les épidémiologistes observent depuis plusieurs années une augmentation de pathologies
diverses touchant les organes de la reproduction ou altérant la fertilité. Si l’on rapproche ces
constats avec la présence de plus en plus marquée des PE dans notre environnement, une
relation tend à s’établir. Cependant, les chercheurs ont besoin de preuves scientifiques, et
c’est pourquoi de nombreux travaux de recherche sont conduits pour définir l’impact sanitaire
de ces substances.
Comme nous allons le voir dans cette partie, si les relations de cause à effet sont clairement
établies dans le monde animal, ce n’est pas toujours le cas pour l’homme. En effet, le
problème est de prouver un lien entre un composé ou un groupe de composés et une
conséquence médicale donnée. De même, cette conséquence médicale peut être elle-même la
conséquence de plusieurs facteurs et il est alors difficile d’établir quelle part revient au PE. De
plus, il existe une susceptibilité génétique pour un toxique donné qui peut varier d’un individu
à l’autre. Et l’on comprend bien que des études cas-témoins sont impossibles à réaliser dès
lors que l’on considère la substance comme potentiellement toxique. Tous ces facteurs
amènent dont à des suspicions d’effets chez l’homme plus qu’à des effets avérés
scientifiquement.
1.
1.1.
Qu’observe-t-on ?
Chez les animaux
Le tableau 3 ci-dessous permet de présenter de manière simplifiée les différents effets des
perturbateurs endocriniens retrouvés chez les animaux (33).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Tableau 2 : Les effets retrouvés chez les animaux (33)
NB : L'imposex se produit quand -généralement suite à l'exposition à un PE- des
caractéristiques mâles, comme le développement d'organes génitaux mâles (pénis et canal
déférent par exemple), se développent chez un gastéropode femelle normal.
-
Vers la fin des années 50, on observe la disparition des loutres en Angleterre avec une
mise en cause d’un insecticide : le Dieldrine. Le lien a été établi en 1980. (63)
-
Au milieu des années 60, on observe une diminution de la fertilité des visons du lac
Michigan en lien avec des poissons contaminés par les polychlorobiphényles (PCB)
(64)
-
Dans les années 80, on observe des malformations chez les bébés alligators du lac
Apopka après un accident d’usine proche du lac et produisant du Dicofol, un
insecticide de la famille des DDT. Cela aurait induit une démasculinisation ainsi
qu’une stérilité chez les alligators (65).
-
En Floride, des malformations chez les bébés panthères seraient corrélées à
l’utilisation exagérée de DDE et PCB (66).
-
Des poissons exposés aux effluents d’une usine de papier présenteraient une
intersexualité (67).
-
En Europe de l’Ouest, on observe une altération de la reproduction des phoques en
lien avec l’exposition au PCB (68).
-
Enfin, un déclin des populations est observé chez les oiseaux marins, les poissons de
mers ou encore les ours polaires. En effet, ceux-ci présenteraient des troubles de la
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(CC BY-NC-ND 2.0)
reproduction ainsi qu’une diminution de la taille des organes génitaux ce qui altèrerait
directement leur reproduction (69).
Ces observations ont un point commun : des anomalies de la reproduction, du comportement
sexuel ou encore de la fertilité. Et l’on comprend bien évidemment que sans reproduction,
nous allons vers la disparition de populations entières.
Ces différents effets jusqu’alors seulement observés, seront confirmés expérimentalement. En
effet, si l’on prend l’exemple des souris et des rats exposés en période prénatale et néo-natale
au bisphénol A (BPA), considéré comme un PE, il est mis en évidence par de nombreuses
études des malformations des organes génitaux, une augmentation de la taille de la prostate,
une diminution du nombre de spermatozoïdes, une puberté précoce retrouvée chez les
femelles ou encore une hyperactivité (70,71,72).
Ces expériences en laboratoire ont ainsi permis de mettre en évidence un lien entre
l’exposition à certains PE et des conséquences sur le système reproducteur, sur l’émergence
de cancers dits hormono-dépendants tels que les cancers du sein, des testicules, de la prostate,
ou encore de la thyroïde, des effets néfastes sur le développement neurologique ainsi que
divers troubles métaboliques comme le diabète ou encore l’obésité (33).
Mais, il faut rester prudent quant à l’extrapolation des effets observés chez l’animal à
l’homme de par la grande variabilité entre les différentes espèces. En effet, pour des raisons
pratiques évidentes, les études réalisées en laboratoire ont généralement lieu sur des rongeurs.
Et les variations avec le métabolisme de l’homme sont nombreuses. Pour illustrer ce propos,
gardons l’exemple du BPA : celui-ci subit très rapidement une modification inhibant son effet
œstrogénique et donc, par conséquent sa toxicité dans l’organisme humain après ingestion
alors que les rongeurs sont beaucoup plus sensibles au BPA après ingestion. Il paraît donc
hasardeux d’extrapoler les observations animales à l’homme sans tenir compte des variabilités
existantes entre les différentes espèces (73).
De plus, concernant une étude menée sur des animaux de laboratoire, il est nécessaire de
pouvoir répondre à certaines questions afin de pouvoir apprécier objectivement les résultats et
la fiabilité de l’étude (33) :
-
Sur quelles normes se base l’étude ? Des normes nationales ou internationales ?
-
Est-ce que la méthode utilisée est validée et peut être répétée à l’identique ?
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-
Les expériences-contrôles ont-elles été correctement effectuées ?
-
Quelle était l’espèce choisie pour l’étude ? Comment s’est fait l’exposition ?
Tous ces différents facteurs sont à prendre en compte.
Enfin, pour résumé cette partie, voici quelques exemples d’effets des PE sur la reproduction
observés dans la faune sauvage au niveau mondial (tableau 3) (74).
Espèces
Pays
Panthère de
Floride
USA
Béluga
Canada
Ours polaire
Russie
Goéland
USA
Tortue
serpentine
Canada
Mammifères
Oiseaux
Polluant(s)
identifié(s)
Mercure
p,p’-DDE
PCB
PCB
Organochlorés
PCB
DDT
Méthoxychlore
Organochlorés
Reptiles
Amphibiens
Alligator
USA
p,p’-DDE
Grenouille
léopard
USA
Atrazine
Gardon
Grande
Bretagne
Perturbateurs
endrocriniens
Non renseigné
spécifiquement
Carpe
Canada
Composés
œstrogéniques
Poisson chat
Afrique du
sud
p-nonylphénol
Poissons
Effet(s) observé(s)
Cryptorchidie
Diminution du nombre
et de la mobilité des
spermatozoïdes
Hermaphrodisme
Diminution de la
testostérone sérique
Féminisation
Féminisation
Développement anormal
des gonades
Diminuyion de la taille
du pénis
Dysgénésie des gonades
Hermaphrodisme
Intersexualité
Diminution du nombre
et de la mobilité des
spermatozoïdes
Intersexualité
Anomalies de la
spermatogénèse
Diminution du nombre
et de la mobilité des
spermatozoïdes
Intersexualité
Tableau 3 : Exemples d'effets de certains PE sur la faune (74)
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Chez l’homme/la femme
1.2.
En 2002, l’OMS attire l’attention sur certains changements observés chez l’homme qui
pourraient résulter d’une perturbation endocrinienne mais elle reste prudente en mentionnant
que ces perturbations pourraient également avoir d’autres origines. En effet, les progrès
concernant les diagnostics, les grossesses plus tardives, le meilleur dépistage prénatal peuvent
également entrer en jeu et expliquer ces anomalies tout comme les facteurs génétiques et les
habitudes de vie (30,31,75).
Figure 30 : Les différentes cibles des PE (71)
Cependant, les effets suivants, en consensus avec les observations animales et
épidémiologiques pourraient en être la conséquence :
-
Augmentation des cancers hormono-dépendants tels que : sein, testicules, prostate :
o Cancer des testicules : en 2008, l’incidence était de 6,7 ; en augmentation de
2,5% par an depuis 1998, (76)
o
Cancer de la prostate : en France, son taux a augmenté de près de 5,3% par an
entre 1975 et 2000. Son nombre a donc été multiplié par quatre, (33)
62
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o Cancer du sein : en France, le nombre de cancers du sein est passé de 21 000 à
près de 50 0000 depuis 1980. En éliminant l’effet de l’âge, son incidence a
doublé ce qui correspond à une hausse de 2,4% par an, (33)
o Cancer de la thyroïde : en France, entre 1978 et 2000, son incidence a
augmenté de 2,89 % par an chez les hommes et de 4,80 % par an chez les
femmes. Cependant, l’INSERM estime que ce phénomène n’est pas lié aux
retombées du nuage radioactif Tchernobyl. (33)
-
Modification du rapport de garçons / filles à la naissance :
o On observe dans plusieurs pays d’Europe, une diminution de la naissance de
garçons depuis les années 1950, (36)
-
Diminution de la qualité du sperme :
o Depuis 50 ans, on observe une diminution de la qualité du sperme ainsi que de
sa qualité. Ce taux est de 3% par an en Europe. Se pose alors la question des
facteurs environnementaux car il est possible de mettre en évidence de telles
anomalies chez le rat en lui administrant certains PE aux doses retrouvées dans
l’environnement, (36)
o Une étude de Carlsen et al. en 1992 met en évidence une diminution de 50%
de la qualité du sperme et une diminution du volume séminal de 25% en un
demi-siècle et ceci au niveau mondial, (77)
o Une autre étude de Le Moal et al. en 2012 met en évidence chez les hommes
de 35 ans en France, une diminution du nombre de spermatozoïdes entre 1989
et 2005 ainsi qu’une augmentation du nombre d’anomalies au niveau de ceuxci, (78)
o Une étude de Slama et al. en 2012 portant sur la fertilité des couples met en
évidence que le taux de couples n’ayant pu concevoir après 1 an sans
contraception passe de 14% en 1991 à 24% en 2012. (79)
-
Augmentation de la cryptorchidie et des malformations de l’urètre :
o
Hypospadias (anomalie de position du méat urétral) : le taux d’intervention
chirurgicale est de 1,1 pour 1000 garçons de moins de 7 ans par an avec une
augmentation annuelle de 1,2%, (80)
o
Cryptorchidie : les interventions chirurgicales augmentent de 1,8% par an (80).
La cryptorchidie est définie comme l’arrêt de migration testiculaire et entre
donc dans les facteurs de risque associé à l’apparition du cancer du testicule.
-
Modifications de comportement chez les nourrissons et les jeunes enfants :
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o Maturation sexuelle retardée chez les adolescents vivants dans les zones
contaminées par les PCB et la dioxine. (81)
-
Puberté précoce :
o
Diminution de l’âge de la puberté chez les filles en France : 18 ans au 19ème
siècle contre 12 ans aujourd’hui, (82)
o
Dans les pays occidentaux, l’âge de la puberté diminue de 0,18 an par
décennies en France et de 0,3 an en Norvège, Finlande ou encore aux EtatsUnis.) (33)
Cependant, et en consensus avec les observations animales et épidémiologiques, les effets
cités ci-dessous pourraient en être la conséquence (2,28,36,47) :
-
troubles de la reproduction chez les hommes avec diminution de la qualité et de la
quantité du sperme,
-
troubles de la fonction reproductrice féminine avec des anomalies de la différenciation
sexuelle, de la fonction ovarienne, de la fertilité, de l’implantation de l’embryon ou
encore du développement du fœtus,
-
inversement du « sex-ratio » : ce qui correspond à un plus grand nombre de naissance
filles,
-
malformations de l’appareil reproducteur masculin : cryptorchidie, hypospadias,
hypoplasie testiculaire ou encore kyste épididymaire,
-
troubles de la maturation sexuelle comme l’apparition de puberté précoce,
-
altérations de la fonction thyroïdienne avec développement du cancer de la thyroïde
ainsi que de troubles du comportement (déficit de l’attention et hyperactivité chez
l’enfant),
-
altérations du système immunitaire,
-
augmentation de l’incidence de certains cancers dits hormono-dépendants : cancer des
testicules et de la prostate chez l’homme et cancer du sein et de l’ovaire chez la
femme.
L’OMS nous met en garde. En effet, les connaissances concernant les PE sont encore trop
lacunaires pour pouvoir déterminer exactement les causes et les effets. Ces troubles pourraient
aussi dépendre de facteurs environnementaux comme l’âge ou la nutrition.
64
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1.3.
Chez les travailleurs exposés aux PE
Dans la sphère professionnelle, les expositions aux PE sont multiples. D’où les problèmes
pour établir des relations causales entre substance incriminée et anomalie de la santé.
Cependant, à la différence de la population générale, ces expositions sont souvent plus fortes.
Les mécanismes d’action sont-ils les mêmes que ceux observés à faibles doses ? Et peut-on
imputer directement aux PE les anomalies observées chez les travailleurs ?
Cependant, l’Institut National de Recherche de la Sécurité (INRS) récence différentes études
réalisées dans divers secteurs du monde professionnel (83).
1.3.1. Les salariés du secteur de l’industrie pharmaceutique
1.3.1.1.
-
Production d’hormones stéroïdiennes
Selon une étude sur des travailleurs exposés/non exposés de Suciu et al. en 1973 (83),
on observe une augmentation statistiquement significative de la fréquence des
douleurs testiculaires et des troubles de la libido chez 22 salariés affectés à la
fabrication d’une hormone progestative : l’acétoxyprogestérone. Il a été mis en
évidence chez 7 de ces 22 salariés une baisse des 17-cétostéroïdes urinaires. Ceci
serait lié au blocage périodique de l’hormone lutéinisante (LH) par les hormones
progestatives et ce blocage serait réversible donc les effets disparaîtraient après
amélioration des conditions de travail qui se traduit par la non-exposition à la
substance impliquée.
-
Une étude de rapport de cas de Harrington et al. en 1978 (83) a mis en évidence 5 cas
de gynécomasties avec ou sans troubles de la libido ainsi qu’1 cas de galactorrhée
parmi 25 salariés hommes travaillant à la fabrication des estrogènes de synthèse. Chez
les salariés femmes, on récence 12 cas de syndromes intermenstruels parmi 30
femmes exposées. On a aussi observé que le taux d’éthinyl-estradiol sanguins étaient
plus élevés chez les personnes les plus exposés, c’est-à-dire celles qui se trouvaient à
la production et au contrôle qualité.
-
Une autre étude exposés/non exposés de Mills et al. en 1984 (83) a mis en évidence
une augmentation statistiquement significative de la fréquence de gynécomasties (8
cas), des nodules mammaires (7 cas) et des écoulements mammaires (3 cas) chez 22
hommes exposés aux estrogènes synthétiques et à la progestérone. On note aussi des
irrégularités du cycle menstruel chez 5 femmes sur 6 exposés aux mêmes substances.
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Au niveau des dosages hormonaux, on note une diminution statistiquement
significative du taux d’estrogènes naturels sanguins chez les sujets comparés aux
sujets témoins. Cependant, on ne note pas de différence au niveau des taux de LH,
FSH, prolactine et testostérone.
1.3.1.2.
-
Fabrication de corticostéroïdes
Dans une étude de rapport de cas de Newton et al. en 1978 (83), on observe une
dépression de l’axe corticotrope chez 12 salariés employés dans la fabrication de
bétaméthasone. On recense 1 cas de nausées et vomissements ainsi qu’un test anormal
au Synactène® chez 8 salariés sur 12. Une amélioration est notée lors de
l’amélioration des conditions de travail qui correspond à l’arrêt de l’exposition à la
substance.
Quelques rappels de terminologie :
-
Une étude de rapport de cas est une description de cas inhabituel et intéressant.
-
Une méta-analyse consiste à rassembler les données issues d'études comparables et à
les ré-analyser au moyen d'outils statistiques adéquats. Elle regroupe les études
pertinentes qui essaient de répondre à une question précise de manière critique et
quantitative.
-
Une étude de cas-témoins observe de manière rétrospective les caractéristiques des
malades (les cas) comparées à celles des sujets indemnes de la maladie (les témoins).
Elles sont particulièrement adaptées pour les maladies rares ou celles qui présentent
une longue période entre l’exposition et l’issue.
-
Une étude de cohorte ou étude exposés-non exposés est une étude d'observation, le
plus souvent prospective, dans laquelle un groupe de sujets exposés (à des facteurs de
risque d'une maladie ou à un traitement particulier) est suivi pendant une période
déterminée et comparé à un groupe contrôle non exposé
-
Une étude d’observation rétrospective prend en compte des données recueillies dans
le passé à l’aide des dossiers médicaux par exemple : la mesure de l’exposition
survient après la survenue de l’événement.
-
Odd ration = rapport de la cote d'un évènement arrivant à un groupe A d'individus,
par exemple une maladie, avec celle du même évènement arrivant à un groupe B
d'individus. Si l'odds ratio est :
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o proche de 1, la maladie est indépendante du groupe
o supérieur à 1, la maladie est plus fréquente dans le groupe A que dans le
groupe B
o inférieur à 1, la maladie est moins fréquente dans le groupe A que dans le
groupe B
o proche de zéro, la maladie est beaucoup moins fréquente dans le groupe A que
dans le groupe B
-
Risque relatif RR = risque de survenue d'un événement dans un groupe par rapport à
l’autre
1.3.2.
Les agriculteurs manipulant les pesticides
Chez les agriculteurs, la plupart des études recensées dans la littérature étudie la relation entre
pesticides et cancers hormono-dépendants.
-
Cancer de la prostate : un excès de risque non significatif est mis en évidence dans 20
études (1 rétrospective, 10 cas-témoins et 9 mortalité proportionnelle) alors que 6
études (1 méta-analyse et 5 rétrospectives) sont négatives (83),
-
Cancer du testicule : 9 études retrouvent un excès de risque non significatif (2
rétrospectives, 6 cas-témoins et 1 mortalité proportionnelle), 8 études sont négatives (1
méta-analyse, 6 cas-témoins et 1 mortalité proportionnelle) mais 1 étude cas-témoin
est positive et statistiquement significative avec 357 cancers retrouvés (83),
-
Cancer du sein : 3 études sont négatives (1 méta-analyse, 1 rétrospective et 1 mortalité
proportionnelle) (83),
-
Cancer de l’endomètre : 3 études montrent un excès de risque non statistiquement
significatif (1 rétrospective, 1 prospective, 1 mortalité proportionnelle) (83),
-
Cancer de l’ovaire : 2 études sont négatives (1 rétrospective et 1 prospective) alors
qu’une étude rétrospective est positive et statistiquement significative (83),
-
Cancer de la thyroïde : 2 études sont positives mais non statistiquement significatives
(1 étude rétrospective et 1 mortalité proportionnelle) (83).
NB : Excès de Risque Individuel (ERI) : Probabilité pour un individu exposé de développer la
maladie considérée du fait de la source de pollution étudiée.
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1.3.3.
-
Les applicateurs de pesticides
Cancer de la prostate : 1 étude rétrospective est retrouvée positive et statistiquement
significative pour l’exposition aux herbicides : 1148 cas de cancers avec une relation
dose-effet (Morrison, 1994).
6 études retrouvent un excès de risque non
statistiquement significatif (1 étude rétrospective, 4 cas-témoins, 1 mortalité
proportionnelle) et 4 études sont négatives (2 rétrospectives, 2 cas-témoins) (83),
-
Cancer du testicule : 3 études retrouvent un excès de risque non statistiquement
significatif (2 rétrospectives et 1 cas-témoins) alors que 2 études cas-témoins sont
négatives (83),
-
Cancer de l’ovaire : une étude cas-témoin retrouve un excès de risque statistiquement
significatif avec 60 cas de mésothéliomes primitifs de l’ovaire recensés. (Donna,
1984) (83).
NB : attention, certaines études prenaient en considération les herbicides et d’autres les
pesticides.
Pour conclure, les auteurs constatent que les agriculteurs et les applicateurs de pesticides
semblent avoir une plus forte incidence de certains cancers hormonaux, notamment celui de la
prostate mais ces études n’ont pas pu permettre ni d’identifier quels étaient les pesticides
imputés et ni quels étaient les différents niveaux d’exposition.
De plus, si l’on s’attarde à d’autres études ayant pour objet un pesticide donné, on retrouve
des anomalies du sperme pour la plupart d’entre elles (83) :
-
DDT (insecticide) et oligospermie (Kelce, 1995),
-
Chlordécone (insecticide) et diminution du nombre et de la mobilité des
spermatozoïdes (Willems, 1981),
-
Vinclozoline (fongicide) et oligospermie ainsi qu’une perturbation du taux de FSH (en
augmentation) (Zaber, 1995),
-
DBCP et azoo- ou oligospermie et diminution de la fertilité masculine ainsi
qu’augmentation des avortements spontanés et anomalie du sex-ratio. On retrouve
aussi
une
augmentation
du
taux
de
FSH,
ainsi
que
du
ratio
testostérone/gonadotrophine avec une relation dose-effet. (Whorton, 1977),
Certaines études s’attardent à leur tour à des xénœstrogènes autres que les pesticides (83) :
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-
Dans une étude de 1996 conduite par Grajewski et s’intéressant aux fabricants de DAS
(acide diaminostilbène-disulfonique)
o Observation d’une diminution de la libido par diminution de la testostérone
sérique chez 37% des 43 salariés,
o Diminution du taux de testostérone totale plasmatique statistiquement
significative avec une relation dose-effet et durée d’exposition-effet chez les
36 sujets exposés comparés aux 22 sujets témoins. On note cependant des taux
de FSH, LH, estradiol, prolactine sanguine normaux.
-
Dans une étude cas-témoins conduite en 2000 par Ohlson et s’intéressant au
diéthylhexylphtalate(DEHP) dans l’industrie plastique, il est mis en évidence une
augmentation du risque de séminome (cancer des cellules du testicule) chez les
personnes exposées aux DEHP, soit 148 cas comparés aux 314 témoins.
-
Concernant l’étude d’exposition aux dioxines conduite par Egeland en 1994, on
observe une diminution de la quantité du sperme ainsi que des anomalies du sex-ratio
(avec augmentation des filles) chez 248 salariés exposés comparés aux 572 témoins.
On note également une diminution du ratio testostérone/gonadotrophine ainsi qu’une
augmentation des taux de LS et FSH.
-
Dans une dernière étude portant sur les PCBs, on note une augmentation du volume de
la thyroïde ainsi que du taux d’acide anti-peroxydase et anti-thyroglobuline chez 238
salariés fabricants ces PCBs. Dans une deuxième étude de 35 cas comparés à 89
témoins, on observe une augmentation des thyroïdites auto-immunes chez les
personnes exposées. (Bahn 1980 et Langer 1998)
VII. Leurs particularités
1. Absence de consensus sur la définition
Ils sont bien définis selon leur mode d’action. En effet, ils entraînent une interaction avec le
système hormonal mais leur définition n’inclut pas le type d’effets générés. Certaines
définitions considèrent que les PE ont des effets délétères sur l’organisme comme l’OMS,
alors que d’autres n’incluent pas cette dimension comme l’Agence américaine de protection
de l’environnement. On comprend donc la difficulté pour réglementer ces substances. Quelles
substances interdire ? A quel titre ? (28,30)
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Par ailleurs, certains chercheurs tendent à démontrer que ces substances chimiques peuvent
stimuler ou réduire l’activité d’une hormone sans nécessairement perturber le fonctionnement
du système endocrinien.
De plus, étant donné que l’on connaît encore mal les effets de ces substances sur l’homme,
d’autres chercheurs jugent qu’il est encore trop tôt pour qualifier leur action de
« perturbatrice » (28,30).
2. Effet faible dose / Effet non monotone – courbe en U
Classiquement et intuitivement, « la dose fait le poison » comme dirait le célèbre Paracelse.
C’est-à-dire que plus la dose est importante, plus l’effet produit est important ; c’est ce qu’on
appelle les substances à effet monotone (28,84).
Dans le cas des PE, il se pourrait qu’ils interagissent avec les récepteurs hormonaux en ne
suivant pas ce principe, et qu’ils soient plus actifs à des doses faibles qu’à des doses fortes ;
ce seraient donc des substances à effet non monotone. La relation effet-dose n’est donc pas
linéaire. Et les courbes auraient un aspect inhabituel en « U ». (figure 31) Cependant, cet
effet, dénotant avec les principes de la toxicologie classique est difficile à démontrer (32).
Figure 31 : La courbe en U des PE (28)
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Si cet effet tend à être démontré grâce aux différents programmes de recherche actuels
concernant les PE, cela voudrait donc dire que les PE agiraient sans effet de seuil et donc à de
très faibles doses, c’est-à-dire à des doses inférieures aux valeurs de référence. Or, il est
important de garder à l’esprit que nous sommes tous exposés à de faibles doses de PE
environnementaux de manière chronique et ubiquitaire (84).
En résumé, l’une des caractéristiques des PE serait qu’il n’existe pas de dose seuil en dessous
de laquelle l’exposition est sans effet. C’est ce qu’ont mis en évidence Sheehan et al. dans une
étude de 1999. En effet, en étudiant le phénomène d’inversion de sexe induit par l’œstradiol
chez les embryons de tortues, ils ont démontré qu’il n’existait pas de dose seuil en dessous de
laquelle le phénomène n’était plus du tout observé (85).
Ces effets seraient plus importants dès lors que l’exposition aurait lieu pendant le
développement ou durant la période de gestation. (cf partie 4 : fenêtre d’exposition / délai de
latence).
3. Effet cocktail
La toxicologie étudie les substances indépendamment les unes des autres afin d’en
caractériser les effets propres. Or, dans l’environnement général, les organismes sont exposés
à une multitude de substances se trouvant dans différents milieux (eau, air, alimentation…) et
qui sont susceptibles d’agir en synergie. C’est ce que l’on appelle « l’effet cocktail »
(28,32,86).
C’est ainsi que des substances qui sont considérées comme non toxiques lorsqu’elles sont
prises indépendamment peuvent présenter des effets nocifs si elles agissent en synergie.
Mais l’on peut aussi voir les effets d’un mélange dépasser la somme des effets de chacune des
substances prises séparément.
Une étude de Hayes et al. en 2006 (87) a mis en évidence la synergie d’action du Smétolachlore avec l’atrazine. Cette synergie démultiplie les effets nocifs de l’atrazine chez les
amphibiens ; alors que le S-métolachlore est un herbicide qui seul n’a aucun effet sur les
amphibiens.
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On comprend aisément le travail supplémentaire à fournir pour tester toutes les différentes
combinaisons de substances possibles.
Hayes et al. (87) proposaient alors de ne plus étudier les substances de façon « pures » mais
de partir des combinaisons déjà existantes dans la nature, combinaisons auxquelles chacun
d’entre nous est exposé chaque jour.
4. Fenêtre d’exposition / délai de latence
Les PE sont également caractérisés d’une part par une fenêtre d’exposition et d’autre part par
un délai de latence. La fenêtre d’exposition correspond à la période pendant laquelle une
personne se trouve exposée à une substance (ici, perturbatrice endocrinienne). Et le délai de
latence correspond à la période entre l’exposition et la survenue d’effets indésirables (32,34).
Concernant la fenêtre d’exposition, il a été mis en évidence que les expositions aux PE à l’âge
adulte auraient des conséquences très différentes des expositions lors de périodes dites
« vulnérables » comme la période intra-utérine, la période post-natale, les premières années de
vie ou encore lors de la puberté. Lors de ces périodes, les hormones jouent un rôle essentiel au
développement physiologique de l’organisme et les PE sont donc susceptibles de nuire à ces
différentes étapes alors qu’à l’âge adulte, ces mêmes étapes sont abouties et qu’une exposition
serait compensée par les mécanismes de régulation du système hormonal. Aucun dommage ne
serait alors perceptible malgré une perturbation réelle au niveau moléculaire (28,34).
Les PE induiraient des modifications épigénétiques. Il ne s’agit pas de mutations génétiques
mais de processus (acétylation, méthylation, phosphorylation, ubiquitinylation de la
chromatine, modifications post-transcriptionnelles, etc.) qui altèrent l’expression des gènes et
qui sont susceptibles de se transmettre aux descendants dès lors qu’elles affectent les gamètes.
(cf partie 5 : effets transgénérationnels) (2,32)
Pour prendre une métaphore, la génétique renvoie à l’écriture des gènes, l’épigénétique à
leur lecture : un même gène pourra être lu différemment selon les circonstances.
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En conclusion, ce ne serait donc pas la dose qui ferait le poison mais la période d’exposition
comme l’écrit Théo Colborn dans son livre « Our Stolen Future » en 1996.
Il se pourrait donc qu’une maladie apparaissant à l’âge adulte ait pour origine une exposition
fœtale. C’est le cas des filles de mères traitées au DES durant leur grossesse et qui a conduit
au développement de cancer du vagin à l’âge adulte.
Pour illustrer ces propos, prenons l’étude menée par André Cicolella (34) qui met en évidence
que le BPA entraînerait des modifications irréversibles selon la période de l’exposition. Chez
l’adulte, l’exposition aux polluants aggrave et accélère le développement de pathologies sousjacentes en interagissant avec les gènes (tableau 5).
Période fœtale
Enfance
Baisse de la fertilité
Cancers hormonaux
(seins, testicules,
prostate)
Malformations au
niveau de l’appareil
reproducteur
Système
reproducteur
Système nerveux
central
Atteinte du système
nerveux central
Développement
Retard de croissance
intra utérin
Système respiratoire
Système cardiovasculaire
Age adule
Effets neurotoxiques
Problèmes
d’apprentissage
Troubles du
comportement
Allergies respiratoires
Système imunitaire
Système métabolique
Maladies cardiovasculaires
Troubles de
l’immunité
Perturbations du
métabolismes (diabète
de type 2, obésité)
Tableau 4 : Les effets potentiels en fonction de la fenêtre d'exposition (34)
Il a été mis en évidence également, un délai de latence entre l’exposition et l’apparition des
effets. Ce délai peut parfois être particulièrement long.
En effet, si l’organisme est plus vulnérable à une exposition durant les stades de
développement, les effets de cette exposition sont en général différés et touche le plus
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généralement l’individu au stade adulte voire la génération suivante (comme dans le cas du
DES par exemple). La prise en compte de cette période de latence est donc indispensable pour
la bonne évaluation des effets d’une substance.
Cette latence peut résulter du temps nécessaire pour la mise en place des mécanismes
physiopathologiques qui entraînent la dysfonction mais aussi du fait que la ou les fonctions
concernées, comme la reproduction par exemple, ne s’expriment pleinement qu’après un
certain délai de maturation (au cours de la puberté).
Cette latence est un inconvénient majeur dans l’identification des PE mis en jeu. En effet, lors
de l’apparition des troubles, le PE ou ses métabolites ne sont souvent plus présent dans
l’organisme (86).
Figure 32 : Les périodes critiques pour l'exposition aux PE (86)
Ce schéma met en évidence d’une part, les « périodes critiques » d’exposition à un PE. On
considère que si l’exposition a lieu durant ces périodes, les effets seraient maximum. Et
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d’autre part, on voit très bien que la majorité des « périodes critiques » a lieu durant la vie
intra-utérine.
Ainsi, on comprend aisément qu’une exposition pendant la période fœtale peut avoir des
effets irréversibles sur les différentes étapes du développement (86).
Une exposition chez l’enfant peut également avoir de graves effets de part le développement
incomplet et immature des différentes organes.
Chez l’adulte, la période de fécondité est une période vulnérable. En effet, le cycle menstruel
chez la femme est rigoureusement réglé par les interactions entre plusieurs hormones et la
spermatogénèse chez l’homme fait également intervenir une série de mécanismes régulés par
l’axe hypothalamo-hypophysaire-gonadique (86).
5. Effets transgénérationnels
Les PE sont non seulement susceptibles d’affecter la génération exposée, mais également les
descendants de cette génération par l’altération des mécanismes d’expression des gènes. On
parle de processus « épigénétiques » (2,32,86).
En effet, comme nous l’avons abordé dans la partie précédente, l’effet transgénérationnel met
en lumière l’hypothèse d’une programmation épigénétique : les PE interféreraient avec le
processus normal de méthylation de l’ADN ce qui conduiraient à des anomalies d’expression
des gènes. Et lorsque ces modifications épigénétiques toucheraient les cellules germinales, les
effets seraient alors susceptibles d’être transmis aux descendants (35,36).
Figure 33 : L'effet transgénérationnel (33)
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5.1.
La première preuve de cet effet transgénérationnel : le DES
Chez les descendants masculins de mères exposées au diéthylstilbestrol (DES) (figure 34), il a
été rapporté une augmentation du taux d’hypospadias et de cryptorchidies ainsi qu’une
diminution de la fertilité alors que chez les descendants féminins. Cette exposition a entraîné
des anomalies du développement de l’appareil reproducteur, des cancers et notamment du
vagin ainsi que des cas de stérilité (88,89).
Figure 34 : Structure chimique du DES (90)
De plus, dans une étude menée en 2007 par Cravedi et al. (45), des anomalies de la
reproduction en 2ème génération ont également été mises en évidence. On peut donc conclure à
une atteinte transgénérationnelle.
5.2.
Le Vinclozoline
Le vinclozoline (figure 35) est un fongicide utilisé en horticulture. Il a été également retrouvé
une atteinte transgénérationnelle pour ce composé. En effet, après injection du fongicide à des
souris femelles enceintes, on a observé une intersexualité chez les souriceaux mâles associées
à des malformations péniennes et à une hypofertilité. Ces anomalies ont été retrouvées jusqu’à
la 3ème génération. Les chercheurs ont conclu en postulant que les PE interfèrent avec les
processus normal de la méthylation de l’ADN, ce qui conduit à des anomalies de l’expression
des gènes associés aux fonctions de reproductions et donc transmis aux générations futures
(91).
Figure 35 : Structure chimique du vinclozoline (92)
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Cependant, les expériences animales ne peuvent pas être extrapolées si simplement à
l’homme.
Toutefois, il peut être affirmé que les PE entraîneraient des pathologies sur plusieurs
générations.
Cet effet transgénérationnel a été observé par Crews et al. dans une étude en 2007 (93) chez
des rats exposés à ce fongicide anti-androgène. Ils ont mis en évidence que les descendants
(sur trois générations) de mâles exposés à ce composé connaissaient un succès reproducteur
moindre que les rats témoins, c’est-à-dire que les femelles préféraient les mâles dont l’ancêtre
n’avait pas été exposé au fongicide alors que les mâles n’avaient aucune préférence
concernant les femelles issues ou non d’ascendants traités au vinclozoline. On peut donc
conclure non seulement à un effet transgénérationnel mais aussi à un effet trans-population.
6. La bioaccumulation
Une autre particularité des PE réside en leur bioaccumulation (figure 35). En effet, certains
d’entre eux s’accumulent au fil de la chaîne alimentaire pour se concentrer dans les derniers
maillons, c’est-à-dire, entre autre, l’homme. Les maillons situés en fin de chaîne peuvent
concentrer des doses de pesticides pouvant atteindre 10 000 fois celle des premiers maillons
(47).
Figure 36 : La bioaccumulation (43)
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Ce schéma montre l’exemple de la bioaccumulation des pesticides, ici les PCB au niveau de
la chaîne alimentaire aquatique des Grands Lacs aux Etats Unis d’Amérique. Les taux sont
donnés en parties par million (ppm). Et l’on voit bien que plus on avance dans la chaîne
alimentaire, plus le polluant se concentre.
Figure 37 : La chaîne alimentaire (43)
La figure 37 rappelle le cycle de la chaîne alimentaire et l’homme est considéré comme un
« super-prédateur ». On comprend donc l’ampleur que peut avoir chez lui la bioaccumulation,
également appelée bioamplification des PE (88).
Il est aussi important de rappeler que les aliments que nous consommons ont pu être
transformés en amont, ce qui ajoute en plus de la bioaccumulation déjà existante des produits
indésirables qui peuvent être nocifs…
7. La complexité des mécanismes et récepteurs impliqués
La multiplicité des récepteurs impliquée dans la perturbation endocrinienne complexifie les
connaissances des mécanismes mis en jeu (86).
Une illustration est apportée concernant le bisphénol A (BPA) qui interagit avec 3 types de
récepteurs aux œstrogènes (ERalpha, ERbêta, ERRgamma), avec le récepteur orphelin des
dioxines ou arylhydrocarbone (AhR), avec le récepteur aux hormones thyroïdiennes (T3R) et
avec un récepteur couplé aux protéines G (GPR30). Dans le cas du DDT, des travaux ont
montré l’implication des récepteurs aux œstrogènes, au glutamate et AhR (94,95).
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VIII. Les cas avérés ou qui font réfléchir
1. Le diéthylstilbestrol ou DES
Le DES, un œstrogène de synthèse, commercialisé sous le nom de Distilbène® en 1948 en
France, a été prescrit pendant près de 3 décennies afin éviter les avortements spontanés, de
diminuer le risque de fausses couches et d’autres complications liées à la grossesse
(28,33,96).
Pendant cette période, environ 200 000 femmes auraient été traitées par le DES pendant leur
grossesse, et 160 000 enfants seraient nés.
Il a été interdit en France en 1977 suite au lien établi entre administration de DES à des
femmes enceintes et survenue de cancers du vagin et du col de l’utérus chez les filles des
mères traitées (33,35).
Les principaux troubles observés suite à l’exposition in utero au DES sont nombreux : cancer
du vagin, de l’utérus et des trompes, des troubles de la fertilité, des grossesses extra-utérines,
un risque accru de fausses couches précoces et tardives, d’hémorragies, etc... A savoir que des
anomalies ont aussi été observées chez les garçons telles que des cryptorchidies, des
hypospadias, des kystes épididymaires. Aujourd’hui, d’autres anomalies telles que le cancer
du sein seraient susceptibles d’être également liées à cette exposition in utero. (28,35,96).
C’est pourquoi ces femmes et ces enfants font aujourd’hui l’objet d’un suivi particulier tout
comme la troisième génération qui paraît souffrir des mêmes maux du fait de l’effet
transgénérationnel (96).
2. Le Chlordécone aux Antilles
Cet insecticide organochloré a été utilisé jusqu’en 1993 dans les bananeraies pour lutter
contre le charançon (97).
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Figure 38 : Structure chimique du chlordécone (98)
Il est aujourd’hui interdit et classé cancérogène possible pour l’homme (groupe 2b) par le
CIRC. En effet, il possède des propriétés œstrogéniques qui le classe dans le groupe des PE et
de récentes études montrent une relation entre l’exposition au chlordécone et la survenue de
cancer de la prostate ; cependant, le lien de causalité n’est encore pas établi de manière
certaine (33,35,97).
L’étude de Multigner conclut au fait que l’exposition à la chlordécone est associée à un risque
accru de survenance du cancer de la prostate : le risque est multiplié par 1,8 pour toute
personne ayant une concentration en chlordécone dans le sang supérieure à 1µg/l (99).
Mais en réalité, en dehors de cas comme le DES ou de situations accidentelles, il n’a pas
encore été établi de manière certaine une relation entre exposition à une substance et effets
néfastes sur la santé de l’homme via une perturbation endocrinienne (27).
IX. Méthodes d’évaluation des PE
Pour évaluer un mécanisme de perturbation endocrinienne, les scientifiques disposent d’une
part de tests in vitro et d’autre part de tests in vivo.
In vivo, ces tests permettent de mettre en évidence
-
une activité œstrogénique et/ou anti-œstrogénique : il s’agit du test utérotrophique
-
une activité androgénique ou anti-androgénique : il s’agit du test de Hershberger
In vitro, les tests s’appuient principalement sur les mécanismes d’action cellulaires et
moléculaires. Les résultats ne peuvent cependant pas être extrapolés car ils ne tiennent pas
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compte des phénomènes d’absorption, de transport, de biotransformation et d’éliminations
subis par le xénobiotique en question (1,74,100,101,102).
Tableau 5 : Comment évaluer un PE d'après l'OCDE ? (101)
Biens qu’ils soient simples et rapides à mettre en œuvre, les tests in vitro présentent
l’inconvénient de produire de nombreux faux-négatifs. Certains composés ne présentant pas
un effet œstrogénomimétique in vitro peuvent l’être in vivo à la suite de leur métabolisation.
Par ailleurs les tests in vitro sont tellement sensibles qu’ils peuvent induire une réponse
positive, alors qu’in vivo, le composé testé n’a aucun effet xéno- œstrogénique.
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Tableau 6 : Principes des tests utilisés (100)
1. Tests in vitro
Ces tests permettent de répondre aux problèmes de coût, d’éthique et de réalisation des tests
in vivo. Ils évaluent l’effet d’une substance sur des cellules (100,101,102).
1.1.
Test de liaison au récepteur
Ce test permet de mesurer l’affinité de liaison au récepteur pour une substance à tester. Pour
cela, on incube la molécule à tester avec le récepteur lié à son ligand standard radiomarqué.
Le déplacement du ligand radiomarqué par la molécule à tester permet d’évaluer l’affinité de
cette molécule pour le récepteur (100,101,102).
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1.2.
Croissance des cellules MCF-7 ou ZR-75
La croissance de ces cellules mammaires est stimulée par l’œstradiol. Ces cellules sont donc
incubées en présence du produit à tester. On pourra ensuite évaluer l’activité œstrogénique ou
anti- œstrogénique du produit par inhibition éventuelle de la croissance de ces cellules
(100,101,102).
1.3.
La transfection de cellules humaines
La transfection de cellules humaines par un plasmide codant pour l’expression d’un récepteur
répondant à l’œstradiol pourrait être un bon moyen pour détecter l’effet œstrogénomimétique
de certains composés. Massaad et al. ont développé en 1998 une séquence ERE hypersensible
à l’œstradiol. Cette séquence, appelée overERE, est formée de deux ERE chevauchants ; elle
lie d’une manière coopérative deux dimères de récepteur de l’œstradiol de part et d’autre de la
double hélice d’ADN. Ces deux séquences chevauchantes ont un effet synergique sur la
transcription ; c’est donc un bon moyen de détecter de nouvelles molécules mimant l’effet de
l’œstradiol (100,101,102).
1.4.
Test sur des levures recombinantes
Le vecteur d’expression du récepteur de l’œstradiol ainsi qu’un gène rapporteur contenant
dans son promoteur un élément de réponse à l’œstradiol sont introduits dans les levures. Ces
levures sont ensuite incubées en présence de la molécule à tester. Si cette dernière mime
l’effet de l’œstradiol, elle activera le gène promoteur. Ce test permet également d’être adapté
à la détection de l’activité androgénique (100,101,102).
1.5.
Test de stéroïdogénèse sur des cellules H295R
Les cellules H295R proviennent d’un carcinome adrénocortical malin, développé chez une
patiente. Il s’agit d’une lignée immortalisée qui possède la capacité de synthétiser la plupart
des enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse ainsi que les hormones sexuelles :
testostérone, œstradiol et progestérone. Ce test est donc utiliser pour détecter des
modifications dans la synthèse des hormones stéroïdes sous l’influence de la substance à
tester (100,101,102).
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1.6.
Test de l’activité de l’aromatase
Ce test permet, à partir de microsomes issus de placenta humain de détecter les substances qui
inhibent l’activité de l’aromatase, enzyme chargée de l’aromatisation du cycle A du motif
stéroïde (100,101,102).
2. Tests in vivo
Ils évaluent l’effet d’une substance sur un organisme vivant, le plus souvent il s’agit du rat de
laboratoire. Les trois premiers essais décrits dans ce paragraphe sont validés par les
laboratoires internationaux comme le WHO mais il en existe d’autres cités après
(100,101,102).
2.1.
Test utérotrophique
Il a pour but de détecter les substances à activité œstrogénique ou anti-œstrogénique. Pour
cela, on expose des rattes immatures à la substance à tester par voie orale ou cutanée. Trois
jours après l’exposition, on évalue les variations du poids de l’utérus (100,101,102).
2.2.
Test Hershberger
Il permet un dépistage des substances androgéniques ou anti-androgéniques. Pour cela, on
évalue les variations pondérales de différents tissus ou organes sexuels mâles induites par les
substances à tester. Ces tissus ou organes sont le plus souvent la prostate, la vésicule
séminale, le muscle bulbo-caverneux, les glandes de Cowper, le pénis etc. Une augmentation
de poids statistiquement significative d’au moins deux tissus cibles indique un résultat positif
pour la substance testée. A l’inverse, la substance est dite anti-androgène lorsqu’elle induit
une diminution significative de la croissance des tissus (100,101,102)
2.3.
Test OCDE 407
Pour ce test, on administre par voie orale ou cutanée d’une substance pendant 28 jours sur des
animaux, des souris par exemple, mâles ou femelles sexuellement matures. Cette étude
permet de recueillir de nombreuses données comme le poids et l’histologie des tissus et
glandes endocrines, les taux sériques des hormones, le déroulement des cycles hormonaux ou
encore la qualité et la quantité spermatique (100,101,102).
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2.4.
Synthèse de la vitellogénine
Chez la truite, le gène de la vitellogénine est réglé par l’œstradiol. C’est pourquoi ce test
consiste à placer des truites mâles dans un milieu contenant le produit à tester. Le taux de
vitellogénine est ensuite dosé afin de déceler la présence d’un composé mimant ou non l’effet
de l’œstradiol (100,101,102).
2.5.
Le sexe des tortues
Le sexe des tortues est déterminé par la température, les œufs incubés à une température de
26°C donneront des mâles alors que les œufs incubés à 31°C donneront des femelles.
Cependant, le déterminisme du sexe peut être inversé à la suite d’ajout d’œstradiol. Ainsi, les
œufs de tortue placés à 26°C sont enduits du produit à tester. Le sexe à la naissance permettra
de déterminer si cette molécule a une action œstrogénique (100,101,102).
2.6.
Test pubertaire
Ce test sert à identifier les substances chimiques capables d’interagir avec le système
endocrinien, essentiellement les gonades, en identifiant les effets sur le développement
pubertaire chez le rat femelle ou mâle juvénile ou péripubertaire (100,101,102).
2.7.
Etudes de toxicité subchroniques
Il s’agit là, d’administrations de doses répétées pendant 90 jours (100,101,102).
2.8.
Etudes de toxicité à long terme (OCDE 414, 415, 416…) sur 12 ou 24 mois
Ces études ont pour objectif d’identifier le ou les organes cibles, les effets critiques, les signes
de toxicité et de définir une NoAEL (100,101,102).
NB : les numéros font références aux lignes directrices de l’OCDE concernant pour les essais
de produits chimiques (exemple : OCDE 414)
2.9.
Etudes de toxicité de la reproduction
Ces études sont de trois types : étude de toxicité pour le développement prénatal, étude de
toxicité pour la reproduction sur une génération et étude de toxicité pour la reproduction sur
deux générations ultérieures (100,101,102).
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3. Les tests in silico
Le but de ces approches in silico est de pouvoir prédire, à l’aide de bases de données
informatiques, le caractère PE d’une molécule quelconque. Une telle modélisation repose sur
le principe que l’activité d’une molécule peut être prédite grâce à sa structure, par analogie
avec des molécules connues. Différents types de modèles peuvent être utilisés, mais nous ne
retiendrons que le modèle QSAR ou Quantitative Structure-Activity Relationship qui consiste
à prédire l'effet ou le comportement d'une molécule d'après sa structure chimique
(100,101,102).
D’autres difficultés résident dans l’étude de l’impact des différentes xénohormones : certaines
pouvant être sans effet quand elles sont testées à faibles doses individuellement, alors que
testées en combinaison, elles seraient toxiques aux mêmes doses. De plus, les phénomènes
impliqués sont multifactoriels et les effets observés non spécifiques. En outre, les PE
pourraient entraîner des effets néfastes, même lors d’exposition unique et faible mais à une
période critique de la grossesse, effets qui ne pourraient être mis en évidence qu’à l’âge
adulte.
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Chapitre 3 : Les cosmétiques
Avant d’étudier spécifiquement les différents PE retrouvés dans les produits cosmétiques, il
convient de faire un bref chapitre sur les cosmétiques en général.
I.
Définition
Un produit cosmétique est une « substance ou un mélange destinée à être mis en contact avec
les parties superficielles du corps humain (l’épiderme, les systèmes pileux et capillaire, les
ongles, les lèvres et les organes génitaux externes) ou avec les dents et muqueuses buccales,
en vue, exclusivement ou principalement, de les nettoyer, de les parfumer, d’en modifier
l’aspect, de les protéger, de les maintenir en bon état ou d’en corriger les odeurs » (103).
On peut classer les produits cosmétiques en trois classes distinctes (104):
-
Ceux à rincer comme les shampoings, les gels douche ou encore les produits pour le
rasage, etc.
-
Ceux qui restent sur la peau comme les déodorants ou anti-transpirants, les crèmes,
gels ou huile pour la peau ou encore les produits antirides ou solaires, etc.
-
Et le maquillage comme les fonds de teint, les poudres, les rouges à lèvres, les
mascaras, etc.
Attention, tout produit destiné à être ingéré, inhalé, injecté ou implanté dans l’organisme ; les
compléments alimentaires à visée esthétique appelés de manière abusive « cosmétiques par
voie orale » ; les solutions de lavage oculaire, auriculaire ou encore nasal ainsi que les
produits de tatouage ne sont pas considérés comme étant des produits cosmétiques (104).
II. Règlementation
1. Etiquetage
D’après le code de la santé publique (CSP), l’emballage du produit cosmétique doit comporter
(104) :
-
Le nom commun du produit
-
Les nom et adresse du fabriquant
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-
Le pays d’origine pour les produits importés
-
Le poids ou le volume du contenu, à l’exception des emballages contenant moins de
5g ou moins de 5mL et pour les échantillons gratuits et les unidoses
-
La durée d’utilisation annoncée soit par la mention « à utiliser de préférence avant
fin », soit par un symbole suivi de la durée d’utilisation après ouverture :
Figure 39 : La durée de durabilité minimale d'un cosmétique (104)
Figure 40 : La durée d'utilisation après ouverture (104)
-
Les précautions particulières d’emploi
-
Le numéro de lot
-
La fonction du produit (sauf si cela ressort de la présentation du produit)
-
La liste des ingrédients
2. Ingrédients
La liste des ingrédients figure sur l’emballage ou en cas d’impossibilité pratique, sur une
notice placée dans l’emballage. Les ingrédients sont mentionnés dans l’ordre décroissant de
leur importance pondérale et par leur dénomination commune appelée « noms INCI » ; ou à
défaut par une autre dénomination (chimique, numéro EINECS, IUPAC, CAS ou colour
index) (104, 105, 106).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Le numéro EINECS permet d'identifier une substance chimique répertoriée dans l'Inventaire
Européen des Substances chimiques Commerciales Existantes (EINECS).
La nomenclature IUPAC est un ensemble de systèmes permettant de nommer les composés
chimiques. Elle est développée et mise à jour par l'Union internationale de chimie pure et
appliquée (IUPAC en anglais).
Le numéro CAS d'une substance correspond à son numéro d'enregistrement unique auprès de
la banque de données de Chemical Abstracts Service (CAS), une division de l'American
Chemical Society (ACS).
Quelques exceptions (104, 105, 106) :
-
Les ingrédients en concentration inférieure à 1% peuvent être mentionnés dans le
désordre après ceux en concentration supérieure à 1%,
Un conservateur dosé à 0,9% pourra donc être inscrit après une huile essentielle dosée à
0,1% ! C'est d'ailleurs parfois le cas, pour nous faire croire que la précieuse plante est en
meilleure place dans la liste…
-
Les colorants peuvent être mentionnés dans le désordre après les autres ingrédients. Ils
sont désignés soit par leur numéro (exemple : E106), soit par leur dénomination,
-
Les termes « parfum » ou « arôme » indiquent la présence d’ingrédients ayant pour
rôle de parfumer le produit cosmétique. Cependant, s’il s’agit de substances
susceptibles de provoquer des allergies, elles doivent être détaillées dans la liste des
ingrédients,
-
Tout ingrédient présent sous la forme de nanomatériau doit être clairement indiqué
dans la liste des ingrédients. Le nom de l’ingrédient est suivi de la mention [nano].
Ci-dessous
l’exemple
d’une
étiquette
de
produits
cosmétiques :
Figure 41 : Exemple d'une étiquette d'un produit cosmétique (104)
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(CC BY-NC-ND 2.0)
La nomenclature INCI (= International Nomenclature of Cosmetic Ingredients) a été conçue
en 1973 et rendue obligatoire en 1998 en Europe. Elle permet un langage international. Les
deux inconvénients majeurs sont dans un premier temps, l’aspect incompréhensible pour les
consommateurs et dans un deuxième temps, la non connaissance des quantités exactes, des
origines des matières premières et de leurs modes de fabrication (107).
Cependant, c’est aujourd’hui le seul moyen de connaître, même de manière imparfaite, ce que
contient un produit cosmétique. Et l’on peut considérer que les 5 premiers ingrédients de la
liste représentent en moyenne 70% des ingrédients. Il est donc important pour le
consommateur de s’attarder sur ces premiers ingrédients pour faire les meilleurs choix.
3. Conditions de mise sur le marché
Dans un premier temps, le fabricant désigne une personne responsable pour le produit
cosmétique mis sur le marché. C’est le fabricant lui-même qui garantit la sécurité et constitue
le dossier technique ou dossier d’information sur le produit (DIP). Le dossier technique est
mis à disposition des autorités de contrôle si nécessaire, conservé pendant 10 ans à partir de la
date à laquelle le dernier lot a été mis sur le marché et comprend notamment la formule
qualitative et quantitative du produit, la description des conditions de fabrication, une
déclaration de conformité aux bonnes pratiques de fabrication, et un rapport de contrôles et
d’évaluation de la sécurité pour la santé humaine. Ce rapport d’évaluation est actualisé
pendant toute la durée de vie du produit cosmétique (104).
4. La surveillance du marché cosmétique
Elle est encadrée par l’ANSM qui évalue, inspecte et contrôle la qualité et la sécurité des
produits cosmétiques grâce à des équipes d’experts internes et externes, des équipes
d’inspecteurs et des laboratoires d’analyses. Elle vérifie l’application de la réglementation, la
conformité de la composition et de la qualité des produits, etc. L’agence possède également
un système de gestion des effets indésirables liés à l’utilisation des produits cosmétiques
(104).
La DGCCRF (direction générale de la consommation, de la concurrence et de la répression
des fraudes) et la DRASS (directions générales des affaires sanitaires et sociales) coordonnent
également l’évaluation des produits cosmétiques en partenariat avec l’ANSM.
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(CC BY-NC-ND 2.0)
La surveillance peut aboutir à des demandes de mise en conformité, des mesures de police
sanitaire ou décisions de police sanitaire (DPS), des recommandations ou encore à des
modifications de la réglementation (104).
La cosmétovigilance est un système de surveillance et d’enregistrement des effets indésirables
liés aux produits cosmétiques après leur mise sur le marché. Toute personne, quelle qu’elle
soit, peut déclarer un effet indésirable. (Cf déclaration en annexe n°3) Cependant, elle impose
aux personnes responsables, aux distributeurs ou encore aux professionnels de santé de
déclarer sans délai à l’ANSM tous les effets indésirables graves dont ils ont connaissance. Ils
peuvent également déclarer les autres effets indésirables et ceux susceptibles de résulter d’un
mésusage. L’ANSM prendra ensuite les décisions qui s’imposent (104).
Un effet indésirable grave se définit comme une réaction de l’organisme à l’utilisation
normale ou raisonnablement prévisible d’un produit cosmétique, entraînant une incapacité
fonctionnelle temporaire ou permanente, un handicap, une hospitalisation, des anomalies
congénitales, un risque vital immédiat ou un décès. (article 2, point p du règlement
cosmétique)
Un mésusage, quant à lui résulte d’une utilisation non conforme du produit cosmétique
comme mentionné sur l’emballage. (par exemple, sa zone d’application)
5. Publicité, allégations et labels
5.1.
La publicité et les allégations
La publicité et les allégations concernant les produits cosmétiques sont régies par l’Autorité
de Régulation Professionnelle de la Publicité ou ARPP. (annexe n°4)
L’article 20 du règlement 1223/2009 relatif aux produits cosmétiques stipule que les
allégations doivent répondre à 6 critères communs établis par la Commission européenne
(108,109) :
-
Conformité aux lois,
-
Véracité,
-
Fondement sur des preuves,
-
Honnêteté,
91
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(CC BY-NC-ND 2.0)
-
Loyauté,
-
Permettre un choix avisé aux consommateurs.
5.2.
Les labels
Les deux principaux labels retrouvés sur l’emballage des produits cosmétiques sont les labels
« bio » et « eco » de la charte COSMEBIO® (annexe n°5).
Le label « BIO » (figure 42) certifie (110) :
-
au minimum : 95% d’ingrédients naturels ou d’origine naturelle.
-
au minimum : 95% des ingrédients végétaux sont issus de l’Agriculture Biologique
-
au minimum : 10% de l’ensemble des ingrédients sont issus de l’Agriculture
Biologique
NB : Les produits cosmétiques comportent souvent 50 à 80% d’eau par définition non
certifiables.
Figure 42 : Le label "BIO" (110)
Le label « ECO » (figure 43) certifie (110) :
-
au minimum : 95% d’ingrédients naturels ou d’origine naturelle
-
au minimum : 50% des ingrédients végétaux sont issus de l’Agriculture Biologique
-
au minimum : 5% de l’ensemble des ingrédients sont issus de l’Agriculture Biologique
NB : Les produits cosmétiques comportent souvent 50 à 80% d’eau par définition non
certifiable.
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Figure 43 : Le label "ECO" (110)
Ces logos ne sont délivrés que par l’association COSMEBIO® qui est la plus importante
association professionnelle française de cosmétique écologique et biologique. Elle fédère
l’ensemble des acteurs de la filière cosmétique et représente à ce jour près de 400 adhérents
français et étrangers: laboratoires et marques distributrices, fabricants à façon et sous-traitants,
fournisseurs d’ingrédients… (110).
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Chapitre 4 : Les perturbateurs endocriniens dans les
produits cosmétiques
I.
Les phtalates
Les phtalates sont des composés utilisés comme agents fixateurs dans les produits
cosmétiques afin d’augmenter le pouvoir pénétrant du produit ou encore d’empêcher le vernis
de craqueler (33,111, 112).
Les phtalates se cachent dans nos produits cosmétiques sous d’autres noms comme
« parfum » (112).
Ils sont particulièrement incriminés en raison de la perturbation endocrinienne qu’ils
entraîneraient. En effet, plusieurs études les qualifient de PE : ils seraient notamment toxiques
pour la reproduction.
Une étude de 2012 a montré que l’exposition aux phtalates des testicules de l’homme adulte
est responsable d’une diminution de près de 30% de la production de testostérone ainsi que de
la réduction de la taille des testicules adultes (113).
Une autre étude menée en 2010 chez des jeunes filles a mis en évidence que les phtalates
seraient responsables d’une puberté précoce chez celles-ci (114).
Une autre étude menée en 2009 auprès d’un échantillon de femmes régulièrement exposées
aux phtalates met en évidence un risque 3 fois plus élevé pour celles-ci de donner naissance à
un garçon souffrant d’hypospadias (115).
Ces exemples d’études ont permis de mettre en évidence un lien entre phtalates et
perturbation endocrinienne.
L’INRS a dressé, en avril 2004, le tableau suivant qui met en évidence le lien entre les 6
phtalates les plus couramment utilisés et leurs effets potentiels sur la fertilité et le
développement chez les rongeurs (111).
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Tableau 7 : Les effets de 6 phtalates sur la fertilité et le développement (111)
D’autres rapports ont confirmé ultérieurement les données précédentes à savoir que le DBP, le
BBP, le DNIP, le DIDP et enfin le DEHP montrent des effets délétères sur la fertilité et le
développement (116).
C’est pourquoi une réglementation a été mise en place en 2011 et sont désormais interdits
dans les produits cosmétiques les phtalates suivants (117) :
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-
le phtalate de butyle et de benzyle ou BBP (figure 44) :
Figure 44 : Structure chimique du BBP (118)
-
le phtalate de di-n-pentyle ou DnPP (figure 45) :
Figure 45 : Structure chimique du DnPP (118)
-
le phtalate de diisopentyle (figure 46) :
Figure 46 : Structure chimique du phtalate de diisopentyle (118)
-
le phtalate de diisodécyl ou DiDP (figure 47) :
Figure 47 : Structure chimique du DiDP (118)
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-
le phtalate de bis (2-éthylhexyle) ou DEHP (figure 48) :
Figure 48 : Structure chimique du DEHP (118)
-
le phtalate de bis (2-méthoxyéthyle) ou DMEP (figure 49) :
Figure 49 : Structure chimique du DMEP (118)
-
et le phtalate de dibutyle ou DBP (figure 50) :
Figure 50 : Structure chimique du DBP (118)
II. Les parabènes
Le mot « parabène » ou « paraben » provient de la structure chimique de celui-ci. En effet, un
paraben résulte d’une réaction d’estérification entre un acide PARA-hydroxyBENzoïque et un
alcane dont la longueur de la chaîne carbonée et la conformation sont variables (119).
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Voici la structure générale d’un parabène (figure 51) : les différents composés de cette famille
diffèrent par la nature du groupe alkyle R.
Figure 51 : Structure chimique générale d'un parabène (120)
Les principaux composés de la famille des parabènes utilisés sont (119) :
-
Le méthylparabène (ou 4-hydroxybenzoate de méthyle (E218) et son sel de sodium
(E219)) (figure 52) :
Figure 52 : Structure chimique du méthylparabène (121)
-
L’éthylparabène (ou 4-hydroxybenzoate d'éthyle (E214) et son sel de sodium (E215))
(figure 53) :
Figure 53 : Struture chimique de l'éthylparabène (122)
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-
Le propylparabène (ou 4-hydroxybenzoate de propyle (E216) et son sel de sodium
(E217)) (figure 54) :
Figure 54 : Structure chimique du propylparabène (123)
-
L’isopropylparabène (figure 55) :
Figure 55 : Structure chimique de l'isopropylparabène (124)
-
Le butylparabène (figure 56) :
Figure 56 : Structure chimique du butylparabène (125)
-
L’isobutylparabène (figure 57) :
Figure 57 : Structure chimique de l'isobutylparabène (126)
-
Le benzylparabène (figure 58) :
Figure 58 : Structure chimique du benzylparabène (127)
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Bien que ces noms soient les plus régulièrement utilisés, de nombreux synonymes les
désignent. On les appelle aussi para-hydroxybenzoates ou 4-hydroxybenzoates (ex : parahydroxybenzoate de méthyle, 4-hydroxybenzoate de méthyle). Enfin, en alimentation, on les
désigne par des codes allant de E214 à E219 (128).
Les parabens sont naturellement présents en faibles concentrations dans certains aliments
comme les produits dérivés des abeilles (propolis, gelée royale…), l’orge, la fraise, le cassis,
la pêche, la carotte, l’oignon, la vanille… ainsi que des aliments préparés à base de plantes
(jus de raisins et autres jus de fruits) le vinaigre de vin mais également certains fromages
(128).
Dans le corps humain, on les retrouve comme précurseur du coenzyme Q10. (128)
Cependant, ceux qui nous intéressent ici sont issus de l’industrie cosmétique et, même s’ils
peuvent être d’origine natuelle (cf les labels de la charte COSMEBIO) sont généralement
synthétiques.
En cosmétique, les parabènes sont utilisés comme conservateurs de part leurs propriétés
antibactérienne et antifongique. Ces mêmes propriétés font qu’ils sont aussi très largement
utilisés dans les aliments, les boissons ou encore les produits pharmaceutiques (119,128).
Ils sont utilisés depuis les années 1920 et ont été synthétisés afin de remplacer d’autres
conservateurs, le formaldéhyde ou d’autres dérivés aldéhydes, jugés trop dangereux pour la
santé et dont l’usage dans les cosmétiques est désormais restreint aux vernis à ongle.
En 2006, selon l’ANSM, les parabènes étaient présents dans plus de 80% des produits
cosmétiques. En effet, leur large spectre d’activité sur les bactéries et sur les moisissures, leur
efficacité à de faibles concentrations, leur bonne stabilité vis-à-vis du pH et de la température,
leur absence d’interactions avec les autres substances du mélange, leur faible apparente
toxicité, leur effet synergique lorsqu’ils sont utilisés en mélange ainsi que leur faible coût en
font les conservateurs les plus employés (129).
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Les formulateurs les considéraient donc, au début de leur utilisation, comme « pratiques,
efficaces, bien tolérés et sans danger ».
Cependant, de nombreuses études récentes tendent à montrer que les parabènes auraient une
activité œstrogénique et seraient susceptibles d’entraîner des troubles de la fertilité ou encore
des tumeurs œstrogèno-dépendante comme le cancer du sein (130,131).
Ci-dessous quelques exemples d’études éclairant sur l’activité PE des parabènes. Cette liste
est non exhaustive, du fait des très nombreuses études qui paraissent tous les jours dans les
journaux scientifiques.
Des études indiquent que le méthylparabène, appliqué sur la peau à une concentration telle
qu’on le trouve dans les produits cosmétiques, accélère le vieillissement cutané et augmente
les dommages subis par l’ADN si la peau (et donc le parabène) est exposée au soleil
(132,133).
D’autres études mettent en évidence leur capacité à entraîner des troubles de la reproduction
en mimant l’activité des œstrogènes (116, 134, 135). Des études contradictoires auraient par
ailleurs montré que la liaison des parabènes aux récepteurs œstrogéniques serait beaucoup
plus faible (entre 100 000 et 1 000 000 fois) que la réponse physiologique induite par
l’œstradiol (136). Ceci démontre bien la polémique de ce sujet.
Toutefois, il faut noter que des grands organismes de recherche indépendants des industriels
viennent parfois apporter des informations certifiées. Par exemple, l’INSERM a fait un lien
significatif entre la présence de butylparabène chez des hommes consultant pour infertilité et
l’altération de l’ADN des spermatozoïdes (137).
Dans une autre étude, des parabènes ont été détectés dans des tissus de cancer du sein humain,
ce qui soulève des questions sur une possible association entre les parabènes présents dans les
produits de beauté et le cancer (138).
Ces exemples d’études et bien plus encore ont donc conduit à adapter la réglementation
concernant ces produits (139,140).
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Le propylparabène ainsi que le butylparabène sont inscrit sur la liste de Substitution
Immédiate Nécessaire (SIN) et classés PE par la Commission Européenne. Ils ont des
propriétés œstrogéniques et anti-androgéniques et ils affecteraient donc les fonctions et
organes sexuels. Le butylparabène aurait en plus une action sur les hormones thyroïdiennes
(118).
Qu’en est-il concernant la réglementation des parabènes ?
Jusqu’alors, la CE prévoyait une concentration maximale d’utilisation dans les produits
cosmétiques fixée à 0,4% pour un seul parabène et à 0,8% dans le cas d’un mélange de
parabènes (141). Le Comité Scientifique Européen pour la Sécurité des Consommateurs
(CSSC) a confirmé que, pour les petites molécules de parabène telles que le méthylparabène
ou l’éthylparabène, ces limites étaient considérées comme sûres mais qu’il fallait évaluer les
risques concernant les molécules plus longues comme le propylparabène ou encore le
butylparabène (116, 128,140, 141).
C’est pourquoi, en septembre 2014, la CE a annoncé une diminution des concentrations
autorisées pour le propylparabène et le butylparabène. A présent, les limites sont fixée à
0,14% qu’ils soient seuls ou mélangés. De plus, elle interdit ces deux mêmes substances dans
les produits sans rinçage pour le siège et destinés aux enfants de moins de 3 ans en raison de
leur risque de pénétration percutanée élevée en cas de lésions cutanées (141).
A partir d’octobre 2014, elle a interdit l’utilisation de cinq autres parabènes dans les produits
cosmétiques. A savoir, l’isopropylparabène, l’isobutylparabène, le phénylparabène, le
benzylparabène et le pentylparabène (116, 128,140).
Extrapolons un peu et intéressons nous quelques instants à un produit de substitution aux
parabènes : le méthylisothiazolinone ou MIT (figure 59). En effet, nous avons vu que les
parabènes sont qualifiés de PE, c’est pourquoi les industriels cherchent des produits de
substitution. Ce produit est donc utilisé pour les mêmes propriétés que les parabènes (142).
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Figure 59 : Structure chimique du méthylisothiazolinone (143)
Cependant, en 2014, Bruxelles soulève un autre problème puisque le MIT est soupçonné de
provoquer des irritations et des eczémas. C’est pourquoi, à partir de juillet 2015, sa
concentration maximale a été fixée par le CSSC à 0,0015% dans les produits à rincer (142).
De plus, il est interdit d’utiliser les mélanges de méthylchloroisothiazolinone (figure 60) et de
MTI afin de réduire le risque d’allergies cutanées. Cet exemple met donc en évidence la
difficulté à remplacer ces produits…
Figure 60 : Structure chimique du méthylchlorothiazolinone (144)
Au vu de ces problèmes de substitution, le nouvel enjeu technique serait donc de formuler
sans conservateur ? Pourtant, ils semblent indispensables quant à la protection des
cosmétiques vis-à-vis des bactéries et champignons, qui tendent à proliférer dans un
environnement aqueux.
La société Cosmetolab s’est donc intéressée au principe de stérilisation UHT du lait afin de
l’appliquer aux cosmétiques. Ce procédé consiste à chauffer le produit à très haute
température puis à le refroidir immédiatement pour éviter l’apparition de bactéries (145).
Un autre exemple : le laboratoire Beiersdorf a pu enlever les conservateurs de la crème Nivea
bleue en modifiant le procédé de fabrication. Il s’agit d’une émulsion eau dans huile et le
procédé consiste à réduire la taille des gouttes d’eau dispersées dans l’huile (146).
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III. Les filtres et absorbeurs UV
Les crèmes solaires sont les cosmétiques phares de l’été. Et pourtant, depuis plusieurs années,
elles sont remises en cause par certains scientifiques en raison des filtres ultraviolets ou UV
qu’elles contiennent (147).
Qu’est-ce qu’un filtre UV ? Il s’agit d’une substance capable de filtrer (c’est-à-dire de ne pas
laisser passer) certaines radiations contre les effets nocifs de celles-ci. Il existe 2 catégories de
filtre : les filtres organiques encore appelés filtres chimiques et les filtres minéraux encore
appelés écrans ou filtres physiques (148).
Les filtres minéraux correspondent à l’oxyde de zinc et le dioxyde de titane. Il s’agit de
pigments blancs qui reflètent et diffusent les radiations UV-A et UV-B. Ils agissent donc
comme un « miroir ». Ces filtres ne pénètrent pas dans la peau mais restent en surface.
Les filtres organiques absorbent les rayons ultraviolets et ce sont ces composés organiques
que les scientifiques pointent du doigt. En effet, ces derniers agiraient comme des PE (116).
Chaque filtre chimique protège contre une gamme donnée de longueurs d’onde. Donc, pour
une protection contre tous les UV, il faut associer plusieurs filtres différents qui peuvent être,
dans ce cas, absorbés par la peau.
Intéressons nous à présent plus précisément aux différents filtres suspectés d’agir comme PE.
1. Les cinnamates avec le méthoxycinnamate d’éthylhexyle ou OMC
Le méthoxycinnamate d’éthylhexyle (figure 61) est un agent absorbant les UV-B. Il est
principalement retrouvé dans les écrans solaires, les crèmes cosmétiques, les lotions, les
rouges à lèvres ainsi que les huiles solaires (142).
Le méthoxycinnamate d’éthylhexyle aussi appelé 2-ethylhexyl 4-methoxycinnamate, octyl
methoxycinnamate, octinoxate, OMC ou encore EHMC possède une activité œstrogénique et
une action sur la thyroïde, affectant par conséquent les fonctions physiologiques telles que le
développement ou encore la reproduction (149).
La Commission Européenne l’a classe comme PE et il est inscrit sur la liste SIN (149).
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Figure 61 : Structure chimique de l'OMC (113)
Actuellement, les concentrations d’OMC utilisées en France sont les suivantes (149) :
-
10% maximum dans les produits de protection solaire,
-
7,5% maximum dans les baumes à lèvres,
-
0,12% maximum dans les gels douche,
-
0,2% maximum dans les huiles corporelles et solaires.
2. Les benzophénones
2.1.
Benzophénone-1
La benzophénone-1 (figure 62) encore appelé 2,4-dihydrobenzophenone ou resbenzophenone
est qualifié de PE par la Commission Européenne et est retrouvé sur la liste SIN (139).
Ce composé agirait comme un œstrogène faible. Son activité anti-androgénique, elle, serait
plus importante (139).
Figure 62 : Structure chimique du benzophénone-1 (118)
2.2.
Benzophénone-2
Le benzophénone-2 (figure 63) est un filtre UV, classé comme PE par la Commission
Européenne. En effet, il aurait un effet œstrogénique, un effet anti-androgénique et affecterait
également les fonctions thyroïdiennes (139).
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Cette substance affecterait également la fonction immunitaire et le métabolisme.
Il a été établi une corrélation entre l’exposition au benzophénone-2 et l’hypospadias (139).
Les synonymes de cette substance sont le BP-2, le 2,2 ', 4,4'-tétrahydroxybenzophénone.
Figure 63 : Struture chimique du benzophénone-2 (118)
2.3.
Benzophénone-3 ou BP-3
La benzophénone-3 (figure 64) est un filtre UV couramment utilisé. Appliquée sur la peau,
elle est absorbée par l’organisme (139).
La benzophénone-3 est classée comme PE par la Commission Européenne en raison de son
activité œstrogénique, son activité anti-androgénique ainsi que son action sur la thyroïde
(139).
Figure 64 : Structure chimique du benzophénone-3 (118)
Cette substance est retrouvée dans la liste SIN (118).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Chez l’homme, il a été établi des corrélations entre des concentrations urinaires élevées de
benzophénone-3 pendant la grossesse et une diminution du poids de naissance chez les filles
ainsi qu’une augmentation du poids de naissance chez les garçons (150,151).
Attention aux différents synonymes utilisés tels que BP-3, oxybenzone ou encore 2-hydroxy4-méthoxybenzophénone.
La benzophénone-3 a été réévaluée par l’ANSM en 2010 car cette substance est suspectée
d’être un PE de catégorie 2 selon le rapport DHI. C’est-à-dire qu’aucune donnée in vivo ne
montre d’effet PE mais que certaines études in vitro indiquent un potentiel de PE (150).
L’ANSM a demandé, le 21 décembre 2010 à la Commission européenne de (150) :
-
Restreindre la concentration de benzophénone-3 en tant que filtre UV à 6% chez
l’adulte dans les produits cosmétiques de protection solaire et à 0,5% en tant que
protecteur des formules,
-
Interdire son utilisation à la concentration de 6% dans les produits cosmétiques de
protection solaire chez les enfants jusqu’à 10 ans car la marge de sécurité relative à la
benzophénone-3 calculée pour les enfants jusqu’à l’âge de 10 ans est inférieure à 100.
Par conséquent, elle ne permet pas d’assurer la sécurité sanitaire d’utilisation dans les
produits cosmétiques en tant que filtre UV à la concentration de 6%.
NB : la marge de sécurité d’un ingrédient cosmétique correspond à sa NoAEL (qui est la dose
considérée sans effet indésirable observé) sur la SED (qui correspond à la dose d’exposition
systémique prévue pour l’ingrédient). Ce rapport doit être supérieur à 100. Ce qui signifie
que l’exposition maximale attendue chez l’homme via les produits cosmétiques est 100 fois en
dessous de la plus forte dose sans effet chez l’animal.
2.4.
4,4’-dihydroxybenzophénone
Le 4,4’-dihydroxybenzophénone (figure 65) est un filtre UV aux propriétés œstrogénique et
anti-androgénique. Il provoquerait l’aneuploïdie, une anomalie chromosomique (nombre
anormal de chromosomes) qui affecterait la reproduction (139).
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Figure 65 : Structure chimique du 4,4'-dihydroxybenzophénone (118)
2.5.
Camphre de 3-benzylidène ou 3-BC
Le 3-benzylidène-camphre (figure 66) est un filtre UV retrouvé principalement dans les
crèmes et laits solaires. Il est qualifié de xénœstrogène puissant avec une action œstrogénique,
anti-androgénique et progestative (139).
Figure 66 : Structure chimique du 3-BC (118)
Le 24 août 2011, l’ANSM a interdit « la fabrication, l’importation, l’exportation, la
distribution en gros, la mise sur le marché à titre gratuit ou onéreux, la détention en vue de la
vente ou de la distribution à titre gratuit et l’utilisation de produits cosmétiques contenant la
substance 3-benzylidene camphor » en raison de récentes études in vivo et in vitro qui mettent
en évidence le caractère PE de cette substance (152).
2.6.
Camphre de 4-méthylbenzylidène ou 4-MBC
Le 4-méthylbenzylidène-camphre (figure 67) est un filtre UV. Il a également une action
œstrogénique puissante et un effet anti-androgène. De plus, il interagirait avec la progestérone
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et les hormones thyroïdiennes. C’est pourquoi la Commission Européenne le qualifie de PE
(139).
Figure 67 : Structure chimique du 4-MBC (118)
Les synonymes utilisés pour cette substance sont camphre de 3-(4-méthyl benzylidène), 4MBC.
A l’origine, cette substance pouvait être utilisée dans les produits cosmétiques en tant que
filtre UV à une concentration maximale de 4% (153).
Cependant, la conclusion du CSSC est qu’il n’est pas certain que l’usage d’un produit de
protection solaire contenant 4 % de 4-MBC ne présente pas un risque pour la santé des
consommateurs (153).
Ainsi, quelle que soit la méthodologie retenue, la marge de sécurité est insuffisante pour
conclure à l’absence du risque du 4-MBC utilisé en tant que filtre UV chez l’homme.
IV. Les siloxanes
1. L’octaméthylcyclotétrasiloxane
L’octa-méthyl-cyclo-tétra-siloxane (figure 68) est retrouvé dans de nombreux cosmétiques
tels que les anti-transpirants et déodorants, les laques pour cheveux, les crèmes pour le corps,
les huiles de bronzage ou encore dans les rouges à lèvres et vernis à ongle, pour ses propriétés
émollientes.
Il est inscrit dans la liste SIN. En effet, il est classé comme perturbateur endocrinien et
reprotoxique de catégorie 3 c’est-à-dire qu’il s’agit d’une substance préoccupante pour la
reproduction. Il entrainerait en effet une baisse significative de la fertilité (154).
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De plus, cette substance est enregistrée auprès de REACh.
Figure 68 : Structure chimique de l’octaméthylcyclotétrasiloxane (118)
2. Le décaméthylcyclopentasiloxane
Le décaméthylcyclopentasiloxane (figure 69), est une silicone utilisé en cosmétique comme
agent anti-statique, émollient, conditionneur capillaire, humectant, solvant et agent de
contrôle de la viscosité (154).
Figure 69 : Structure chimique du décaméthylcyclopentasiloxane (118)
Le CSSC est d'avis que le cyclométhicone ne présente pas de risque pour la santé de l'homme
lorsqu'il est utilisé dans les produits cosmétiques aux concentrations habituelles (154).
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V.
Les alkylphénols
Dans cette catégorie figure un grand nombre de molécules : nonylphénol, nonoxynol,
octylphénol, O-phénylphénol, propylphénol, amylphénol, heptylphénol, dodécylphénol,
méthylphénol (ou crésol), éthylpénol (ou xylénol) et le 4-tert-octylphenol.
Ils sont principalement retrouvés dans les shampooings, les colorants capillaires, les crèmes à
raser ou encore dans les nettoyants pour visage et corps.
Des études ont mis en évidence certains effets toxiques et perturbateurs endocriniens des
alkylphénols (116).
En effet, chez les animaux, les alkylphénols réduiraient le nombre de spermatozoïdes,
altèreraient l’équilibre des hormones de la reproduction et enfin provoqueraient des
malformations au niveau des organes reproducteurs (155,156,157).
Une étude menée en 2013 par l’équipe du docteur Chen a mis en évidence un lien significatif
entre altération de la reproduction et baisse de la fertilité et présence de 4-tert-octylphénol, 4n-octylphénol et 4-n-nonylphénol (158).
Ces alkylphénols auraient également une action sur la thyroïde et pourraient entraîner des
hypothyroïdes congénitales. C’est ce que met en évidence une étude de 2013 en montrant que
les concentractions en alkylphénols dans le groupe des enfants atteints d’hypothyroïdie était
significativement plus élevé que chez les enfants non atteints (159).
De plus, les études sur les animaux mettent en évidence un lien entre prolifération des cellules
cancéreuses et nonylphénol chez la souris, ou encore des altérations de la reproduction chez
les poissons avec apparition de malformations urogénitales (156).
Le nonylphénol (figure 70) est, quant à lui, considéré comme PE avéré en raison de son
caractère persistant. Il est classé dans la catégorie 3 des substances toxiques pour la
reproduction : cette catégorie correspond aux substances préoccupantes pour la reproduction
(118).
Cette substance aurait une activité œstrogénique avérée et est inscrite sur la liste SIN (113).
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Figure 70 : Structure chimique du nonylphénol (160)
Dans les produits cosmétiques, le nonylphénol (NP) et ses dérivés éthoxylés (NPE) sont
interdits d’utilisation par la réglementation cosmétique en raison de leur potentiel de PE. Ils
ont été inscrits en novembre 2005 par la directive 2005/80/CE à l’annexe II de la directive
cosmétique 76/768/CEE, annexe comportant la liste des substances qui ne peuvent entrer dans
la composition des produits cosmétiques (161).
Le 4-octylphénol (figure 71) appelé encore 4-tert-octylphenol, para-tert-octylphenol ou
octylphenol appartient également au groupe des alkylphénols retrouvés dans les cosmétiques
et est lui aussi inscrit dans la liste SIN. Il est considéré comme PE en raison de ses effets
néfastes sur la reproduction et de son caractère persistant. Il est également inscrit sur la liste
candidate de REACh au classement comme « extrêmement préoccupant » (118).
Figure 71 : Structure chimique de l'octylphénol (118)
L’union européenne limite les concentrations en alkyphénols à 1% dans les produits
cosmétiques (153).
On notera qu’une proposition de loi visant à interdire l'utilisation des phtalates, des parabènes
et des alkylphénols a été déposée le 13 juillet 2010. Cette proposition de loi a été adoptée par
l’assemblée nationale le 3 mai 2011 pour l’article suivant :
« La fabrication, l’importation, la vente ou l’offre de produits contenant des phtalates, des
parabènes ou des alkylphénols sont interdites. »
112
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Cependant, la Commission des Affaires Sociales n’a pas adopté cette loi et a souhaité
remplacé le mot « interdites » par « suspendues jusqu’à l’adoption par les agences de sécurité
sanitaire compétentes, d’une évaluation des risques et des bénéfices présentés par ces produits
attestant de leur innocuité pour la santé publique » (116,153).
VI. Le triclosan
Le triclosan (figure 72) est un biocide utilisé comme conservateur dans les produits
cosmétiques en raison de ses propriétés antibactériennes (162).
Figure 72 : Structure chimique du triclosan (118)
On le retrouve entre autre dans les dentifrices, les savons, les lotions hydratantes, les crèmes à
raser, les déodorants ou encore dans les cosmétiques anti-acnéiques (162).
Or, depuis quelques années ce produit préoccupe les scientifiques car il induirait des
perturbations endocriniennes. En effet, il a été inscrit sur la liste SIN (163) et enregistré
auprès de REACh en raison de son pouvoir perturbant sur le système endocrinien et de son
caractère bioaccumulable. Il aurait des effets œstrogéniques (164,165) et thyroïdiens (166). Il
favoriserait entre autre, le développement de certains cancers, de malformations congénitales
et altèrerait la fertilité (165,166, 167).
D’après l’arrêté du 6 février 2001, le triclosan peut être utilisé comme conservateur
antibactérien dans les produits cosmétiques à une concentration maximale de 0,3% (168).
Une étude menée sur 2517 participants âgés de plus de 6 ans entre 2003 et 2004 aux EtatsUnis a montré que le triclosan était présent dans l’urine de 74,6% des individus testés. Il a
donc la capacité de traverser la barrière cutanée et les muqueuses (169).
113
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La Commission Européenne vient de juger le triclosan suffisamment dangereux pour
l’interdire dans les nouveaux produits de rasage dès octobre 2014 (170, 171). En effet, les
micro-coupures induites par le rasage seraient susceptibles de favoriser la pénétration du
triclosan dans l’organisme.
De plus, selon de récentes études il aurait également un effet néfaste sur la fonction
musculaire et en particulier celle du muscle cardiaque (172) et serait susceptible d’entraîner
des résistances aux antibiotiques (173).
VII. Les phénols
1. Le résorcinol
Le résorcinol (figure 73), aussi appelé résorcine ou 1,3-benzènediol est utilisé dans les
produits cosmétiques et notamment dans les produits et lotions capillaires (teintures en
particulier). Cependant, il affecterait la glande thyroïde. Il aurait également des effets sur le
métabolisme des œstrogènes et du glucose (139).
Figure 73 : Structure chimique du résorcinol (118)
En effet, il a été démontré que le résorcinol agirait comme PE (174) :
-
Par action anti-thyroïdienne par blocage de la synthèse des hormones thyroïdiennes,
-
Par effet œstrogénique in vivo
En France, le résorcinol est classé dangereux pour l’environnement car très toxique pour les
organismes aquatiques.
En Europe, la concentration de résorcinol est limitée à 5% dans les colorants capillaires
fonctionnant par oxydation. Cependant, en pratique, beaucoup de fabricants limitent les
teneurs en résorcinol libre dans les teintures capillaires par oxydation à 1,25% et limitent les
teneurs dans les shampooing et lotions capillaires à 0,5%. (175)
114
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Le résorcinol est inscrit sur la liste SIN et enregistré auprès de REACh et la Commission
Européenne l’a qualifié de PE (175).
2. Le BHA
Le BHA (ou Butylated Hydroxy Anisole) (figure 74) est un antioxydant utilisé comme
conservateur dans les produits cosmétiques. Il est également nommé tert-butyl-4methoxyphenol, 2-tert-butylhydroxyanisole, butylated hydroxyanisole est encore connu sous
le code E320 (mélange des deux isomères). Il est particulièrement rencontré dans les
cosmétiques dits « gras » tels que les baumes à lèvres et rouges à lèvres, les crèmes et
produits hydratants, les fonds de teints ou encore les ombres et crayons à paupières (139).
Figure 74 : Structure chimique du BHA (118)
Or, le BHA aurait des effets œstrogéniques et anti-androgéniques. En effet, il a été observé
chez des rats nourris au BHA une diminution du taux de testostérone et d’hormones
thyroïdiennes ainsi que des malformations des spermatozoïdes. De plus, leurs descendants
étaient de plus petite taille et avaient un retard de maturation sexuelle avec des organes
reproducteurs plus petits que la norme. Des effets similaires ont été observés chez le cochon.
En 2014, un consensus national de lutte contre l’utilisation des PE a incité l’ANSES à
expertiser le BHA. En effet, il serait susceptible de perturber le bon fonctionnement des
hormones sexuelles et d’avoir des effets néfastes sur la fertilité au niveau des espèces
animales (176).
De plus, le BHA fait partie de la section B de la convention pour la protection du milieu
marin de l’Atlantique du Nord-Est (OSPAR). L’OSPAR (acronyme pour Oslo-Paris car cette
115
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nouvelle organisation remplace les conventions d’Olso et de Paris) regroupe 15
gouvernements qui coopèrent pour protéger l’environnement marin de l’Atlantique du NordEst. La section B correspond aux substances jugées préoccupantes de part leurs toxicités sur
les organismes marins et leurs potentiels de bioaccumulation et qui sont traitées de façon
adéquate par des initiatives CE ou par d’autres forums internationaux (176).
Le BHA est inclus dans la liste SIN en raison de ses activités œstrogénique, androgénique et
sur la thyroïde. Il est donc susceptible d’altérer plusieurs fonctions dont la croissance et la
reproduction. C’est pourquoi la commission européenne le classe comme PE. Il a été
enregistré auprès de REACh (118).
VIII. Le bisphénol A
Attardons nous quelques instants sur le cas du bisphénol A ou BPA (figure 75). Il n’est pas
directement impliqué dans la composition des produits cosmétiques mais il s’agit d’une
substance chimique utilisée dans la fabrication des plastiques. Nous sommes donc
susceptibles de le retrouver dans les contenants des produits cosmétiques…
Figure 75 : Structure chimique du BPA (118)
Le BPA est un œstrogénomimétique, c’est-à-dire une substance apote à mimer l’œstradiol,
très proche structuralement (cf chapitre 1, page 41). Cependant, plusieurs travaux suggèrent
que le BPA agirait également sur les récepteurs androgéniques ou thyroïdiens (177, 179).
L’ANSES a conclu à l’existence d’effets avérés chez l’animal : effets sur la reproduction, sur
la glande mammaire, sur le métabolisme, le cerveau, le comportement ou encore des effets
cardiovasculaires (179).
116
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Pour autant, les études n’ont pas conclu à un effet cancérogène du BPA chez l’homme car les
résultats chez l’animal ne peuvent être extrapolés directement à l’homme en raison des
différences entre les espèces.
Malgré cela, l’ANSES a proposé en 2012 au niveau européen un classement plus sévère du
BPA qualifié comme reprotoxique de catégorie 2.
La loi du 24 décembre 2012 a interdit, en France, le BPA dans les conditionnements à usage
alimentaire destinés aux enfants âgés de 0 à 3 ans à partir du 1er janvier 2013, et dans
l’ensemble des conditionnements à usage alimentaires à partir du 1er janvier 2015. Cependant,
aucune réglementation n’impose son absence dans les contenants de nos produits
cosmétiques… (180)
Par ailleurs, en janvier 2015, l’EFSA (l’Autorité Européenne de Sécurité des Aliments) a
réévalué de manière complète le dossier sur le BPA et les experts ont conclu que cette
substance ne posait pas de risque pour la santé des consommateurs de tout âge y compris donc
pour les nourrissons. Il est donc probable que l’impact du BPA sur la santé de l’homme soit
réévalué dans de nouvelles études (181).
IX. Le phénoxyéthanol
Cette substance (figure 77) est utilisée comme conservateur dans les produits cosmétiques. Sa
concentration maximale est fixée à 1% dans les produits cosmétiques (182).
Figure 76 : Structure chimique du phénoxyéthanol (182)
Cependant, l’ANSM recommande, après un rapport de juin 2012, de ne pas utiliser de
produits contenants cette substance dans les spécialités cosmétiques destinés au siège des
enfants de moins de 3 ans et de restreindre la concentration maximale autorisée à 0,4% au lieu
117
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de 1% jusqu’alors. La Commission de Cosmétologie de l’ANSM a approuvé ces
recommandations.
En effet, le phénoxyéthanol serait responsable d’irritations oculaire ainsi que d’hématotoxicité
chez le lapin ou encore d’hépatotoxicité chez le rat (182).
Cependant, à l’heure d’aujourd’hui, aucun signalement de cosmétovigilance n’a été recensé,
et c’est pourquoi la Commission de Cosmétologie n’a pas jugé nécesaire de modifier la
restriction actuelle à 1% du phénoxyéthanol dans tous les types de produits cosmétiques pour
l’adulte (182).
Ceci est un exemple afin de prendre en compte la difficulté de substituer un produit par un
autre dont on ne connaît pas encore les risques potentiels pour l’homme…
118
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Chapitre 5 : Les grands axes de la règlementation
concernant les perturbateurs endocriniens
Cette partie a pour but de faire le point sur la réglementation en vigueur concernant les
perturbateurs endocriniens à l’instant présent. Elle recense donc les grands axes de la
règlementation par ordre chronologique.
I.
2001 : la classification CMR
Le sigle CMR signifie cancérogène, mutagène et toxique pour la reproduction.
La directive 67/548/CEE de l'Union Européenne a établi une classification des substances
chimiques susceptibles de présenter ce type de dangers pour l’homme (183).
Cette classification comporte trois catégories :
-
Catégorie 1 : substances dont les effets chez l’homme sont avérés. La relation de cause
à effet à été établie,
-
Catégorie 2 : substances dont les effets sont présumés chez l’homme et prouvés chez
l'animal. La présomption d’une relation de cause à effet pour l’homme est forte,
-
Catégorie 3 : substances dont les effets sont suspectés chez l’homme. Cependant les
études restent insuffisantes.
Cette classification a été remplacée par une nouvelle classification, la réglementation CLP
(pour Classification, Labelling, Packaging) qui est entrée en vigueur en janvier 2009 et pour
laquelle (33) :
-
La catégorie 1 devient la catégorie 1A,
-
La catégorie 2 devient la catégorie 1B,
-
La catégorie 3 devient la catégorie 2.
Seule la codification change.
119
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II. 2005 : Création du PNRPE par le MEDDE
Le Ministère en charge de l’Ecologie et du Développement Durable et de l’Energie (MEDDE)
a crée en 2005, le Programme National de Recherche sur les Perturbateurs Endocriniens
(PNRPE) qui permet de soutenir les recherches concernant ceux-ci. Le PNRPE s’articule
autour de 7 grands thèmes de recherche prioritaires dont par exemple le développement
d’outils et de stratégies permettant d’améliorer l’évaluation des dangers et des risques des PE,
le phénomène « cocktail » ou encore l’analyse du risque sanitaire et des coûts induits par
l’exposition aux PE (184).
III. 2007 : Mise en place de REACh
1. Qu’est-ce que REACh ?
REACh est un règlement européen entré en vigueur le 1er juin 2007. Son but est de sécuriser
la fabrication et l’utilisation de substances chimiques dans l’industrie européenne
(185,186,187).
REACh est un acronyme anglais signifiant Registration, Evaluation, Autorisation of
Chemicals ; autrement dit l’enRegistrement, l’Evaluation et l’Autorisation des substances
Chimiques (33).
Il s’agit donc de recenser, d’évaluer et de contrôler les substances chimiques fabriquées ou
importées sur le marché européen.
Pour cela, REACh a créé l’Agence Européenne des Produits Chimiques, l’ECHA.
Il faut savoir que toutes les entreprises de l’Espace économique européen qui fabriquent,
utilisent ou importent des substances chimiques sont directement impliquées.
Quelles substances sont concernées ? Les substances naturelles comme les huiles essentielles,
les substances organiques comme les solvants, les métaux ou encore, et celles-là nous
intéressent particulièrement les substances susceptibles de provoquer des perturbations
120
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endocriniennes. Ces substances sont évaluées soit dans leur état brut soit à l’état de mélange
dans des préparations et/ou objets.
REACh oblige donc les entreprises qui fabriquent ou importent des substances chimiques à
évaluer les risques liés à leur utilisation, ainsi qu’à prendre les mesures nécessaires pour gérer
tout risque identifié pour la santé et/ou pour l’environnement. On comprend donc bien que la
preuve de la sécurité des substances appartient aux industriels eux-mêmes.
2. Les objectifs de ce règlement
L’objectif principal est d’évaluer plus de 30 000 substances chimiques d’ici 2018 afin
d’établir leurs risques potentiels, dans le but de protéger la santé humaine et l’environnement,
d’instaurer une information complète et transparente sur la nature et les risques des
substances, de sécuriser les manipulations de ces substances auprès des salariés, de limiter les
essais sur les vertébrés en incitant les industriels à partager leurs données ainsi que de
renforcer la compétitivité de l’industrie (185,186,187).
3. La mise en œuvre
Les industriels doivent dorénavant enregistrer au niveau européen les substances qu’ils
fabriquent ou importent en quantité supérieure à 1 tonne par an (185,186,187).
Après cet enregistrement, plusieurs hypothèses sont possibles :
-
La substance est déclarée sans risque et peut être utilisée,
-
La substance présente des risques qui peuvent être maîtrisés et peut donc être utilisée
sous conditions,
-
La substance présente des risques qui impliquent soit une utilisation encadrée, soit une
interdiction : dans ce cas-là, elle devra être remplacée par une substance de
substitution.
La mise en place de ce règlement se fait selon 4 procédures essentielles : l’enregistrement,
l’évaluation, l’autorisation ou la restriction (185,186,187).
121
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(CC BY-NC-ND 2.0)
3.1.
L’enregistrement
Il s’agit d’enregistrer, comme nous l’avons précisé plus haut, les substances produites ou
importées en quantité supérieure ou égale à 1 tonne par an dans l’UE. Cet enregistrement est
fait par le producteur ou l’importateur auprès de l’ECHA (185,186,187).
Pour les nouvelles substances chimiques, l’enregistrement est obligatoire depuis le 1er juin
2008.
Pour les substances déjà existantes dites substances « phase-in », elles peuvent bénéficier d’un
étalement dans le temps. Cependant, elles doivent avoir fait l’objet d’un pré-enregistrement
avant le 1er décembre 2008 auprès de l’Agence européenne des produits chimiques. Ces
substances seront ensuite à enregistrer en fonction de leur tonnage et en tenant compte de la
date limite du calendrier d’enregistrement. Par exemple, les substances fabriquées ou
importées en quantité supérieures ou égales à 100 tonnes par an ont dû être enregistrées avant
le 31 mai 2013 (185,186,187).
Figure 77 : Dates limites d'enregistrement en lien avec REACh (188)
Tous les fabricants et importateur doivent fournir un dossier d’enregistrement qui comprend
(185,186,187) :
-
Un dossier technique recensant
o Identité du fabriquant ou importateur
o Identité de la substance
o Informations sur la fabrication et les utilisations
122
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o Classification et étiquetage proposé
o Conseils d’utilisation
o Résumés des études physicochimiques, toxicologiques et écotoxicologiques
-
Un rapport sur la sécurité chimique si la substance est fabriquée ou importée à plus de
10 tonnes par an :
o Evaluation des dangers, évaluation de l’exposition, caractérisation des risques
si la substance est classée cancérogène, mutagène ou Persistantes,
Bioaccumulables et Toxiques (PBT), ou encore très persistantes et très
bioaccumulables (vPvB)
o Description des mesures de gestion des risques
REACh introduit le principe « Pas de données, pas de marché ». Ceci signifie qu'une
substance non enregistrée conformément aux dispositions du règlement REACh ne peut pas
être fabriquée, importée ou mise sur le marché dans la communauté européenne. En d'autres
mots, la substance ne pourra plus être utilisée dans la CE.
3.2.
L’évaluation
L’ECHA évalue la conformité des dossiers et les propositions d’essais tandis que l’évaluation
des substances se fait par les Autorités Compétentes (AC) des états membres.
Les états membres ont à leur charge l’évaluation des substances. Cette tâche est coordonnée
par l’ECHA.
Pour information, l’évaluation des propositions d’essais s’applique à tous les dossiers dont la
substance est produite ou importée à plus de 100 tonnes par an et pour lesquels les
demandeurs proposent de réaliser un essai sur un vertébré. L’ECHA doit obligatoirement
donner son feu vert à de tels essais (185,186,187).
3.3.
L’autorisation
La procédure d’autorisation vise à imposer une utilisation encadrée des substances chimiques
les plus préoccupantes comme les substances cancérogènes, mutagènes ou toxiques pour la
reproduction (CMR), les substances persistantes, bioaccumulables et toxiques (PBT), les
substances très persistantes et très bioaccumulables (vPvB) ainsi que les substances qui
suscitent un niveau de préoccupation équivalent telles que les PE (185,186,187).
123
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Les autorisations d’utilisation sont octroyées par la Commission Européenne après examen de
l’intégralité du dossier.
Cette procédure vise à garantir que les risques liés à ces substances sont maîtrisés et que ces
substances sont progressivement remplacées par d’autres substances ou technologies
appropriées (28).
Par ailleurs, la Commission Européenne peut aller jusqu’à interdire la production ou
l’utilisation de ces substances.
3.4.
La restriction
Dès lors qu’un état membre ou que la Commission Européenne estime que la mise sur le
marché ou l’utilisation d’une substance entraîne un risque qui n’est pas maîtrisé, un dossier
sur la substance est préparé afin de l’inclure dans une annexe, l’annexe XVII, du règlement
REACh qui précise quelles sont les restrictions concernant la substance.
Si par la suite, un industriel veut utiliser une substance incluse à l’annexe XVII, il doit se
conformer aux conditions décrites qui peuvent aller jusqu’à l’interdiction totale d’utilisation
de la substance en question (185,186,187).
4. Mise en application concrète de la directive REACh
En décembre 2011, une première substance, le 4-tert-octyphénol, a été inscrite en tant que PE
sur la liste des substances extrêmement préoccupantes. Comme décrit précédemment, il
agirait comme un xéno-œstrogène et altèrerait les spermatozoïdes (28,189).
IV. 2008 : 1ère version de la liste SIN
La liste SIN (Substitution Immédiate Nécessaire) est un projet piloté par 9 ONG d’envergure
européenne et/ou internationale dont l’objectif est d’accélérer le remplacement des produits
chimiques dits « extrêmement préoccupants » (139).
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La Liste SIN est une liste exhaustive des substances qui répondent aux critères « Substances
Extrêmement Préoccupantes » telles que définies par REACh et auxquelles nous sommes
exposés quotidiennement par le biais des produits et biens de consommation : détergents,
peintures, équipements électroniques, matériaux de construction, mobilier, jouets,
cosmétiques, vêtements, etc…
Les Substances Extrêmement Préoccupantes correspondent aux critères suivants :
-
Reconnues pour leurs effets CMR, c’est-à-dire cancérigènes, mutagènes et/ ou
reprotoxiques,
-
Reconnues comme PBT : persistantes, bioaccumulables et toxiques,
-
Ou celles reconnues pour des effets qui suscitent un niveau de préoccupation
équivalent. Parmi ces substances figurent les perturbateurs endocriniens pour lesquels
émergent des preuves scientifiques d’atteintes probables à la santé humaine et/ou à
l’environnement.
La base de données de la Liste SIN contient toutes les substances listées ainsi que leurs
impacts sur la santé humaine et l’environnement, leurs caractéristiques techniques et leurs
usages potentiels.
Ci-dessous,
un
aperçu
de
la
base
de
données
SIN
(disponible
sur
le
site
http://sinlist.chemsec.org/) (118) : la raison d’inclusion à la liste et son statut REACh sont en
particulier explicités.
Figure 78 : Un aperçu de la base de données concernant la liste SIN (118)
125
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(CC BY-NC-ND 2.0)
V.
2009 : l’ANSES aussi concernée par les PE
L’ANSES agit autour de 2 grands axes : l’évaluation des risques et la production de
connaissances. Et l’ensemble de ces travaux s’inscrit dans différents plans nationaux,
notamment le Plan Nationel Santé Environnement 2 (PNSE 2), le Plan Nationel de Résidus
des Médicaments dans les eaux (PNRM), le plan écophyto (pour réduire l’utilisation des
produits phytosanitaires en France) et le PNRPE (184).
Les missions de l’ANSES sont de (184) :
-
Hiérarchiser les substances à étudier en priorité,
-
Identifier les produits et articles de consommation grand public contenant des
substances toxiques pour les fonctions de reproduction et la fertilité ou susceptibles de
l’être,
-
Caractériser les expositions de la population générale et des travailleurs à ces
substances,
-
Procéder à une évaluation des risques prenant en compte les périodes de vulnérabilité
particulières de certains groupes de population,
-
Identifier les substitutions possibles pour certaines de ces substances pour lesquelles
un risque sanitaire aurait été mis en évidence.
Pour l’heure, les travaux menés par l’agence l’ont poussée à proposer à l’ECHA fin 2012 un
classement du BPA en tant que toxique pour la reproduction (passage de la catégorie 2 à la
catégorie 1B) au niveau européen. Ce changement de classe aurait pour conséquence directe
l’application de mesures réglementaires plus sévères comme l’obligation de mise en place de
mesures de prévention voire même de l’interdiction de mise sur le marché de mélanges
contenant du BPA à destination des consommateurs.
126
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NB : Classification des substances CMR depuis 2010
Cancérogènes
Toxiques pour la
reproduction
Mutagènes
Catégorie 1A : substances dont
le potentiel cancérigène pour
l’être humain est avéré
Catégorie 1B : substances dont
le potentiel cancérogène pour
l’être humain est supposé
(données animales)
Catégorie 2 : substances
suspectées d’être cancérogènes
pour l’homme
Catégorie 1A : substances dont
la capacité d’induire des
mutations héréditaires dans les
cellules germinales des êtres
humains est avérée (données
épidémiologiques)
Catégorie 1B : substances dont
la capacité d’induire des
mutations héréditaires dans les
cellules germinales des êtres
humains est supposée (test in
vivo sur des cellules de
mammifères)
Catégorie 2 : substances
préoccupantes du fait qu’elles
pourraient induire des
mutations héréditaires dans les
cellules germinales des êtres
humains
Catégorie 1A : substances dont
la toxicité pour la reproduction
humaine est avérée
Catégorie 1B : substances
présumées toxiques pour la
reproduction humaine
Catégorie 2 : substances
suspectées d’être toxiques pour
la reproduction humaine
Tableau 8 : Classification des substances CMR (185)
Et la ministre de l’écologie et du développement durable Ségolène Royal, a interdit le BPA
dans tous les contenants alimentaires et les tickets de caisse. Cette interdiction est entrée en
vigueur dès le 1er janvier 2015. Le BPA étant déjà interdit dans tous les contenants
alimentaires destinés aux nourrissons et aux enfants en bas âge ainsi que dans les biberons
(190).
L’ANSES exerce également des missions de veille, de recherche et de référence (184).
Enfin, l’agence soutient la recherche grâce aux appels à projets qu’elle lance chaque année
dans le cadre de son Programme National de Recherche Environnement-Santé-Travail, le
PNR EST. Cet outil est essentiel pour développer les connaissances en appui aux politiques et
aux travaux d’évaluation des risques sanitaires de l’ANSES.
Ainsi, depuis 2006, l’agence a soutenu 28 projets portant sur les PE pour un montant d’aide
de 3 millions d’euros.
127
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
VI. 2009-2013 : Mise en place du PNSE 2
Il s’agit du 2ème Plan National Santé-Environnement dont deux des principales actions sont
d’une part de « mieux gérer les risques liés aux reprotoxiques et aux PE » et d’autre part de
« renforcer les disciplines de recherche majeures et les thématiques prioritaires pour la
prédiction et l'évaluation des risques et dangers environnementaux, notamment sur les
pathologies en forte augmentation ou ré-émergentes et sur les risques émergents »
(28,184,191).
VII. 2010-2015 : PNRM
Il s’agit du Plan National de Résidus des Médicaments dans les eaux. Il vise à permettre
d’améliorer la connaissance et la réduction des risques liés aux rejets de médicaments
humains et vétérinaires dans l’environnement. Les médicaments peuvent eux aussi agir
comme PE (28, 192).
Les 3 grands axes de ce plan sont (192) :
-
L’évaluation des risques environnementaux et sanitaires
-
La gestion des risques environnementaux et sanitaires
-
Le renforcement et la structuration des actions de recherche.
VIII. 2011 : Etude Elfe
Il s’agit d’une Etude Longitudinale Française depuis l’Enfance (ELFE) qui suit depuis 2011
plus de 18 000 enfants et leur mère de leur période périnatale jusqu’à leur 20 ans (193).
Cette étude permettra de répondre entre autre à cette question : « Quel est l'impact des
polluants présents dans notre environnement sur la santé et le développement ? » via des
analyses réalisées chez les mères et les nouveau-nés. Les substances évaluées sont des
polluants retrouvés au niveau environnemental comme les phtalates, le bisphénol A, les
retardateurs de flammes, les pesticides etc… (28, 184,193)
128
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(CC BY-NC-ND 2.0)
IX. Septembre 2012 : élaboration de la stratégie
nationale sur les PE
Lors de la conférence environnementale de septembre 2012, le gouvernement s’est engagé à
élaborer une stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens (194).
Les ministères de l’écologie et de la santé ont donc animé un groupe de travail réunissant des
élus des parlements français et européens, des organismes publics de recherche, d’expertise et
de surveillance, des associations de protection de l’environnement et de défense des
consommateurs, des représentants d’entreprises et organisations professionnelles et enfin les
ministères concernés.
L’objectif principal de cette stratégie est de réduire l’exposition de la population et de
l’environnement aux perturbateurs endocriniens. Pour cela, quatre grands axes stratégiques
ont ainsi été retenus (194) :
-
La recherche, la valorisation et la surveillance
-
L’expertise des substances
-
La réglementation et la substitution des PE
-
La formation et l’information
X.
Décembre 2012 : La loi interdisant le BPA dans les
contenus alimentaires est adoptée par le parlement
français.
Cette loi vise à interdire « la fabrication, l’importation, l’exportation et la mise sur le marché
de tout conditionnement à vocation alimentaire contenant du bisphénol A ». Cette loi est
entrée en vigueur dès 2013 pour les contenants destinés aux bébés et a été étendue à tous les
contenants dès janvier 2015 (190).
XI. Avril 2014 : Enquête ESTEBAN
L’enquête ESTEBAN (Environnement, SanTE, Biosurveillance, Activité physique, Nutrition)
conduite par l’Institut National de Veille Sanitaire (INVS) a démarré en 2013. Cette étude est
129
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(CC BY-NC-ND 2.0)
menée sur un échantillon de 4000 adultes âgés de 18 à 74 ans et de 1000 enfants âgés de 6 à
17 ans.
L’étude ESTEBAN permettra, entre autre, de mesurer l’exposition de la population à plus
d’une centaine de substances chimiques présentes dans l’environnement via des dosages
sanguins, urinaires, capillaires sur les organismes afin de connaître le niveau d’imprégnation
de la population aux différents polluants étudiés et de pouvoir mettre en place d’éventuelles
réglementations ou mesures de prévention (28,184).
XII. Avril 2014 : Lancement de la stratégie nationale
contre les PE élaborée en septembre 2012
Les 5 axes de la stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens de 2014 sont (195) :
-
Soutenir la recherche pour mieux connaître les perturbateurs endocriniens et leurs
effets sur la santé et l’environnement, notamment en finançant des programmes de
recherche,
-
Développer l’innovation dans l’industrie, en stimulant la mise en œuvre de produits de
substitution innovants et non toxiques,
-
Renforcer l’expertise et lancer dès cette année l’analyse d’au moins huit substances
chimiques par an suspectées d’être des perturbateurs endocriniens,
-
Porter ce sujet majeur de santé publique au niveau européen et faire de la France un
pays moteur de la protection de la santé et l’environnement en Europe,
-
Améliorer l’information des citoyens, dans leur vie quotidienne comme sur les lieux
de travail.
XIII. 29 avril 2014 : Trois décisions concrètes contre
les perturbateurs endocriniens ont été annoncées
par Ségolène Royal, à l’issue du Conseil national de
la transition écologique
Ségolène Royal, à l’issue du conseil national de la transition écologique a ordonné (196) :
-
D’éliminer la présence du bisphénol A dans les tickets de caisse,
130
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
-
De cibler les contrôles sur les phtalates et accélérer la substitution du BPA dans les
jouets pour enfants,
-
D’expertiser les 5 substances suivantes suspectées d’être PE d’ici fin 2014. Il s’agit :
o du méthylparabène présent dans les produits cosmétiques et d’hygiène,
o de l’acide orthoborique présent dans les jouets, les adhésifs et lubrifiants,
o du BHA présent notamment dans les cosmétiques et les médicaments,
o de deux plastifiants, le DINCH et le DEHTP utilisés pour fabriquer des
plastiques dans des produits de consommation courante. Ces substances ne
sont pas suspectées d’être PE mais il est indispensable de vérifier si ces
substituts ne présentent pas de risque.
XIV. Novembre 2014 : l’ANSES doit expertiser 5
nouvelles substances en 2015
Les substances devant être expertisées par l’ANSES sont les suivantes (197) :
-
l’iprodione, un fongicide utilisé en tant que produit phytopharmaceutique et suspecté
d’être un perturbateur endocrinien,
-
le 2,6-di-tert-butyl-p-cresol (BHT), utilisé comme anti-oxydant dans de nombreuses
applications industrielles, ainsi que dans les cosmétiques. Cette substance est proche
du BHA, substance dont l’expertise a été confiée à l’Anses pour l’année 2014 en
raison de préoccupations relatives à son caractère de perturbateur endocrinien,
-
le salicylate de méthyle, analogue structurellement au méthylparabène, qui est aussi
l’une des substances dont l’expertise a été confiée à l’Anses pour l’année 2014 en
raison de préoccupations relatives à son caractère de perturbateur endocrinien,
-
le tributyl O-acetylcitrate (ATBC) utilisé en tant que substitut à des phtalates pour des
usages comme plastifiants dans les jouets par exemple ;
-
l’acide téréphtalique, utilisé en tant que précurseur pour la fabrication du PolyEthylène
Téréphtalate (PET), une alternative aux polycarbonates fabriqués à partir de bisphénol
A, à la base de nombreux produits industriels destinés aux consommateurs. Pour ces
deux dernières substances, les données à ce jour ne permettent pas de conclure sur le
caractère perturbateur endocrinien ou non.
131
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(CC BY-NC-ND 2.0)
XV. Janvier 2015 : Entrée en vigueur de l’interdiction
du BPA dans tous les contenants alimentaires suite
à la loi de décembre 2012. (182, 198)
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Chapitre 6 : Comment se positionnent les pharmaciens
officinaux par rapport aux perturbateurs endocriniens ?
Dans cette dernière partie, j’ai voulu faire le lien entre perturbateurs endocriniens et l’officine
qui est ma filière de spécialisation. Il nous a paru intéressant de faire un état des lieux des
connaissances du pharmacien d’officine autour de cette thématique à l’aide d’une enquête,
ayant pour support le questionnaire suivant.
Les résultats qui sont présentés ci-après ont été obtenus après avoir réalisé l’enquête sur un
échantillon d’une cinquantaine de pharmacies, pour la plupart concentrées dans la région
Rhône-Alpes.
Je tiens, avant de commencer son exploitation, à remercier particulièrement Mme Valérie
DUCHARNE, mon maître de stage de 6ème année qui a diffusé ce questionnaire aux membres
de son groupement GIPHAR.
Le questionnaire a été envoyé par e-mail aux pharmacies et leur ont permis d’y répondre en
ligne. Je remercie donc également toutes les pharmacies qui ont participé à cette enqûete.
Le principal biais de ce questionnaire est justement que les pharmacies y ont répondu via email. On peut donc se questionner sur la fiabilité des réponses. Ont-elles fait des recherches
en parallèle sur internet ? Ont-elles pris le temps nécessaire de répondre de manière complète
aux différentes questions ouvertes ?
Cependant, voici les résultats de cette enqûete et une première analyse des réponses aux 11
questions posées.
133
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Question 1 : Vous et votre officine : Votre officine est une pharmacie de :
Types de pharmacies
Rurale
24%
De centre
commercial
9%
De ville
31%
De quartier
36%
Ce premier graphique nous montre que le questionnaire a ciblé tous les types de pharmacies.
Et par conséquence tous les types de clientèle/patientèle mis en évidence dans le graphique
suivant de la question 2.
Question 2 : Quel est le type de clientèle/patientèle de votre officine ?
60
50
Aisée
40
Actifs
Familles
30
Personnes âgées
De passage
20
Fidèle
Etudiante
10
0
Type de patientèle en %
134
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Question 3 : Quel est le pourcentage de vente approximatif des produits de parapharmacie au
sein de votre officine ?
% de vente de produits de parapharmacie
> à 20%
< à 5%
7%
22%
entre 16 et 20%
19%
entre 11 et 15%
entre 6 et 10%
19%
33%
Les
pourcentages
en
italique
indiquent
le
pourcentage
de
vente
de
produits
parapharmaceutiques et le pourcentage en gras indique le nombre de pharmacie qui sont
concernées par la tranche en italique.
Ce graphe met en donc évidence que les cosmétiques représentent entre 6% et 20% du CA des
différentes pharmacies. C’est donc une part importante de ventes quotidiennes au comptoir.
135
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Question 4 : Vous et les perturbateurs endocriniens en général : Pouvez-vous donner une
rapide définition de ce qu'est un perturbateur endocrinien ?
Définition d'un PE
Aquise
Incomplète
A améliorer
Non acquise
0
10
20
30
40
50
60
en %
Pour la majorité d’entre elles, celle-ci est incomplète mais l’idée principale est là.
Voici quelques exemples de réponses données :
« Substances qui va avoir un effet sur les hormones »
« Modificateur des fonctions endocriniennes en agissant soit sur les glandes directement , ou
en perturbant les messages délivrés par les hormones »
« Molécules qui ressemblent aux hormones tout en entraînant un déséquilibre hormonal »
« Molécules qui interfèrent avec le système endocrinien »
« Bloqueurs d’hormones avec des conséquences sur l’être humain »
ou encore « Substances ayant une incidence sur le système hormonal ».
136
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Question 5 : Pouvez-vous citer des molécules qualifiées de perturbateurs endocriniens ?
% d'officines ayant cités des molécules PE
60
50
40
30
20
10
0
Parabènes
Phtalates
Bisphénol A
Triclosan
Filtres
solaires
Silicones
Autres
N'ont pas su
molécules PE
hors
cosmétiques
La majorité des substances citées ont été décrites dans les médias (grand public ou plus
spécialisés).
Par exemple : Environ 36% des pharmacies sondées ont cité les parabènes et 45% ont cité des
molécules suspectées d’être PE mais non retrouvées dans les produits cosmétiques
(insecticides, pesticides, médicaments, distilbène…)
NB : Cette question était une question ouverte.
137
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
Question 6 : Quelles sont, selon vous, les conséquences de ces perturbateurs sur la santé de
l'homme ?
Quelles sont les conséquences pour l'homme ?
Troubles sexuels
Cancers
Puberté précoce
Problèmes thyrodïdiens
Problèmes de croissante et développement
Malformations fœtales
Dysfonctionnements hormonaux
MAI, diabète
Fonction organe, quantité et PE
Aucunes au vu des faibles quantités
Ne sait pas
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Sur ce graphe il me semble important et judicieux de souligner qu’environ 17% des
pharmacies sondées ne pouvaient citer aucune conséquence supposée sur la santé de l’être
humain, ce qui souligne un manque de connaissance sur ce sujet.
NB : cette question ne proposait pas de réponses. Il s’agissait d’une question ouverte.
Question 7 : A votre avis, dans quels types de produits vendus à l'officine sont-ils présents ?
Où sont présents les PE à l'officine ?
Cosmétiques au sens large
Crèmes
Shampooings
Dentifrices
Vernis
Déodorants
Produits solaires
Médicaments
Biberons
Ne sait pas
0
10
20
30
40
50
60
NB : cette question était également une question ouverte, afin de ne pas orienter les réponses.
138
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Question 8 : Avez-vous recherché des informations sur ces perturbateurs endocriniens du fait
de l'intérêt médiatique actuel ?
Avez-vous fait des recherches d'informations
sur les PEs ?
Oui
36%
Non
64%
Question 9 : Comment gérez-vous votre politique d’achat ?
Ce graphe a regroupé plusieurs questions du questionnaire.
L'officinal et sa politique d'achat
Prêtez-vous attention à la liste des
ingrédients lors de vos achats ?
Les allégations "sans parabènes", "naturel"
etc. entrent-elles dans votre politique
d'achat ?
Oui
Non
Est-ce un argument de la part des
commerciaux ?
Pensez-vous qu'il s'agit simplement d'un
lobbying de la part des laboratoires ?
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Les pharmaciens semblent donc sensibles aux allégations mises en avant par les
commerciaux. Ils prêtent également attention à la liste des ingrédients des produits proposés.
139
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
Question 10 : Vous et votre conseil-patient
Ce graphe a également regroupé plusieurs questions du questionnaire.
L'officinal et le patient
Les patients sont-ils demandeurs
d'informations sur les PEs ?
Oui
Est-ce une demande qui croît ?
Non
Ne se prononce pas
Estimez-vous qu'ils font attention à
la liste des ingrédients des produits
cosmétiques ?
0
10
20
30
40
50
60
70
La clientèle est, d’après les réponses, demandeuse à plus de 60% d’informations sur les PE et
pourtant seulement 36% des pharmacies ont fait des recherches par elles-mêmes sur ce sujet
(cf question 8).
De plus, les patients sont, d’après les pharmaciens officinaux, sensibles aux ingrédients des
produits qu’ils achètent. C’est pour eux, un point qui paraît important.
L'officinal et son argumentaire de vente
Est-ce pour vous un argument de vente ?
Oui
Non
Mettez-vous ces allégations en avant lors
d'un conseil patient ?
0
10
20
30
40
50
60
70
80
140
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Les patients sont de plus en plus sensibles à la liste des ingrédients des produits qu’ils
utilisent, c’est pourquoi les pharmaciens utilisent les allégations sans PE comme un argument
de vente.
Question 11 : Pour terminer, un dépliant concernant les perturbateurs endocriniens à
l’officine vous semble-il intéressant ?
Un dépliant concernant les PEs est-il
intéressant ?
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Oui, pour l'équipe
officinal
Oui, pour le patient
Oui, pour l'équipe
Non, cela n'est pas
officinal et le patient
intéressant
.
C’est en réponse à cette dernière question, qu’il nous a semblé important de proposer un
dépliant d’informations au sujet des perturbateurs endocriniens qui pourrait servir au patient
et au pharmacien d’officine. La première version de ce dépliant d’informations figure en
annexe n°6.
141
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Conclusion
A l’heure actuelle, si la définition des perturbateurs endocriniens est encore délicate à mettre
au point, les scientifiques semblent unanimes quant aux mécanismes d’action de ceux-ci. Ils
entrainent un dérèglement du système hormonal de 3 manières différentes : soit en bloquant
l’action de nos hormones, soit en mimant leur action, soit en interférant avec la disponibilité
de celles-ci. Mais l’évaluation de cette perturbation sur l’organisme est-elle facilement
quantifiable ? C’est sur ce point qu’apparaît la principale discordance entre scientifiques et
organismes officiels devant la définition de perturbateurs endocriniens.
Cependant, plusieurs études suspectent fortement un lien entre perturbateurs endocriniens et
effets néfastes sur la santé de l’homme : cancers hormono-dépendants, puberté précoce,
problèmes de fertilité ou encore anomalies génitales à la naissance.
Par ailleurs, ces effets observés pourraient être le résultat d’une exposition plusieurs années
auparavant. On parle de « latence ». C’est pourquoi il est donc difficile, encore aujourd’hui,
d’établir un lien avéré entre l’exposition à un perturbateur endocrinien (voire à un « cocktail »
de ces composés) et de possibles effets sur la santé humaine.
Les objectifs de ce travail ont été multiples : faire un état des lieux des composés suspectés
d’être des perturbateurs endocriniens, comprendre quelles sont leurs particularités, où se
situent les textes règlementaires les concernant et, enfin, faire un lien avec le domaine de la
pharmacie officinale.
Par ailleurs, les règlements en vigueur imposent aux industriels de substituer ces composés.
Mais la question qui se pose alors est de savoir si ces substances de substitution ne sont pas
aussi voire plus nocives que les composés que l’on souhaite remplacer. A-t-on le recul
nécessaire ? Des études tendent déjà à montrer les problèmes liés à l’utilisation de ces
substances qui induiraient majoritairement des irritations cutanées.
Ce travail s’est ensuite plus particulièrement centré sur les perturbateurs endocriniens
retrouvés dans les produits cosmétiques. En effet, ils font partie des produits principalement
incriminés, avec notamment les « parabènes » qui sont les conservateurs de référence de la
grande majorité de nos cosmétiques.
Enfin, pour faire le lien avec le domaine de la pharmacie officinale, un questionnaire destiné
aux pharmaciens d’officine a permis d’appréhender les connaissances et le positionnement de
ceux-ci face aux perturbateurs endocriniens. Quelles sont leurs connaissances ? Quelles sont
leurs politiques d’achat et de vente par rapport aux perturbateurs endocriniens ? Est-ce un
142
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(CC BY-NC-ND 2.0)
sujet d’actualité qui les intéresse ? Comment se positionnent leurs patients face à ces
molécules potentiellement dangereuses ? Sont-ils demandeurs d’informations ? Ces questions
ont servi de base à la réalisation d’une brochure d’informations sur les perturbateurs
endocriniens à destination de ces professionnels de santé et à leurs patients. L’objectif était de
présenter de manière simple et compréhensible par tous, ce que sont les perturbateurs
endocriniens, comment ils agissent et comment les reconnaître dans la liste parfois longue des
ingrédients des produits cosmétiques.
Pour finir, ce travail ne s’est pas focalisé sur les possibles conflits d’intérêts qui peuvent
exister dans le domaine des produits cosmétiques. On peut toutefois citer la condamnation de
la Commission Européenne, en décembre 2015, par le Tribunal de l’Union Européenne pour
avoir manqué à ses obligations dans le vaste dossier des perturbateurs endocriniens.
L’actualité rattrape donc ce sujet de thèse car, à la suite de cette condamnation, cette
commission s’était engagée à donner une définition précise des perturbateurs endocriniens
dans le courant de l’été 2016 afin d’éventuellement interdire les plus nocifs.
143
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Bibliographie
(1)
Ludwing S. Comportement d’un « perturbateur endocrinien » et d’un « non
perturbateur endocrinien » vis-à-vis de la toxicité testiculaire chez le rat. Thèse de
doctorat : Biologie cellulaire et moléculaire : Université Paris-Sud 11 ; 2011
(2)
Desmots S, Brulez C, Lemazurier E. Perturbateurs de la fonction endocrinienne et
santé : un point non exhaustif sur les connaissances. Environnement, Risques et
Santé. 2005 ; 4 (3) : 195-204
(3)
Stéphanie Mas. Cours sur le système endocrinien.
http://mas.stephanie.free.fr/cours_le_systeme_endocrinien.htm, consulté le 14
janvier 2014.
(4)
Société canadienne du cancer. Qu’est-ce qu’une tumeur de l’hypophyse ?
http://www.cancer.ca/fr-ca/cancer-information/cancer-type/pituitary-glandtumour/pituitary-gland-tumours/?region=on, consulté le 09 août 2014.
(5)
Wikipédia. Vasopressine. https://fr.wikipedia.org/wiki/Vasopressine, consulté le 10
octobre 2014.
(6)
Wikipédia. Ocytocine. https://fr.wikipedia.org/wiki/Ocytocine, consulté le 10
octobre 2014.
(7)
Thomasson R. Effets ergogéniques, métaboliques et hormonaux des
glucocorticoïdes chez l’homme et l’animal. Thèse de Doctorat : Université
d’Orléans ; 2011
(8)
Société canadienne du cancer. Anatomie et physiologie de l’encéphale et de la
moelle épinière. http://www.cancer.ca/fr-ca/cancer-information/cancer-type/brainspinal/anatomy-and-physiology/?region=on, consulté le 9 août 2014.
(9)
Wikipédia. Mélatonine. https://fr.wikipedia.org/wiki/M%C3%A9latonine, consulté
le 10 octobre 2014.
(10)
Société canadienne du cancer. Qu’est-ce que le cancer de la thyroïde ?
http://www.cancer.ca/fr-ca/cancer-information/cancer-type/thyroid/thyroidcancer/?region=on, consulté le 9 août 2014.
(11)
Wikipédia. Hormones thyroïdiennes.
https://fr.wikipedia.org/wiki/Hormone_thyro%C3%AFdienne, consulté le 10
octobre 2014.
144
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
(12)
Société canadienne du cancer. Qu’est-ce que le cancer de la parathyroïde ?
http://www.cancer.ca/fr-ca/cancer-information/cancertype/parathyroid/parathyroid-cancer/?region=on, consulté le 9 août 2014.
(13)
Wikipédia. Parathormone. https://fr.wikipedia.org/wiki/Parathormone, consulté le
10 octobre 2014.
(14)
Société canadienne du cancer. Qu’est-ce que le cancer du thymus ?
http://www.cancer.ca/fr-ca/cancer-information/cancer-type/thymus/thymuscancer/?region=on, consulté le 9 août 2014.
(15)
Société canadienne du cancer. Qu’est-ce que le cancer de la glande surrénale ?
http://www.cancer.ca/fr-ca/cancer-information/cancer-type/adrenal-gland/adrenalgland-cancer/?region=on, consulté le 9 août 2014.
(16)
Wikipédia. Hormones stéroïdiennes.
https://fr.wikipedia.org/wiki/Hormone_st%C3%A9ro%C3%AFdienne, consulté le
9 août 2014.
(17)
Wikipédia. Aldostérone. https://fr.wikipedia.org/wiki/Aldost%C3%A9rone,
consulté le 10 octobre 2014.
(18)
Wikipédia. Catécholamine. https://fr.wikipedia.org/wiki/Cat%C3%A9cholamine,
consulté le 9 août 2014.
(19)
Société canadienne du cancer. Qu’est-ce que le cancer du pancréas ?
http://www.cancer.ca/fr-ca/cancer-information/cancer-type/pancreatic/pancreaticcancer/?region=on, consulté le 9 août 2014.
(20)
Société canadienne du cancer. Qu’est-ce que le cancer du col de l’utérus ?
http://www.cancer.ca/fr-ca/cancer-information/cancer-type/cervical/cervicalcancer/?region=on, consulté le 9 août 2014.
(21)
Wikipédia. Hormones stéroïdienne.
https://fr.wikipedia.org/wiki/Hormone_st%C3%A9ro%C3%AFdienne, consulté le
10 octobre 2014.
(22)
Société canadienne du cancer. Anatomie et physiologie du testicule.
http://www.cancer.ca/fr-ca/cancer-information/cancer-type/testicular/anatomy-andphysiology/?region=on, consulté le 9 août 2014.
(23)
Wikipédia. Androgène. https://fr.wikipedia.org/wiki/Androg%C3%A8ne, consulté
le 10 octobre 2014.
(24)
Decourt J, Fontaine Y.A, Lafont R, Universalis, Jacques Young J. Hormones.
http://www.universalis.fr/encyclopedie/hormones/, consulté le 10 octobre 2014.
145
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
(25)
Waugh A, Grant A, Cosserat J. Anatomie et Physiologie normales et pathologiques.
11ème ed. Paris : Elsevier Masson ; 2011.
(26)
Multigner L, Kadhel P. Perturbateurs endocriniens, concepts et réalité. Archives
des Maladies Professionnelles et de l’Environnement. 2008 ; 69 :710-717
(27)
Comité de la prévention et de la précaution. Les perturbateurs endocriniens : quels
risques ? Paris : Ministère de l’écologie et du développement durable ; 2003
(28)
ORS. Les perturbateurs endocriniens. N°10 : Les dossiers santé – environnement de
l’ORS. 2013
(29)
ANSES. Perturbateurs endocriniens : présentation et travaux de l’ANSES.
https://www.anses.fr/fr/content/perturbateurs-endocriniens-1, consulté le 13 janvier
2014.
(30)
OMS. Rapport historique sur les effets pour l’homme de l’exposition aux
perturbateurs endocriniens chimiques.
http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2013/hormone_disrupting_2013021
9/fr/?utm_source=dlvr.it&utm_medium=twitter, consulté le 17 février 2014.
(31)
PREVOR. Les perturbateurs endocriniens. http://www.prevor.com/fr/lesperturbateurs-endocriniens-pe, consulté le 15 janvier 2014.
(32)
WWF. Perturbateurs endocriniens et biodiversité. Rapport de recherche. WWF ;
2011.
(33)
Barbier G. Rapport sur les perturbateurs endocriniens, le temps de la précaution.
Rapport de recherche. Paris : L’Office parlementaire d’évaluation des choix
scientifiques et technologiques ; 2011.
(34)
Duval G, Simonot B. Les perturbateurs endocriniens : un enjeu sanitaire pour le
XXIème siècle. Air Pur. 2010 ; 79 : 9-17.
(35)
Cancer et environnement. Perturbateurs endocriniens et risques de cancers.
http://www.cancer-environnement.fr/274-Perturbateurs-endocriniens.ce.aspx,
consulté le 7 décembre 2015.
(36)
INRS. Le point des connaissances sur les perturbateurs endocriniens. ED 5008.
2010.
(37)
Colin R, Faur C, Hequet V, Le Cloirec P, Stavrakakis C et al. Analyse et
comportement de perturbateurs endocriniens en station d’épuration d’eaux usées
domestiques. European journal of water quality. 2008 ; 2 : 145-155.
(38)
Institut national du cancer. Risques de cancers et perturbateurs endocriniens. 2009.
146
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
(39)
DRAAF. Lutte contre les pollutions. http://www.ddaf45.agriculture.gouv.fr/Luttecontre-les-pollutions, consulté le 15 janvier 2014.
(40)
Mocarelli P. Seveso, the Dioxin Disaster. What We Have Learnt 30 Years Later.
Birth Defects Research. 2009 ; 85 : 233-246.
(41)
Pesatori AC, Consonni D, Bachetti S, Zocchetti C, Bonzini M, Baccarelli A et al.
Short and long-term morbidity and mortality in the population exposed to dioxin
after the “Seveso accident”. Industrial Health. 2003; 41 : 127-138.
(42)
Eskenazi B, Mocarelli P, Warner M, Chee WY, Gerthoux PM, Samuels S et al.
Maternal serum dioxin levels and birth outcomes in women of Seveso, Italy.
Environmental Health Perspectives. 2003; 111 : 947-953.
(43)
Portail santé, environnement, travail. Perturbateurs du système endocrinien.
http://www.sante-environnementtravail.fr/minisite.php3?id_rubrique=869&id_article=2670, consulté le 16.06.2014.
(44)
Vandelac L, Bacon MH. Perturbateurs endocriniens et polluants organiques
persistants : inquiétante érosion de la santé, de la fertilité et des capacités
intellectuelles. Ruptures, revue transdisciplinaire en santé. 1999 ; 6(2) : 237-267.
(45)
Cravedi JP, Zalko D, Savouret JF, Menuet A, Jégou B. The concept of endocrine
disruption and human health. Med Sci. 2007 ; 23(2) : 198-204
(46)
AFSSET. Perturbateurs du système endocrinien. 2006.
(47)
Ministère de l’Ecologie et du Développement durable. Programme national de
recherche : Perturbateurs endocriniens. Rapport de recherche. 2005.
(48)
Wikipédia. Dichlorodiphényltrichloroéthane.
https://fr.wikipedia.org/wiki/Dichlorodiph%C3%A9nyltrichloro%C3%A9thane,
consulté le 15 janvier 2016.
(49)
Wikipédia. Lindane. https://fr.wikipedia.org/wiki/Lindane, consulté le 15 janvier
2016.
(50)
Wikipédia. Aldrine. https://fr.wikipedia.org/wiki/Aldrine, consulté le 15 janvier
2016.
(51)
Wikipédia. Toxaphène. https://fr.wikipedia.org/wiki/Toxaph%C3%A8ne, consulté
le 15 janvier 2016.
(52)
Stockolm Convention.
http://chm.pops.int/Home/tabid/2121/mctl/ViewDetails/EventModID/871/EventID/
230/xmid/6921/Default.aspx, consulté le 15 janvier 2016.
147
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
(53)
Décision 2006/507/CE du Conseil du 14 octobre 2004 concernant la conclusion, au
nom de la Communauté européenne, de la convention de Stockholm sur les
polluants organiques persistants. (J.O. du 31.07.2006)
(54)
Wikipédia. Chlordane. https://fr.wikipedia.org/wiki/Chlordane, consulté le 15
janvier 2016.
(55)
Wikipédia. Dieldrine. https://fr.wikipedia.org/wiki/Dieldrine, consulté le 15 janvier
2016.
(56)
Wikipédia. Endrine. https://fr.wikipedia.org/wiki/endrine, consulté le 15 janvier
2016.
(57)
Wikipédia. Heptachlore. https://fr.wikipedia.org/wiki/Heptachlore, consulté le 15
janvier 2016.
(58)
Wikipédia. Hexachlorobenzène.
https://fr.wikipedia.org/wiki/Hexachlorobenz%C3%A8ne, consulté le 15 janvier
2016.
(59)
Wikipédia. Dioxine. https://fr.wikipedia.org/wiki/Dioxine, consulté le 15 janvier
2016.
(60)
Wikipédia. Furane. https://fr.wikipedia.org/wiki/Furane, consulté le 15 janvier
2016.
(61)
Wikipédia. Polychlorobiphényle.
https://fr.wikipedia.org/wiki/Polychlorobiph%C3%A9nyle, consulté le 15 janvier
2016.
(62)
Hue O, Marcotte J, Berrigan F, Simoneau M, Doré J, Marceau P, et al. Plasma
concentration of organochlorine compounds is associated with age and not obesity.
Chemosphere. 2007; 67 : 1463-7.
(63)
Macdonald S.M, Mason C.F. Statut et besoins de conservation de la loutre (Lutra
lutra) dans le Paléarctique occidental. Conseil de l'Europe, 1992 ; 43 (92), 48.
(64)
Mason, C.F. Decline in PCB levels in otters. Chemosphere. 1998 ; 36 (9) : 1969-71.
(65)
Guillette L.J. Jr, Gross T.S., Masson G.R., Matter J. M., Percival H.F., et
Woodward A.R. Developmental abnormalities of the gonad and abnormal sex
hormone concentrations in juvenile alligators from contaminated and control lakes
in Florida, Environ Health Perspect. 1994; 102(8):680–688.
(66)
Facemire C.F., Gross T.S., Guillette L.J. Reproductive impairment in the Florida
panther: nature or nurture? Environ Health Perspect 1995 ; 103 :79–86.
148
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
(67)
Matthiessen P. et Sumpter JP. Effects of estrogenic substances in the aquatic
environment. Fish ecotoxicology.Birkhäuser Verlag, Basel. 1998; 102: 321–335.
(68)
Reijnders P.J. Reproductive failure in common seals feeding on fish from polluted
coastal wate. Nature. 1986; 324(6096):418.
(69)
Vos J.G., Dybing E., Greim H.A., Ladefoged O., Lambré C., Tarazona J.V., Brandt
I., et Vethaak A.D. Health effects of endocrine-disrupting chemicals on wildlife,
with special reference to the European situation. Crit Rev Toxicol. 2000 ; 30(1) :
71-133.
(70)
Howdeshell K.L., Hotchkiss A.K., Thayer K.A., Vandenbergh J.G. et vom Saal
F.S. (1999). Exposure to bisphenol A advances puberty, Nature, 401, p.763–764.
(71)
Vom Saal, F.S., Cooke P.S., Buchanan D.L., Palanza P., Thayer K.A., Nagel S.C.,
Parmigiani S., et Welshons W.V.(1998). A physiologically based approach to the
study of bisphenol A and other estrogenic chemicals on the size of reproductive
organs, daily sperm production, and behavior, Toxicol. Ind. Health, 14, p.239-260.
(72)
Wetherill Y.B., Akingbemi B.T., Kanno J., McLachlan J.A., Nadal A.,
Sonnenschein C., Watson C.S., Zoeller R.T. et Belcher S.M. (2007). In vitro
molecular mechanisms of bisphenol A action Reproductive Toxicology, Volume
24, Issue 2, p.178-198.
(73)
Hengstler J.G, Foth H, Gebel T, Kramer PJ, Lilienblum W, Schweinfurth H et al.
Critical evaluation of key evidence on the human health hazards of exposure to
bisphenol A. Crit Rev Toxicol. 2011 ; 41 (4) :263-91.
(74)
Delbès G, Levacher C , Habert R. Le testicule fœtal est-il en danger ? Med. Sci.
2005 ; 21 (12) : 1083-1088.
(75)
HEAL. Health Costs in The European Union. How much is related to EDCs ? 2014
(76)
Kudjawu Y. Evolution nationale et variations régionales du taux de patients opérés
pour cancer des testicules en France, 1998-2008. Bulletin épidémiologique
hebdomadaire. 2012 n°7-8-9.
(77)
Carlsen E, Giwercman A, Keiding N, Skakkebaek N.E. Evidence for decreasing
quality of semen during past 50 years. British Medical Journal. 1992 ; 305 : 609613.
(78)
Le Moal J. Evolution de la concentration spermatique en France entre 1989 et 2005
à partir des données de la base Fivnat. Bulletin épidémiologique hebdomadaire.
2012.
149
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
(79)
Slama R. La fertilité des couples en France. Bulletin épidémiologique
hebdomadaire. 2012 ; n°7-8-9.
(80)
Suzan F. Cryptorchidies et hypospadias opérés en France chez le garçon de moins
de 7 ans (1998-2008). Bulletin épidémiologique hebdomadaire. 2012 ; n°7-8-9.
(81)
Den Hond, E, Roels HA, Hoppenbrouwers K, Nawrot T, Thijs L, Vandermeulen C
et al. Sexual Maturation in Relation to Polychlorinated Aromatic Hydrocarbons:
Sharpe and Skakkebaek's Hypothesis Revisited. Environmental Health
Perspectives. 2002 ; 110 : 771-776.
(82)
Tinggaard J, Mieritz MG, Sorensen K, Mouritsen A, Hagen CP, Aksglaede L et al.
The physiology and timing of male puberty. Current Opinion on Endocrinology,
Diabetes and Obesity. 2012 ; 19.
(83)
INRS. Perturbateurs endocriniens et risques professionnels. Documents pour le
médecin du travail. 2012 ; 92 : 337-352.
(84)
Vandenberg L, Colborn T, Tyronz BH, Jerrold JH, David RJ, Duk-Hee L et al.
Hormones and Endocrine-Disrupting Chemicals : Low-Dose Effects and
Nonmonotonic Dose Responses. Endocrine Reviews. 2012 ; 33(3) : 378-455.
(85)
Sheehan DM, Willingham E, Gaylor D, Bergeron JM, Crews D. No threshold dose
for estradiol-induced sex reversal of turtle embryos : how little is too much ?
Environnemental Health Perspectives. 1999 ; 170 (2) : 155-159.
(86)
Bourguignon JP, Parent AS. L’origine développementale de la santé et des
maladies : Le cas des perturbateurs endocriniens. Journal du Pédiatre Belge. 2010 ;
12(2) : 46-49.
(87)
Hayes, T.B. Case P, Chui S, Chung D, Haeffele C, Haston K et al. Pesticide
mixtures, endocrine disruption, and amphibian declines: are we underestimating the
impact ? Environmental Health Perspectives. 2006 ; 114 : 40-50.
(88)
Réseau des femmes en environnement. Comment des produits d’usage courant
menace notre santé ? http://benhur.teluq.uquebec.ca/SPIP/pe/IMG/pdf/Sabotagehormonal-2009.pdf, consulté le 16.03.2014.
(89)
National Institutes of Health. Endocrine disruptors. 2010.
(90)
Wikipédia. Diétylstilbestrol.
https://fr.wikipedia.org/wiki/Di%C3%A9thylstilbestrol, consulté le 15 janvier
2016.
150
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
(91)
Stouder C, Paoloni-Giacobino A. Transgenerational effects of the endocrine
disruptor vinclozolin on the methylation pattern of imprinted genes in the mouse
sperm. Reproduction. 2010 ; 139 : 373-379.
(92)
Wikipédia. Vinclozolin. https://en.wikipedia.org/wiki/Vinclozolin, consulté le 15
janvier 2016.
(93)
Crews D, Gore A, Hsu T, Dangleben N, Spinetta M, Schallert T et al.
Transgenerational epigenetic imprints on mate preference. Nalt Acad Sci USA.
2007 ; 104 (14) : 5942-5946.
(94)
Rasier G., Parent AS, Gérard A, Lebrethon MC, Bourguignon JP. Early maturation
of Gonadotropin-releasing hormone secretion and sexual precocity after exposure
of infantile female rats to estradiol or dichlorodiphenyltrichloroethane. Biol
Reprod. 2007;77: 734-42.
(95)
Rasier G, Parent AS, Gérard A, Denooz R, Lebrethon MC, Charlier C et al.
Mechanisms of interaction of endocrine disrupting chemicals with glutamateevoked secretion of Gonadotropinreleasing hormone. Toxicol Sci. 2008;102: 33-41.
(96)
Prescrire rédaction. Diéthylstilbestrol (DES) : des dommages trente ans plus tard.
Prescrire. 2007 ; 27 (287) : 700-702.
(97)
Quenel P. Pesticides organochlorés et santé publique aux Antilles françaises.
Rapport de BASAG. 2011.
(98)
Wikipédia. Chlordécone. https://fr.wikipedia.org/wiki/Chlord%C3%A9cone,
consulté le 15 janvier 2016.
(99)
Multigner L, Ndong JR, Giusti A, Romana M, Delacroix-Maillard H, Cordier S et
al. Chlordecone exposure and risk of prostate cancer. Journal of clinical oncology.
2010 ; 28 (21) : 3457-3462.
(100)
Quignot N, Barouki R, Lemazurier E. Perturbation endocrinienne et évaluation du
risque pour la reproduction humaine : entre défis scientifiques d’aujourd’hui et
enjeux de demain. Environnement, Risques et Santé. 2011 ; 10(6) : 454-468.
(101)
OCDE. Ligne directrice de l’OCDE pour les essais de produits chimiques. 2007.
(102)
Ferreira C. Effets des perturbateurs endocriniens sur la fertilité mâle. Th D Vét,
Créteil ; 2010.
(103)
Article L.5131-1 du code de la santé publique.
(104)
Ministère des affaires sociales, de la santé et des droits des femmes. Produits
cosmétiques. http://www.sante.gouv.fr/produits-cosmetiques-accueil,2043.html,
consulté le 23 août 2014.
151
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
(105)
ANSM. Réglementation des produits cosmétiques.
http://ansm.sante.fr/Activites/Surveillance-du-marche-des-produitscosmetiques/Reglementation/%28offset%29/3, consulté le 23 août 2014.
(106)
Réglementation cosmétique.
http://www.reglementationcosmetique.fr/reglementation/, consulté le 23 août 2014.
(107)
Chanteloube F. La réglementation cosmétique et ses adaptations aux matières
premières cosmétiques. OCL. 2004 ; 11(6) : 407-410.
(108)
ARPP. Produits cosmétiques. 2009
(109)
ARPP. Allégations santé. 2002
(110)
Cosmebio. http://www.cosmebio.org/fr/, consulté le 23 août 2014.
(111)
INRS. Le point des connaissances sur les phtalates. ED 5010. 2004
(112)
Koniecki D, Wang R, Moody RP, Zhu J. Phtalates in cosmetic and personal care
products : Concentrations and possible dermal exposure. Environnemental
Research. 2011 ; 111 : 329-336.
(113)
Desdoits-Lethimonier C, Albert O, Le Bizec B, Perdu E, Zalko D, Courant F et al.
Human testis steroidogenesis is inhibited by phthalates, Hum Reprod. 2012; 27 (5) :
1451-1459.
(114)
Breast Cancer and Environment Research Centers. Investigation of relationships
between urinary biomarkers of phytoestrogens, phthalates, and phenols and
pubertal stages in girls. Environ Health Perspect. 2010 ; 118(7):1039-46.
(115)
Ormond G, Nieuwenhuijsen MJ, Nelson P, Toledano MB, Iszatt N, Geneletti S.
Endocrine disruptors in the workplace, hair spray, folate supplementation, and risk
of hypospadias: case-control study. Environ Health Perspect. 2009 ; 117(2):303307.
(116)
Lachaud Y. Rapport fait au nom de la commission des affaires sociales sur la
proposition de loi visant à interdire l’utilisation des phtalates, des parabènes et des
alkyphénols. Rapport de recherche. 2011.
(117)
RES. Risques liés aux phtalates. Articles parus d’octobre 2012 à mars 2013 dans la
littérature scienfique. 2013.
(118)
Chemsec SIN List. http://sinlist.chemsec.org/search/, consulté le 12 mars 2016.
(119)
GreenFacts. Les parabènes utilisés dans les cosmétiques. Fiche d’information.
(120)
Wikipédia. Parabène. http://fr.wikipedia.org/wiki/Parab%C3%A8ne, consulté le 6
octobre 2014.
(121)
INRS. Fiche demeter : méthylparabène. 2013
152
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
(122)
INRS. Fiche demeter : éthylparabène. 2013
(123)
INRS. Fiche demeter : propylparabène. 2013
(124)
INRS. Fiche demeter : isopropylparabène. 2013
(125)
INRS. Fiche demeter : butylparabène. 2013
(126)
INRS. Fiche demeter : isobutylparabène. 2013
(127)
INRS. Fiche demeter : benzylparabène. 2013
(128)
Corre C, Dalvai J, Dampfhoffer M, Lamberlin M, Terrasson R. Les parabens :
quelle problématique pour la Santé Publique ? EHESP. 2009.
(129)
Cancer et environnement. Les parabènes. www.cancer-environnement.fr, consulté
le 6 septembre 2015.
(130)
Byford JR, Shaw LE, Drew MG, Pope GD, Sauer MJ, Darbre PD. Oestrogenic
activity of parabens in MCF7 human breast cancer cells. Journal of steroid
biochemistry and molecular biology. 2002 ; 80 : 49-60.
(131)
Boberg J, Taxvig C, Christiansen S, Hass U. Possible endocrine dirupting effects of
parabens and their metabolites. Reproductive toxicology. 2010 ; 30 : 301-312.
(132)
Handa, O, Kokura S, Adachi S, Takagi T, Naito Y, Tanigawa T et al.
Methylparaben potentiates UV-induced damage of skin keratinocytes. Toxicology.
2006 ; 227 : 62-72.
(133)
Okamoto, Y, Hayashi T, Matsunami S, Ueda K, Kojima N. Combined activation of
methyl paraben by light irradiation and esterase metabolism toward oxidative DNA
damage. Chemical Research in Toxicology. 2008 ; 21(8) : 1594-99.
(134)
Tavares RS, Martins FC, Oliveira PJ, Ramalho-Santos J, Peixoto FP. Parabens in
male infertility-is there a mitochondrial connection? Reprod Toxicol. 2009; 27(1)
:1-7.
(135)
Harville HM, Voorman R, Prusakiewicz JJ. Comparison of paraben stability in
human and rat skin. Drug Metab Lett. 2007 ; 1(1 ):17-21.
(136)
Meeker JD, Yang T, Xiaoyun Y, Calafat AM, Hauser R. Urinary concentrations of
parabens and serum hormone levels, semen quality parameters, and sperm DNA
damage. Environment Health Perspective. 2011 ; 119(2) : 252-257.
(137)
INSERM. Reproduction et environnement. Rapport de recherche. 2011.
(138)
Darbre, P.D, Aljarrah A, Miller WR, Coldham NG, Sauer MJ, Pope GS.
Concentrations of parabens in human breast tumours. Journal of Applied
Toxicology. 2004 ; 24(1) : 5-13
153
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
(139)
Réseau environnement santé. Liste SIN : Substitution Immédiate Nécessaire.
Dossier de presse. Bruxelles ; 2011.
(140)
RES. Protéger notre environnement et notre santé des perturbateurs endocriniens.
2012.
(141)
European Commission. New EU rules on the use of butylparaben and
propylparaben in cosmetics products. http://ec.europa.eu/growth/toolsdatabases/newsroom/cf/itemdetail.cfm?item_id=8222&lang=en&title=New-EUrules-on-the-use-of-Butylpara%C2%ADben-andPropyl%C2%ADpar%C2%ADaben-in-cosmetics-products, consulté le 21
septembre 2015.
(142)
SCCS. Opinion on Methylisothiazolinone.
http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/consumer_safety/docs/sccs_o_178.
pdf, consulté le 5 janvier 2016.
(143)
Wikipédia. Méthylisothiazolinone.
https://fr.wikipedia.org/wiki/M%C3%A9thylisothiazolinone, consulté le 15 janvier
2016.
(144)
Wikipédia. Methylcholothiazolinone.
https://en.wikipedia.org/wiki/Methylchloroisothiazolinone, consulté le 15 janvier
2016.
(145)
Cosmetolab. http://www.cosmetolab.fr/, consulté le 11 avril 2016.
(146)
Beiersdorf. Recherche et développement. http://www.beiersdorf.fr/research/larecherche-et-developpement/la-recherche-sur-la-peau, consulté le 11 avril 2016.
(147)
Schlumpf M, Schmid P, Durrer S, Conscience M, Maerkel K, Henseler M et al.
Endocrine activity and developmental toxicity of cosmetic UV filters-an update.
Toxicology. 2004; 205(1-2) :113-22.
(148)
Wikipédia. Filtre ultraviolet. http://fr.wikipedia.org/wiki/Filtre_ultraviolet, consulté
le 18 octobre 2014.
(149)
AFSSAPS. Evaluation du risque lié à l’utilisation de l’octyl methoxycinnamate
dans les produits cosmétiques. 2012.
(150)
AFSSAPS. Avis de l’Afssaps relatif à l’utilisation de la benzophénone-3 dans les
produits cosmétiques de protection solaire. 2011
(151)
Kim S, Jung D, Koh Y, Choi K. Effects of benzophenone-3 exposure on endocrine
disruption and reproduction of Japanese medaka (Oryzias latipes) – A two
generation exposure stydy. Aquatic toxicology. 2014 ; 155 : 244-252.
154
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
(152)
AFSSAPS. Décision du 24 août 2011 relative au retrait et à l’interdiction de la
fabrication, l’importation, l’exportation, la distribution en gros, la mise sur le
marché à titre gratuit ou onéreux, la détention en vue de la vente ou de la
distribution à titre gratuit et l’utilisation de produits cosmétiques contenant la
substance 3-benzylidene camphor. 2011
(153)
ANSM. Evaluation du risque lié à l’utilisation du 4-methybenzylidene camphor
dans les produits cosmétiques. 2012.
(154)
SCCS. Opinion on Cyclomethicone : octamethylcyclotetrasiloxane and
decamethylcyclopentasiloxane. 2010.
(155)
Gregory M, Lacroix A, Haddad S, Devine P, Charbonneau M, Tardif R et al.
Effects of chronic exposure to octylphenol on the male rat reproductive system. J
Toxicol Environ Health A. 2009;72(23):1553-60.
(156)
Bian Q, Wang X. Toxic effect and mechanism of alkyl-phenol compounds on
reproduction and development. Wei Sheng Yan Jiu. 2004 ;33(3):357-60.
(157)
Dodson R, Nishioka M, Standley LJ, Perovich LJ, Green Brody J, Rudel RA.
Endocrine disruptors and asthma-associated chemicals in consumer products.
Environmental Health Perspectives. 2012 ; 120 (7) : 935-943.
(158)
Chen M, Tang R, Fu G, Xu B, Zhu P, Qiao S et al. Association of exposure to
phenols and idiopathic male infertility. J Hazard Mater. 2013 ; 15 : 250-251.
(159)
Jung H, Hong Y, Lee D, Pang K, Kim Y. The association between some endocrine
disruptors in human plasma and the occurrence of congenital hypothyroidism.
Environ Toxicol Pharmacol. 2013. 35 (2) : 278-83.
(160)
INERIS. Nonyphenols et ethoxylates. 2011.
(161)
Directive Européenne n°2005/80/CE de la Comission du 21 novembre 2005 portant
modification de la directive 76/768/CEE du Conseil du 27 juillet 1976 relative aux
produits cosmétiques vue de l’adaptation au progrès technique de ses annexes II et
III (J.O.C.E n°303 du 22 novembre 2005 page 32).
(162)
ANSM. Point d’information sur l’utilisation du triclosan en tant que conservateur
dans les produits cosmétiques : les évolutions en cours au niveau européen. 2012.
(163)
Chemsec Sin List. http://sinlist.chemsec.org/search/search?query=triclosan,
consulté le 04 octobre 2015.
(164)
Foran CM, Bennett ER, Benson WH. Developmental evaluation of a potential nonsteroidal estrogen : triclosan. Marine environnemental research. 2000 ; 50 : 153156.
155
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
(165)
Stocker TE, Gibson EK, Zorrilla LM. Triclosan exposure modulates estrogendependent responses in the female wistal rat. Toxicological sciences. 2010 ;
117(1) : 45-53.
(166)
Crofton K, Paul K and al. Short-term in vivo exposure to the water contaminant
triclosan : evidence for disruption of thyroxine. Environnemental toxicology ans
pharmacology. 2007 ; 24 : 194-197.
(167)
Kumar V, Chakraborty A, Kural M, Roy P. Alteration of testicular steroidogenesis
and histopathology of reproductive system in male rats treated with triclosan.
Reproductive toxicology. 2009 ; 27 : 177-185.
(168)
Arrêté du 6 février 2001 fixant la liste des agents conservateurs que peuvent
contenir les produits cosmétiques. (J.O. 12 février 2001)
(169)
Calafat AM, Ye X, Wong LY, Reidy JA, Needham LL. Urinary concentrations of
triclosan in the US population : 2003-2004. Environnemental Health Perspectives.
2008 ; 16(3) : 303-307.
(170)
Règlement n°358/2014 de la Commission du 9 avril 2014 modifiant les annexes II
et V du règlement (CE) n°1223/2009 du Parlement européen et du Conseil relatif
aux produits cosmétiques. (J.O. 10 avril 2014)
(171)
SCCS. Opinion on triclosan - Antimicrobial resistance. 2010
(172)
Cherednichenko G, Zhang R, Bannister RA, Timofeyev V, Li N, Fritsch EB et al.
Triclosan impairs excitation-contraction coupling and Ca2+ dynamics in striated
muscle. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 ; 13.
(173)
Birosova L, Mikulasova M. Development of triclosan and antibiotic resistance in
Salmonella enterica serovar Typhimurium. J Med Microbiol. 2009 ; 58 : 436-441
(174)
SCCS. Opinion on Resorcinol. 2010
(175)
Ministère de l’Ecologie, du Développement durable et de l’Energie. Présentation de
la stratégie nationale contre les perturbateurs endocriniens : trois décisions
concrètes. 2014.
(176)
OSPAR. http://www.ospar.org/, consulté le 22 octobre 2015.
(177)
Cancer et Environnement. Bisphénol A. http://www.cancer-environnement.fr/231Bisphenol-A.ce.aspx, consulté le 04 octobre 2015.
(178)
Cancer et Environnement. Recommandations. http://www.cancerenvironnement.fr/338-Recommandations.ce.aspx, consulté le 04 octobre 2014.
(179)
ANSES. Bisphénol A. https://www.anses.fr/fr/content/bisph%C3%A9nol-1,
consulté le 04 octobre 2015.
156
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
(180)
Loi n°2012-1442 du 24 décembre 2012 visant à la suspenstion de la fabrication, de
l’importation, de l’exportation et de la mise sur le marché de tout conditionnement
à vocation alimentaire contenant du bisphénol A ; J.O.R.F. Loi et décrets ; 26
décembre 2012 : 20395.
(181)
EFSA. Communiqué de presse du 21 janvier 2015.
http://www.efsa.europa.eu/fr/press/news/150121, consulté le 2 février 2015.
(182)
ANSM. Evaluation du risque lié à l’utilisation du phénoxyéthanol dans les produits
cosmétiques. Rapport de recherche. 2012
(183)
Directive 67/548/CEE du Conseil du 27 juin 1967, concernant le rapprochement
des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à la
classification, l'emballage et l'étiquetage des substances dangereuses ; J.O. Lois et
décrets ; 16 juillet 1967 : 1-98.
(184)
PNRPE. Les perturbateurs endocriniens en 12 projets. Comprendre où en est la
recherche. Rapport de recherche. Paris : PNRPE ; 2012
(185)
Ministère de l’écologie, du développement durable et de l’énergie. REACh.
http://www.developpement-durable.gouv.fr/REACH,30375.html, consulté le 04
octobre 2015.
(186)
INERIS. Substances chimiques : le règlement RECAh.
http://www.ineris.fr/fr/dossiers-thematiques-ineris/504, consulté le 04 octobre
2015.
(187)
Ministère du travail, de l’emploi. Risques chimiques (REACh).
http://www.travailler-mieux.gouv.fr/spip.php?page=risquedonnees&id_article=251, consulté le 04 octobre 2015.
(188)
CNRS. REACh. http://www.prc.cnrs-gif.fr/reach/fr/registration_obligation.html,
consulté le 04 octobre 2015.
(189)
Park YJ, Mohamed ESA, Kwon WS, You YA, Ryu BY, Pang MG. Xenoestrogenic
chemicals effectively alter sperm functional behavior in mice. Repro Tox. 2011; 32:
418-424.
(190)
Loi n° 2012-1442 du 24 décembre 2012 visant à la suspension de la fabrication, de
l'importation, de l'exportation et de la mise sur le marché de tout conditionnement à
vocation alimentaire contenant du bisphénol A ; J.O.R.F. Lois et décrets ; 26
décembre 2012 : 20395
157
RIOU
(CC BY-NC-ND 2.0)
(191)
Ministères chargés du Développement durable, de la Santé, de la Recherche et du
Travail. PNSE. 2ème plan national 2009-2013. Rapport de recherche. Paris : PNSE ;
2009
(192)
Ministères de la République. PNRM. Rapport de recherche. Lyon : PNRM ; 2011
(193)
ELFE. Etude ELFE : comment grandissent nos enfants ? http://www.elfefrance.fr/index.php/fr/, consulté le 04 octobre 2015.
(194)
Stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens. http://www.developpementdurable.gouv.fr/IMG/pdf/2014-0429_Strategie_Nationale_Perturbateurs_Endocriniens.pdf, consulté le 04 octobre
2015.
(195)
Les perturbateurs endocriniens en cinq questions. http://www.developpementdurable.gouv.fr/-Les-perturbateurs-endocriniens-en,5051-.html, consulté le 04
octobre 2015.
(196)
Trois décisions concrètes contre les perturbateurs endocriniens.
http://www.developpement-durable.gouv.fr/Trois-decisions-concretescontre,38958.html, consulté le 04 octobre 2015.
(197)
Stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens : Les substances expertisées
pour l’année 2015. http://www.developpement-durable.gouv.fr/Strategie-nationalesur-les.html, consulté le 04 octobre 2015.
(198)
Ministère de l’écologie, du développement durable et de l’énergie. Bisphénol A :
Entrée en vigueur de l’extension de l’interdiction à tous les contenants alimentaires.
http://www.developpement-durable.gouv.fr/Bisphenol-A-Entree-en-vigueur-del.html, consulté le 04.10.2015.
158
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Annexes
Annexe n°1 : La déclaration de Wingpread
LA DECLARATION DE WINGSPREAD
Altérations du développement sexuel induites par les produits chimiques :
le sort commun des animaux et des hommes
Énoncé du problème
De nombreux composés libérés dans l'environnement par les activités humaines sont capables
de dérégler le système endocrinien des animaux, y compris l'homme. Les conséquences de
tels dérèglements peuvent être graves, en raison du rôle de premier plan que les hormones
jouent dans le développement de l'organisme. Face à la contamination croissante et
omniprésente de notre environnement par des composés susceptibles de produire de tels
effets, un groupe de spécialistes de toutes disciplines s'est réuni à Wingspread (Wisconsin,
États-Unis), du 26 au 28 juillet 1991, afin de faire le point sur les connaissances à ce sujet.
Les participants provenaient de diverses disciplines : anthropologie, écologie, endocrinologie
comparée, histopathologie, immunologie, mammalogie, médecine, psychiatrie,
psychoneuroendocrinologie, physiologie de la reproduction, toxicologie, gestion de la faune,
biologie des tumeurs, zoologie et droit.
Les objectifs de cette rencontre étaient :
1. De mettre en commun les découvertes de chacun et d'évaluer l'ampleur du problème ;
2. De tirer des conclusions fiables des données existantes ;
3. De proposer un programme de recherches afin de dissiper les incertitudes qui subsistent.
Déclaration commune
La déclaration suivante est le fruit d'un consensus entre les participants.
1. Nous savons avec certitude que :
· Un grand nombre de produits chimiques de synthèse libérés dans la nature, ainsi que
quelques composés naturels, sont capables de dérégler le système endocrinien des animaux, y
compris l'homme. Il s'agit notamment des composés organochlorés, qui, du fait de leur
persistance, s'accumulent dans les chaînes alimentaires. Ceux-ci comprennent certains
pesticides (fongicides, herbicides et insecticides) et produits chimiques, ainsi que d'autres
produits synthétiques et certains métaux [1].
· De nombreuses populations d'animaux sauvages sont d'ores et déjà affectées par ces
composés. Les effets incluent le mauvais fonctionnement de la thyroïde chez les oiseaux et les
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poissons ; une baisse de fertilité chez les oiseaux, les poissons, les coquillages et les
mammifères ; une diminution des éclosions chez les oiseaux, les poissons et les tortues ; des
malformations grossières à la naissance chez les oiseaux, les poissons et les tortues ; des
anomalies du métabolisme chez les oiseaux, les poissons et les mammifères; la féminisation
des mâles chez les poissons, les oiseaux et les mammifères ; des anomalies de comportement
chez les oiseaux : la masculinisation des femelles chez les poissons et les oiseaux ; des
déficits immunitaires chez les oiseaux et les mammifères.
· Les effets varient selon les espèces et les composés. Toutefois, on peut faire quatre
remarques : a. les composés concernés peuvent avoir des effets très différents sur l'embryon et
sur l'adulte; b. les effets se manifestent surtout sur la génération suivante, et non chez les
parents exposés ; c. la période d'exposition au cours du développement de l'organisme est
cruciale, déterminant l'ampleur et la nature des effets ; d. la période d'exposition la plus
critique correspond à la vie embryonnaire, mais les effets peuvent ne pas se manifester avant
l'âge adulte.
· Les études en laboratoire confirment les développements sexuels anormaux observés dans la
nature et permettent de comprendre les mécanismes biologiques mis en jeu.
· Les humains sont également affectés par ces composés. Le distilbène, un médicament de
synthèse, et beaucoup de composés cités en note ont des effets œstrogéniques. Les femmes
dont les mères ont ingéré du distilbène sont particulièrement touchées par le cancer du vagin,
par diverses malformations de l'appareil reproducteur, par des grossesses anormales et des
modifications de la réponse immunitaire. Les hommes et les femmes exposés pendant leur vie
prénatale présentent des anomalies congénitales de l'appareil reproducteur et une baisse de
fertilité. Les effets observés chez les victimes du distilbène sont semblables à ce que l'on
observe chez les animaux contaminés, dans la nature et en laboratoire. Cela suggère que les
humains partagent les mêmes risques.
2. Nous estimons extrêmement probable que :
· Certaines anomalies du développement constatées aujourd'hui chez les humains concernent
des enfants adultes de personnes ayant été exposées à des perturbateurs hormonaux présents
dans notre environnement. Les concentrations de plusieurs perturbateurs des hormones
sexuelles mesurées dans la population américaine actuelle correspondent aux doses qui
provoquent des effets chez les animaux sauvages.
· À moins que la contamination de l'environnement par les perturbateurs hormonaux soit
rapidement contrôlée et réduite, des dysfonctionnements généralisés à l'échelle de la
population sont possibles. Les dangers potentiels, tant pour les animaux que pour l'homme,
sont nombreux, en raison de la probabilité d'une exposition répétée ou constante à de
nombreux produits chimiques connus pour dérégler le système endocrinien.
· En approfondissant la question, de nombreux parallèles nouveaux devraient surgir entre les
160
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(CC BY-NC-ND 2.0)
études portant sur la faune sauvage, celles effectuées en laboratoire et celles concernant
l'homme.
3. Les modèles actuels prévoient que :
· Les mécanismes d'action de ces composés sont variables, mais d'une manière générale : a. ils
imitent les hormones naturelles en se liant à leurs récepteurs ; b. ils inhibent les hormones en
les empêchant de se lier à leurs récepteurs ; c. ils réagissent directement ou indirectement avec
les hormones elles-mêmes, d. soit en perturbant leur synthèse, e. soit en modifiant le nombre
de récepteurs dans les organes.
· Les hormones mâles et femelles peuvent altérer le développement cérébral, qu'elles soient
exogènes (source externe) ou endogènes (source interne).
· Toute perturbation du système endocrinien d'un organisme en formation peut altérer son
développement : ces effets sont habituellement irréversibles. Ainsi, de nombreux caractères
liés au sexe sont déterminés par les hormones pendant une courte période de temps au début
du développement et peuvent alors être influencés par de faibles variations de l'équilibre
hormonal. Les faits suggèrent que ces effets sont alors irréversibles.
· Les effets constatés sur la reproduction des animaux sauvages devraient préoccuper les
humains qui exploitent les mêmes sources de nourriture, le poisson contaminé par exemple.
Le poisson est une source majeure de contamination chez les oiseaux. Les mécanismes de
dérèglement hormonal par les organochlorés chez les oiseaux sont les mieux connus à ce jour.
Ils nous aident à comprendre comment l'homme pourrait partager le sort des animaux, car le
développement du système endocrinien des oiseaux est très semblable à celui des
mammifères.
4. Nos prévisions comportent de nombreuses incertitudes parce que :
· La nature et l'ampleur des effets sur l'homme sont mal connues. Nous possédons peu
d'informations sur la contamination des humains, en particulier sur les concentrations de
polluants chez l'embryon. Cela est dû au manque d'effets réellement mesurables et d'études
portant sur plusieurs générations et simulant la contamination ambiante.
· Alors que nous possédons de nombreuses données sur la diminution de l'aptitude des
animaux à se reproduire, les données sur les modifications du comportement sont moins
étayées. Mais les faits sont suffisamment pressants pour que l'on cherche à combler
rapidement ces lacunes.
· Le pouvoir de nombreux composés œstrogéniques, comparé à celui des œstrogènes naturels,
est inconnu. Ce point est important, car les concentrations sanguines en certains composés
dépassent celles des œstrogènes du corps.
161
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5. Nous estimons que :
· Les tests de toxicité devraient être élargis pour prendre en compte une éventuelle activité
hormonale.
· Il existe déjà des méthodes pour analyser les effets œstrogéniques ou androgéniques des
composés à effet hormonal direct. La réglementation devrait étendre ces analyses à tous les
nouveaux composés ou produits secondaires. Si les tests sont positifs, des effets fonctionnels
devraient être recherchés au moyen d'études sur plusieurs générations, et ne pas porter
seulement sur les malformations congénitales. Ces procédures devraient s'appliquer aussi aux
produits persistants libérés dans le passé.
· Il est urgent de donner la priorité aux effets reproducteurs ou fonctionnels lorsque l'on
évalue les risques pour la santé. La recherche d'effets cancérogènes ne suffit pas.
· Il est nécessaire de réaliser un inventaire complet des composés chimiques lorsqu'ils sont
mis en vente et libérés dans l'environnement. Ces informations doivent être plus facilement
accessibles. Elles nous permettront de réduire la contamination. Plutôt qu'établir des normes
de pollution séparées pour l'air, l'eau et le sol, il est nécessaire d'envisager les écosystèmes
dans leur ensemble.
· L'interdiction de la production et de l'emploi des produits chimiques persistants n'a pas
résolu le problème de la contamination. De nouvelles approches sont nécessaires pour réduire
celle-ci et pour empêcher de nouvelles contaminations par des produits nouveaux aux
caractéristiques similaires.
· L'impact sur les animaux sauvages et les animaux de laboratoire est si profond et si insidieux
qu'il est nécessaire de lancer un vaste programme de recherche sur l'homme.
· Il faut remédier au manque d'information des communautés scientifiques et médicales
concernant les perturbateurs hormonaux dans l'environnement, leurs effets fonctionnels et la
notion d'exposition se transmettant d'une génération à l'autre. Les déficits fonctionnels ne se
manifestant pas à la naissance et parfois pas avant l'âge adulte, ils passent souvent inaperçus
des médecins, des parents et des organismes de contrôle, et la cause n'est jamais identifiée.
6. Pour améliorer notre aptitude à prévoir :
· II faut entreprendre des recherches fondamentales supplémentaires sur le développement des
organes sensibles aux hormones. Par exemple, nous devons connaître la quantité d'une
hormone donnée requise pour provoquer une réponse normale. Nous avons besoin de
marqueurs biologiques du développement normal pour chaque espèce, chaque organe et
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(CC BY-NC-ND 2.0)
chaque étape du développement. Avec ces renseignements, nous pourrons déterminer les
concentrations qui provoquent des altérations pathologiques.
· Des collaborations interdisciplinaires sont nécessaires pour établir des modèles animaux,
dans la nature ou en laboratoire, afin d'extrapoler les risques encourus par les humains,
· Il faut sélectionner une espèce « sentinelle » à chaque niveau de la chaîne alimentaire,
espèce qui nous permettra d'étudier les déficits fonctionnels. Cela nous permettra également
de mieux comprendre la circulation des contaminants dans les écosystèmes.
· Des phénomènes mesurables (marqueurs biologiques) dus à l'exposition à des perturbateurs
hormonaux doivent être trouvés, aux niveaux de la molécule, de la cellule, de l'organisme et
de la population. Les marqueurs moléculaires et cellulaires sont très importants pour une prise
en compte précoce du dérèglement. II est important de déterminer les concentrations normales
d'isoenzymes et d'hormones.
· Pour évaluer l'exposition des mammifères. il est nécessaire de connaître les concentrations
de produits chimiques dans l'organisme et dans l'ovule fécondé, afin d'extrapoler la dose de
ces produits chez l'embryon, le foetus, le nouveau-né et l'adulte. Il faut également évaluer le
danger en répétant en laboratoire les faits observés dans la nature. À la suite de cela, il faudra
déterminer en laboratoire les effets de doses différentes. Ces doses seront ensuite comparées à
la contamination mesurée dans les populations sauvages.
· Il faut entreprendre de nouvelles études de terrain, afin d'expliquer l'afflux annuel dans des
régions polluées d'espèces migratrices dont les populations semblent stables, malgré la
vulnérabilité relative de leurs petits.
· Pour de nombreuses raisons, il faudrait réétudier les victimes du distilbène. D'abord,
l'emploi du distilbène correspond à une époque où l'on relâchait de grandes quantités de
produits chimiques, en l'absence de toute norme légale. Les résultats des études sur le
distilbène ont donc peut-être été influencés par la contamination générale par d'autres
perturbateurs endocriniens. Deuxièmement, l'exposition à une hormone pendant la vie foetale
peut augmenter la sensibilité de l'organisme à cette hormone plus tard dans la vie. De ce fait,
les premières victimes du distilbène atteignent seulement l'âge où divers cancers pourraient
commencer à se manifester, en conséquence d'une exposition ultérieure à des substances
œstrogéniques (cancers du vagin, de l'endomètre, du sein et de la prostate). Il est important
d'établir un seuil de risque. Même les doses les plus faibles connues ont produit des cancers
du vagin. Le distilbène pourrait fournir le modèle le plus extrême pour rechercher les effets de
substances œstrogéniques moins puissantes. Ainsi. les marqueurs biologiques déterminés chez
les victimes de cet œstrogène synthétique permettront d'étudier les effets résultant de la
contamination ambiante.
· Les effets des perturbateurs endocriniens sur l'homme, qui vit plus longtemps que la plupart
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(CC BY-NC-ND 2.0)
des animaux, sont peut-être plus difficiles à percevoir. C'est pourquoi nous avons besoin de
méthodes de dépistage précoce, afin de déterminer si l'aptitude reproductrice de l'homme est
en train de décliner. Ce dépistage précoce est aussi important pour l'individu que pour la
population, car la stérilité est un problème inquiétant qui a des impacts psychologiques et
économiques. Il existe maintenant des méthodes de détermination des taux de fertilité chez
l'homme. Il faudrait élaborer de nouvelles méthodes impliquant la mesure de l'activité
enzymatique du foie, le comptage des spermatozoïdes, l'analyse des anomalies de
développement et l'examen des lésions histopathologiques. Ces analyses devraient être
complétées par des marqueurs biologiques plus nombreux et plus fiables du développement
social et comportemental de l'individu, par les antécédents familiaux des patients et de leurs
enfants, et par l'analyse chimique des tissus et produits liés à la reproduction, notamment le
lait.
Dr Howard A. Bern, Université de Californie. Berkeley
Dr Phyllis Blair, Université de Californie, Berkeley
Sophie Brasseur, Institut de recherche pour la gestion de la nature, Pays-Bas
Dr Theo Colborn, Fonds mondial pour la nature (W WF) et Fondation W. Alton Jones
Dr Gerald R. Cunha, Université de Californie. San Francisco,
Dr William Davis, Agence américaine de protection de l'environnement
Dr Klaus D. Döhler, Développement et production Pharma Bissendorf Peptide SA, Hanovre,
Allemagne
Glen Fox, Centre national de recherche sur la faune sauvage, Environnement Canada
Dr Michael Fry, Université de Californie, Davis
Dr Earl Gray [2], Directeur du département de toxicologie du développement et de la
reproduction
[1] Les produits chimiques connus pour leurs effets sur le système endocrinien comprennent :
le DDT et ses produits de dégradation, le DHEP ou di-2-éthyl-hexyl-phtalate, le HCB
(hexachlorobenzène), le dicofol, la chlordécone, le lindane et autres hexachlorocyclohexanes,
le méthoxychlore, l'octachlorostyrène, les pyréthroïdes de synthèse, des herbicides (triazines),
des fongicides (carbamates, triazoles), certains PCB, le 2.3,7,8 TCDD et autres dioxines, le
2,3,7,8 TCDF et autres furanes, le cadmium, le plomb, le mercure, la tributyltine et autres
composés de la même famille les alkylphénols (détergents non biodégradables et antioxydants présents dans les polystyrènes modifiés et les PVC), les produits à base de styrène,
les aliments à base de soja et des produits pour animaux de laboratoire et animaux
domestiques.
[2] Bien que les recherches décrites ici aient été financées par l'Agence américaine de
protection de l'environnement, elles ne reflètent pas nécessairement ses vues et n'ont pas
valeur d'approbation officielle. De même, la mention de certaines entreprises ne signifie pas
leur approbation et ne constitue pas une publicité.
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Annexe n°2 : L’appel de Prague (version française réalisée par le Réseau
Environnement Santé)
APPEL DE PRAGUE MAI 2005
Introduction
Des experts internationaux et des scientifiques représentant de nombreuses disciplines se sont
réunis à Prague, du 10 au 12 mai 2005, pour un séminaire de travail sur les substances
chimiques interférant avec le système hormonal appelées perturbateurs endocriniens. L'atelier
a été organisé pour discuter des dernières recherches Européennes sur les risques pourla santé
associés à ces produits chimiques. Une grande partie de ce travail émane de grands projets de
recherche financés par l'Union Européenne, et réunis dans le comité pour la recherche sur les
perturbateurs endocriniens, le CREDO.
Les résultats présentés au séminaire de Prague ont renforcé les préoccupations concernant les
conséquences sur le long terme de l'exposition de l'homme et de la faune sauvage aux
perturbateurs endocriniens.
Les perturbateurs endocriniens sont un groupe très diversifié de substances chimiques,
incluant certains pesticides, des substances chimiques produites en masse, les retardateurs de
flamme, les agents utilisés comme plastifiants, des ingrédients utilisés en cosmétique, les
produits pharmaceutiques, des produits naturels tels que les œstrogènes d'origine végétale et
bien d'autres. Ces substances peuvent altérer le fonctionnement du système hormonal et
provoquer des effets nocifs enmimant les effets des hormones naturelles, en bloquant leur
action normale, ou eninterférant avec la synthèse et/ou l'excrétion des hormones.
La déclaration suivante a été acceptée par les scientifiques soussignés. Ce document est
destiné à informer les citoyens européens, les décideurs politiques et les régulateurs sur les
progrès de la recherche, mais aussi à mettre en évidence les lacunes et les failles de la
réglementation actuelle et faire des suggestions constructives qui pourraient conduire à une
meilleure protection de la santé humaine et la faune sauvage en Europe et dans le monde.
Actualisation de la recherche : Inquiétudes concernant de santé de l'homme
1. Nous sommes préoccupés par la prévalence élevée des troubles de la reproduction
masculine dans certains pays européens. Il y a eu une augmentation du nombre de
malformations génitales chez les petits garçons, et les données récentes indiquent que dans
certaines parties de l'Europe, la qualité du sperme est proche des niveaux qui pourraient
altérer la fertilité.
2. L'incidence des cancers, tel que le cancer du sein, le cancer des testicules et de la prostate,
continue à augmenter dans de nombreux pays européens, bien qu'il existe des différences
notables entre les pays. Les descendants de personnes qui ont migré d'un pays à un autre
adoptent l'incidence du cancer de leur nouveau pays d'accueil. Cela montre que ces cancers
sont liés à des facteurs environnementaux, y compris à l'alimentation.
3. Les malformations génitales, le cancer du testicule, et dans certains cas une qualité du
sperme altérée surviennent au début de la vie, voire même au cours du développement in
165
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(CC BY-NC-ND 2.0)
utero. Ces maladies ont des causes communes qui surviennent au cours du développement des
organes reproducteurs chez le fœtus, contrôlé par des hormones. Le problème est que les
perturbateurs endocriniens pourraient interférer avec ces processus pour perturber le
développement des organes génitaux masculins pendant la grossesse. De même, un
dérèglement hormonal pourrait conduire à la formation du cancer du sein chezles femmes et
les anomalies du développement pubertaire chez les filles.
4. Le système immunitaire des jeunes enfants peutêtre affecté par l'exposition aux biphényles
polychlorés (PCB) et aux dioxines au cours du développement in utero. Ceci a pour
conséquence, d’augmenter la probabilité la probabilité de contracter des maladies
infectieuses. Les PCB et les dioxines sont des polluants actifs sur le planhormonal présents
dans l'alimentation. Ces substances se dégradent très lentement, s'accumulent dans les graisses
des tissus et sont capables d'atteindre le fœtus en développement. Après la naissance, ils sont
transmis aux bébés via le lait maternel. Nous craignons que ces contaminants, aux niveaux où
on les trouve dans les aliments, ne provoquent des effets indésirables chez les jeunes enfants.
Les hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes sont impliquées dans le développement et le
vieillissement du cerveau, ainsi que dans de nombreuses autres fonctions. Les contaminants
environnementaux qui affectent ces systèmes peuvent accroître le risquede dysfonctionnement
du cerveau.
5. Même si à ce niveau il n'y a pas de lien clair entre l'exposition aux perturbateurs
hormonaux thyroïdiens, le cancer, le retard mental, la diminution de la fertilité et la
neurodégénérescence chez l'homme, ces questions nécessitent une évaluation d'urgence, car
d'après nos connaissances de base de la physiologie des hormones thyroïdiennes, on peut
s'attendre au développement de ces problèmes.
6. Peu ou pas d'informations sont actuellement disponibles concernant les effets des
perturbateurs endocriniens sur l'état des maladies en dehors du système de reproduction,
comme le syndrome métabolique, le développement neuronal, les cancers de l'enfant, le
développement cognitif, les problèmes immunitaires, les troubles psychologiques
d'apprentissage, le développement de la mémoire, et d'autres. Dans de nombreux cas, il existe
des liens de causalité entre les perturbateurs endocriniens et ces maladies.
Davantage d'informations scientifiques sont nécessaires.
7. L'utilisation de technologies de recherche novatrices pour comprendre les mécanismes
d'action des perturbateurs endocriniens au niveau moléculaire est indispensable. Grâce à la
compréhension des mécanismes moléculaires qui sont affectés par les perturbateurs
endocriniens, il sera plus facile d'extrapoler les d'informations entre les différents tissus
exposés.
Actualisation de la recherche : le lien de cause à effet
8. Il n’y a pas de doute sur le fait que les citoyens européens connaissent une augmentation
des troubles de la reproduction et des cancers hormono-dépendants. Ce qui n'est pas clair,
cependant, c'est de savoir si ces maladies sont liées à l'exposition aux perturbateurs
endocriniens. Établir un lien est difficile, car les maladies de l'homme sont le résultat
d'influencesinterdépendantes, dont les substances chimiques ne sont qu'un facteur
déterminant. Ce n'est que lorsqu'une de ces substances exerce un impact très fort qu'il est
possible de découvrir son rôle dans le processus de la maladie, comme c'est le cas avec les
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œstrogènes stéroïdiens et le cancer du sein. Il est beaucoup plus difficile de prouver des
influences minimes, quoiqu’existantes, de la part des produits chimiques sur la santé. Ainsi,
nous sommes convaincus que l'incapacité à démontrer des liens directs entre les troubles liés
aux hormones et l'exposition aux substances chimiques ne devrait pas être retenue pour
indiquer une absence de risque.
9. L'identification des produits chimiques en cause est compliquée parce qu'il est possible que
les troubles puissent se manifester longtemps après que l'exposition a eu lieu. Les agents
pathogènes peuvent alors avoir disparu des tissus, occultant ainsi l'identification des risques.
Actualisation de la recherche : Effets sur la faune sauvage
10. Au-delà du fait que la faune représente un objectif de protection qui est aussi un droit,
elleagit comme une sentinelle pour les effets produits par les perturbateurs endocriniens qui
peuvent encore être inaperçus chez l'homme. Les phoques qui vivent dans la mer Baltique et
la mer du Nord ont subi des défaillances au niveau de la reproduction et un déclin dela
population qui peut être attribuée à l'impact des PCB et des dioxines. Les mêmes substances
chimiques peuvent également affecter le système immunitaire des phoques, les rendant plus
vulnérables aux infections virales.
11. Partout en Europe, les poissons mâles exposés aux rejets des stations d'épuration montrent
des niveaux anormaux de protéines du jaune d'œuf femelle en raison de la présence de
perturbateurs endocriniens, comme les œstrogènes stéroïdiens et les produits de dégradation
tensio-actifs dans les effluents des eaux usées. Des anomalies de la reproduction chez les
poissons, notamment l'apparition d'œufs dans les testicules des poissons mâles, ont également
été observées. Il a été démontré que ces poissons ont une capacité de reproduction réduite et
que les mâles produisent des spermatozoïdes de moins bonne qualité. Les conséquences
pourraient se traduire par des impacts défavorables sur des populations entièresde poissons,
comme cela a été démontré dans des études récentes en laboratoire sur plusieurs espèces de
poissons. Les poissons exposés à la pilule contraceptive, à des concentrations retrouvées dans
les rivières européennes, ont montré une perturbation du développement sexuel et une
détérioration des capacités en matière de reproduction au stade adulte, comprenant la
réduction ou l'inhibition de la production d'œufs et de la fertilisation des œufs, ainsi que des
difficultés à libérer leur semence et une survie plus faible de leur progéniture.
12. Les invertébrés sont également vulnérables aux effets des perturbateurs endocriniens. Le
Tributylétain, un ingrédient utilisé dans les peintures antisalissures appliquées sur les coques
des navires a eu pour conséquence la formation d'organes sexuels masculins chez les
mollusques femelles, se traduisant par une diminution de leur population. Plus récemment, il a
été démontré que le bisphénol A, un produit chimique industriel, et les substances anti-UV
utilisées dans les crèmes solaires entraînent une augmentation de la production d'œufs chez
les escargots aquatiques. Les conséquences de telles anomalies pour l'équilibre et le bien-être
de l'ensemble des écosystèmes ne sont pas encore prévisibles, mais la gravité des effets
observés indique un impact potentiel des perturbateurs endocriniens sur la biodiversité de la
faune sauvage.
Actualisation de la recherche : Exposition
13. Des progrès considérables ont été accomplis dans l'identification de nouvelles substances
chimiques ayant des effets actifs sur le système endocrinien. Il s'agit notamment de produits
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(CC BY-NC-ND 2.0)
chimiques utilisés comme filtres UV, des antioxydants employés dans les cosmétiques et des
substances chimiques utilisées comme conservateurs dans les aliments. Il est clair que les
citoyens européens sont exposés simultanément à un grand nombre de perturbateurs
endocriniens. Cependant, nous ne connaissons pas toute laportée de notre exposition à travers
notre alimentation, l'eau potable, l'air et les produitsde consommation. Ce manque de
connaissances entrave gravement les efforts visant à explorer un lien entre l'exposition et les
effets qui en résultent chez l'homme.
14. Les niveaux de PCB et de dioxines dans les tissus humains se sont stabilisés à environ un
tiers du pic de pollution dans les années 1970. Cela indique que l'exposition interne à ces
substances se poursuivra, avec des populations européennes qui auront à vivre avec une
charge de pollution qui sera présente pour des générations à venir.
15. Nous sommes préoccupés, car l'Europe connaît actuellement une augmentation de la
pollution par les produits chimiques bromés très persistants qui sont utilisés comme
retardateurs de flammes dans de nombreux articles de consommation, y compris le mobilier et
les ordinateurs. Ces substances et leurs produits de dégradation se retrouvent dans le lait
maternel, les aliments, la faune sauvage et de nombreux milieux environnementaux. Les
connaissances actuelles en ce qui concerne les expositions ainsi que le profil toxicologique de
ces substances chimiques sont insuffisants pour une évaluation appropriée des risques
humains et écologiques.
Actualisation de la recherche : Les contrôles sécuritaires et la réglementation
16. Un élément fondamental dans l'évaluation de la sécurité chimique repose sur l'hypothèse
de l'existence d'une dose seuil en dessous de laquelle il n'y a pas d'effets. Il se peut que cela ne
soit pas défendable lorsqu'il s'agit des perturbateurs endocriniens, parce que certaines
substances chimiques ayant une activité hormonale agissent de concert avec les hormones
naturelles déjà présentes dans les organismes exposés. Ainsi, même de petites quantités de
produits chimiques peuvent s'ajouter aux effets d'ensemble, indépendamment des seuils qui
pourraient exister pour ces substances en l'absence d'hormones naturelles. En outre, en raison
de la sensibilité limitée des méthodes de tests établis, il est probable que les effets ne sont pas
correctement évalués.
17. Une autre complication est que les effets hormonaux sont souvent masqués par d'autres
réponses toxiques. Bien que les essais de routine n'administrent généralement pas de faibles
doses, ce n'est pourtant que lorsque des examens sont effectués dans ces conditions que ces
effets se manifestent. En outre, une caractéristique des perturbateurs endocriniens est
l'apparition tardive des effets néfastes, longtemps après que l'exposition a cessé. Les méthodes
actuelles d'analyses ne sont généralement pas conçues pour prendre en compte cette
possibilité.
18. Ces difficultés sont exacerbées lorsque les effets d'expositions simultanées à de
nombreuses substances chimiques (Effet cocktail) sont étudiées. Des études récentes ont
montré que " l'effet cocktail " peut se produire même lorsque chaque composant est présent à
une dose qui, individuellement, ne produit pas d'effets. Ces observations affaiblissent encore
la conviction que les doses seuil peuvent être appliquées résolument au cours de l'évaluation
du risque sanitaire lié substances chimiques. Une dose d'un seul produit chimique jugé sûr
isolément après examenpeut donner un faux sentiment de sécurité lorsque l'exposition
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(CC BY-NC-ND 2.0)
comprend un grand nombre d'autres actifs endocriniens qui peuvent interagir les uns avec les
autres.
Les lacunes du cadre réglementaire actuel
19. Les méthodes normalisées qui existent pour évaluer la sécurité des produitschimiques ne
sont pas conçues pour identifier les perturbateurs endocriniens ou pour anticiper leurs effets
probables sur l'homme et la faune sauvage. De nombreux polluants maintenant reconnus
comme perturbateurs endocriniens, tel que le tributylétain et certains phtalates (utilisés
comme plastifiants dans les biens de consommation), ont uniquement été identifiés par des
études scientifiques, et non par des contrôles sécuritaires de routine. A cemoment là, des
dommages considérables à l'environnement avaient déjà été causés. Par conséquent, il y a un
besoin urgent d'améliorer les méthodes de tests réglementaires et d'en développer de
nouvelles.
20. En raison de la faiblesse de la réglementation en vigueur pour identifier les perturbateurs
endocriniens, les programmes de surveillance biologique et chimique deviennent de plus en
plus importants pour la détection des effets non encore identifiés lors de l'évaluation des
risques des substances chimiques. Les programmes de surveillance existants n'ont pas la
capacité de traiter adéquatement le problème des perturbateurs endocriniens. La surveillance
chimique et biologique doit donc être réalisée de concert.
21. L'exposition environnementale correspond à un mélange de produits chimiques et non pas
un seul agent. Toutefois, cet état de fait ne se reflète pas dans les protocoles d'analyses et les
dispositions pour prendre en compte les "effets cocktail" sont totalement inexistants. Des
recherches récentes indiquent que cela peut conduire à une importante sous-estimation des
risques. La question commence à recevoir l'attention des autorités réglementaires, mais il est
nécessaire que les régulateurs et les scientifiques coopèrent pour développer des approches
réalistes afin de faire face à la question des mélanges chimiques.
22. Les protocoles de tests reposent actuellement sur les effets des PE sur le tractus
reproducteur mâle et femelle. Ces protocoles doivent être développés pour évaluer les effets
des perturbateurs endocriniens sur d'autres tissus concernés.
Les mesures proposées et les dispositions à prendre
23. A l’avenir, la réglementation des perturbateurs endocriniens aura à faire face à la tension
entre la plausibilité biologique de dommages graves et peut-être irréversibles, et des retards
dans la production de données pertinentes pour l'évaluation globale des risques. Compte tenu
de l'ampleur des risques potentiels, nous croyons fermement que l'incertitude scientifique ne
doit pas retarder la mise en place de mesures de précaution pour réduire les risques.
24. Il existe différents cadres pour guider les décisions concernant la sélection des
perturbateurs endocriniens qui doivent subir des tests supplémentaires. La définition des
priorités est habituellement obtenue à l'aide de tests de dépistage pour sélectionner les
substances chimiques devant subir des contrôles approfondis, ce qui retarde la prise de
mesures réglementaires jusqu'à ce que des données supplémentaires soient disponibles. Bien
que des tests de dépistage ne soient pas suffisants comme base pour l'évaluation des risques,
ils devraient être utilisés pour déclencher une action réglementaire de précaution sur la base
de l'hypothèse réfutable que des résultats positifs pourraient être annonciateurs de risques.
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Des mesures de précaution peuvent comprendre l'étiquetage, des dispositions visant à réduire
l'exposition, des restrictions dans les modes d'utilisation, voire l'interdiction de certaines
substances chimiques.
25. Les substances déjà connues pour avoir des propriétés perturbant le système endocrinien
devraient être incluses dans laproposition du règlement européen sur les produits chimiques
REACH, et soumises à la procédure d'autorisation. Initialement, les substances devraient être
tirées des listes existantes détaillées dans la stratégie de l'UE pour les perturbateurs
endocriniens. Par un processus dynamique, il est impératif que de nouvelles substances
entrent et sortent de la liste en tenant compte de nouvelles informations, en incluant en
particulier les études académiques dès qu'elles sont disponibles.
26. Des mesures devraient être prises pour restreindre l'utilisation des produits chimiques
persistants comme, par exemple les retardateurs de flamme bromés, afin de mettre un terme à
leur accumulation chez l'homme et dans l'environnement. Nous craignons que l'inaction ne
mène à une répétition des événements dangereux qui ont conduit à l'accumulation des
dioxines et des PCB chez l'homme et la faune sauvage.
27. La libération des perturbateurs endocriniens depuis les stations d'épuration devrait être
réduite de manière significative. Une fraction importante de la pollution provient des
hormones stéroïdiennes sécrétées par l'homme, et le contrôle de celles-ci ne peut pas être
facilement régulé. Par conséquent, des améliorations technologiques dans le traitement des
eaux usées pour éliminer ces hormones ainsi que d'autres perturbateurs endocriniens sont
nécessaires. Toutefois, lorsque cela est possible pour les substances artificielles, la priorité
devrait être donnée à la prévention de la dissémination plutôt qu'a des solutions de bout de
chaîne.
28. Il est regrettable que les pressions commerciales et les droits de propriété gênent
l'accessibilité publique aux données recueillies par des entreprises industrielles aux fins de
l'identification des dangers. Nous proposons que les données pertinentes obtenues à partir de
l'expérimentation animale soient rendues publiques dès que possible. Cela permettrait d'éviter
la répétition coûteuse des expériences, et de tenir compte des questions d'éthique en s'assurant
que le meilleur usage peut être fait des données sur les animaux pour le développement de
tests alternatifs.
Les priorités de la recherche
29. Les défis posés par les perturbateurs endocriniens ne peuvent être résolus à court terme, et
il y a un besoin urgent de poursuivre les recherches pour soutenir une meilleure protection de
la santé des citoyens européens et de l'environnement. Pour faciliter la planification du
prochain 7ème programme-cadre de financement de la recherche de l'UE, nous proposons que
les activités de recherche dans ce domaine soient faites dans l'ordre de priorité suivant :
30. L'absence d'image globale de la gamme complète des perturbateurs endocriniens entrave
les progrès de l'évaluation des risques. D'autres recherches approfondies au cours des cinq à
dix prochaines années sont nécessaires pour combler les lacunes. L'accent devrait être mis sur
le développement de nouvelles méthodes d'analyses chimiques ainsi que sur le développement
et la validation des techniques de dosage biologique dirigé. Des biobanques avec du matériel
de référence sur les hommes et la faune, couvrant les pays européens avec des différences
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marquées pour les troubles pertinents et/ou l'exposition aux substances chimiques devraient
être créées.
31. Une meilleure compréhension des modes d'action possibles des perturbateurs endocriniens
est nécessaire afin de reconnaître les fonctions de l'organisme qui pourraient être à risque. Ce
n'est que sur la base de telles recherches qu'il sera possible de développer des biomarqueurs et
des biotests appropriés sur les effets des troubles générés chez l'homme et la faune sauvage.
Un renforcement considérable des liens avec la recherche fondamentale dans les processus de
la maladie est nécessaire. Les effets des perturbateurs endocriniens sur de nouveaux tissus
cibles, ainsi qu'un plus large éventail de voies de signalisation cellulaires doivent être
élucidés, en particulier celles qui sont étroitement liées aux conditions de la maladie.
32. Les effets des perturbateurs endocriniens sur un éventail plus large de voies de
signalisation cellulaires doivent être élucidés, enparticulier ceux qui sont étroitement liés aux
conditions de la maladie. L'accent devrait être mis sur les voies de signalisation impliquées
dans des pathologies majeures telles que le syndrome métabolique, l'obésité et les maladies du
cœur.
33. Le développement de nouveaux tests et de nouvelles méthodes de dépistage pour
l'identification des perturbateurs endocriniens pertinents pour les humains et la faune sauvage
doit être poursuivi impérativement. Cette évolution devrait tirer parti des technologies
modernes telles que la génomique, la protéomique, la bioinformatique et la métabolomique.
34. Davantage d'informations mécanistiques sur la façon dont les perturbateurs endocriniens
sont impliqués dans les maladies humaines sont nécessaires. Ces informations doivent tenir
compte de la complexité des scénarios concernant les effets et l'exposition, avec des objectifs
multiples, une exposition à plusieurs contaminants ainsi que le fait que les niveaux
d'exposition sont faibles et que le temps d'exposition est long.
35. D'autres travaux systématiques sur l'effet cocktail seront nécessaires pour soutenir une
amélioration des procédures d'évaluation des risques. La recherche devrait être étendue à
l'exploration des relations entre le temps d'exposition et la dose, et à des enquêtes sur les
effets d'une exposition séquentielle à plusieurs substances chimiques. L'accent devrait être
mis sur la compréhension des bases mécanistiques des effets combinés.
36. Les conséquences de la perturbation endocrinienne sur la faune sauvage devraient être
examinées en urgence pour l'équilibre et le bien-être des écosystèmes parce que certaines
études de cas ont déjà montré que les perturbateurs endocriniens constituent une menace pour
la biodiversité. L'accent devrait être mis sur une meilleure articulation entre les études
réalisées en laboratoire et les enquêtes de terrain, étant donné la large couverture des groupes
de vertébrés et d'invertébrés.
37. Dans la recherche sur la faune, le travail mécanistique reliant les effets constatés sur
l'organisme aux effets à l'échelle des populations et des écosystèmes devrait être encouragé. Il
est nécessaire d'appliquer la méthodologie rigoureuse de l'épidémiologie chez l'homme
audomaine de la faune sauvage. Des liens avec une approche écologique des systèmes
devraient être encouragés.
38. Des programmes spéciaux axés sur la détection des effets possibles sur l'enfant nouveauné à l'origine de problèmes dans l'enfance et à l'âge adulte devraient être initiés afin de
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(CC BY-NC-ND 2.0)
surmonter le défi de la longue brèche temporaire possible entre un épisode d'exposition et des
conséquences indésirables déclarées.
Ont signé : Dr Ronny van Aerle (University of Exeter, UK) , Dr Radka Alexy (Institute of
Environmental Medicine and Hospital Epidemiology, Germany); Dr Axel Alléra (Universität
Bonn,Germany); Prof. Felix Althaus (University of Zurich, Switzerland); Dr Anna Maria
Andersson (University Department of Growth and Reproduction, Rigshospitalet, Denmark);
Christian Annussek (Johann-Wolfgang Goethe Universität Fankfurt am Main, Germany); Dr
Jean Bachmann (Johann-Wolfgang Goethe Universität Fankfurt am Main, Germany); Dr
Thomas Backhaus (University of Bremen, Germany); Alice Barbaglio (University of Milan,
Italy); Prof. Dominique Belpomme (Association for Research and Treatments Against
Cancer, Hospital Georges Pompidou, France); Prof. Vladimir Bencko (Charles University in
Prague, CzechRepublic); Patrizia di Benedetto (Johann-Wolfgangg Goethe Universität
Fankfurt am Main, Germany); Dr Emilio Benfenati (University of Milan, Italy); Nicola
Beresford (Brunel University, UK); Dr Pia Berntsson (Lund University, Sweden); Dr Linda S.
Birnbaum (U.S. Environmental ProtectionAgency); Prof. Bruce Blumberg (University of
California, USA); Dr Francesco Bonasoro (University of Milan, Italy); Prof. Eva BonefeldtJorgensen (University of Aarhus, Denmark); Prof. Jean-Pierre Bourguignon (Universite de
Liege, Belgium) Cornelius Brandelik (Johann-Wolfgangg Goethe Universität Fankfurt am
Main, Germany); Prof. Maria Luisa Brandi (University of Florence, Italy); Dr Jayne Brian
(Brunel University, UK); Dr Cepta Brougham (Athlone Institute Technology, Ireland); Prof.
Miren P. Cajaraville (University of the Basque Country, Bilbao, Spain); Prof. Daniela
CandiaCarnevali (University of Milan, Italy); Prof. Justo P. Castano (Universidad de
Cordoba, Spain); Sofie Christiansen (Danish Institute for Food and Veterinary Research) Dr
André Cicolella (INERIS National Institute of Risks and Environment, France); Dr
Annamaria Colacci (Environmental Protection and Health Prevention Agency Emilia
Romagna Region, Italy); Dr Ana Dulce Correia (CIIMAR - Interdisciplinary Centre for
Marineand Environmental Research, Portugal); Prof. Mark Cronin (John Moores University,
UK); Dr Maiken Dalgaard (Danish Institute for Food andVeterinary Research); Dr Michele
De Rosa (University of Naples, Italy); Prof. Barbara Demeneix (Muséum National D'Histoire
Naturelle, France); Dr Diego Di Lorenzo (Ospedale Civile di Brescia, Italy); Angela Dinapoli
(Johann-Wolfgangg Goethe Universität Fankfurt am Main, Germany); Dr Martina Duft
(Johann-Wolfgangg Goethe Universität Fankfurt am Main, Germany); Prof. Rik Eggen
(EAWAG - Swiss Federal Institute of Aquatic Science and Technology, Switzerland); Gaby
Elter (Johann-Wolfgangg Goethe Universität Fankfurt am Main, Germany) Maria Jose Lopez
Espinosa (San Cecilio University Hospital, Spain); Prof. Jerzy Falandysz (University of
Gdansk, Poland); Prof. Carla Falugi (Laboratory of Experimental Embryology and
Cytotoxicology, Genova, Italy); Dr Michael Faust (Faust and Backhaus Environmental
Consulting, Germany) Prof. Karl Fent (University of Applied Sciences Basel, Switzerland);
Denise Fernandes (CSIC University of Barcelona, Spain); Dr Mariana F. Fernandez (Hospital
Universitario San Cecilio, Universidad de Granada, Spain); Dr Maria Fickova (Institute of
Experimental Endocrinology, Slovakia); Dr Frederic Flamant (Ecole Normale Supérieure de
Lyon, France) ; Sandro Freitas (CIIMAR - Interdisciplinary Centre for Marine and
Environmental Research, Portugal); Prof. Silvana Galassi (University of Milan, Italy); Alicia
Granada Garcia (San Cecilio University Hospital, Spain); Dr Sébastien Garry (Agence
Française de Sécurité Sanitaire des Aliments, France); Prof. Gunther Gauglitz (Tübingen
University, Germany); Dr Andreas Gerecke (EMPA - Swiss Federal Laboratories for
Materials Testing and Research); Dr Anton Gerritsen (RIZA - Institute for Inland Water
Management and Waste Water Treatment, Netherlands); Dr Madana Ghisari (University of
Aarhus, Denmark); Prof. Andreas Gies (Director and Professor at the German Federal
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Environmental Agency - UBA); Rachel Gomes (University of London School of Pharmacy,
UK); Dr Martin Göttlicher (GSF - National research centre for environment and health,
Germany); Dr Konstanze Grote (Charité Universitätsmedizin Berlin, Germany); Prof. JanÅke Gustafsson (Karolinska Institute, Sweden); Dr Arno Gutleb (Norwegian School of
Veterinary Science); Prof. LarsHagmar (Lund University Hospital, Sweden) Prof. Helen
Håkansson (Karolinska Institute, Sweden); Prof. Peter-Diedrich Hansen (Technische
Universität Berlin, Germany); Dr Catherine Harris (Brunel University, UK); Dr Stefan
Hartung (University Clinic Hamburg-Eppendorf, Germany); Dr Ulla Hass (Danish Institute
for Food and Veterinary Research) Prof. Tyrone B Hayes (University of California Berkeley,
USA); Maren Heß (Johann-Wolfgang Goethe Universität Fankfurt am Main, Germany); Dr
Elizabeth Hill (University of Sussex, UK); Dr Philip S Hjelmborg (University of Aarhus,
Denmark); Lut Hoebeke (Flemish Environmental Agency VMM, Belgium) Prof. Ieuan
Hughes (University of Cambridge, UK); Prof. Ilpo Huhtaniemi (Imperial College, UK); Dr
Philippe Irigaray (Association for Research and Treatments Against Cancer, France); Dr
Michael Jakusch (Austrian Research Centers); Gemma Janer (CSIC University of Barcelona,
Spain); Prof. Olli Jänne (University of Helsinki, Finland); Prof. Bernard Jegou (University of
Rennes, France); Prof. Tina Kold Jensen (University of Southern Denmark); Dr Susan Jobling
(Brunel University, UK); Dr Andrew C. Johnson (Centre for Ecology and Hydrology, UK);
Dr Niels Jonkers (University of Venice, Italy); Dr Niels Jørgensen (University Department of
Growth and Reproduction, Rigshospitalet, Denmark); Prof. Pierre Jouannet (Université René
Descartes/Hôpital Cochin, France); Dr Olivier Kah (University of Rennes, France) Dr Ioanna
Katsiadaki (Centre for Environment Fisheries and Aquaculture Science, UK); Dominik
Kayser (Johann-Wolfgang Goethe Universität Fankfurt am Main, Germany); Dr Hannu
Kiviranta (National Public Health Institute, Finland);Prof. Werner Kloas (Leibniz-Institute of
Freshwater Ecology and Inland Fisheries, Germany);Prof. Annette Klussmann-Kolb (JohannWolfgang Goethe Universität Fankfurt am Main, Germany);Dr Martin Köhler (EMPA - Swiss
Federal Laboratories for Materials Testing and Research);Prof. Heinz-R. Köhler (University
of Tübingen, Germany);Dr Andreas Kortenkamp (University of London School of Pharmacy,
UK);Dr Tanja Krueger (University of Aarhus, Denmark);Dr Cinzia La Rocca (Istituto
Superiore di Sanità, Italy);Dr Pavel Langer (Institute of Experimental Endocrinology,
Slovakia);Dr Jens-Jørgen Larsen (Danish Institute for Food and Veterinary Research);Dr
Giuseppe Latini (Perrino Hospital, Italy);Ramon Lavado (CSIC University of Barcelona,
Spain);Prof. Paul Layer (Darmstadt University of Technology, Germany);Dr Carole LeBlanc
(University of Massachusetts Lowell, USA);Dr Henrik Leffers (University Department of
Growthand Reproduction, Rigshospitalet, Denmark);Prof. Juliette Legler (Free University
Amsterdam, TheNetherlands);Prof. Walter Lichtensteiger (University of Zurich,
Switzerland);Dr Manhai Long (University of Aarhus, Denmark);Prof. Ulrich Loos
(University of Ulm, Germany);Dr Pedro P. Lopez-Casas (Centro de Investigaciones
Biologicas, Spain);Prof. Jan Krzysztof Ludwicki (National Institute of Hygiene, Poland);Dr
Ilka Lutz (Leibniz-Institute of Freshwater Ecology and Inland Fisheries, Germany);Prof.
Adriana Maggi (University of Milan, Italy);Dr Kim Mahood (Medical Research Council
Human Reproductive Sciences Unit, UK);Prof. Sari Mäkelä (University of Turku,
Finland);Prof. Alberta Mandich (University of Genova, Italy);Prof. Gian Carlo Manicardi
(Università di Modena e Reggio Emila, Italy);Dr Alberto Mantovani (Istituto Superiore di
Sanità, Italy);Prof. Luigi Manzo (University of Pavia and Maugeri Foundation Medical
Centre, Italy);Francesca Maranghi (Istituto Superiore di Sanità, Italy);Prof. Antonio
Marcomini (University of Venice, Italy);Prof. Robert Marks (Ben-Gurion University of the
Negev, Israel);Dr Francis L Martin (Lancaster University, UK);Rebeca Martin-Skilton (CSIC
University of Barcelona, Spain);Dr Alessandra Massari (University of Genoa, Italy);Dr
Francesco Massart (University of Pisa, Italy) Prof. Peter Matthiessen (Centre for Ecology and
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Hydrology, UK);Prof. Ian Mayer (University of Bergen, Norway);Prof. Jesus del Mazo (CIB,
CSIC University of Madrid, Spain) Dr John Meerman (Vrije Universiteit, The
Netherlands);Wiebke Meyer (University of Bremen, Germany);Dr Christian Micheletti
(University of Venice, Italy);Dr Christophe Minier (Université du Havre, France);Dr Steven
Morris (Centre for Environment, Fisheries and Aquaculture Science, UK);Dr Daniela Mozzi
(University of Milan, Italy);Dr Serge Nef (University of Geneva, Switzerland);Gerrit Nentwig
(Johann-Wolfgang Goethe Universität Fankfurt am Main, Germany);Prof. Leif Norrgren
(Swedish University of Agricultural Sciences);Prof.Jörg Oehlmann (Johann-Wolfgang Goethe
Universität Fankfurt am Main, Germany);Prof. Michael Oehme (University of Basel,
Switzerland);Dr Matthias Oetken (Johann-Wolfgang Goethe Universität Fankfurt am Main,
Germany);Prof. Nicolas Olea (University of Granada, Spain);Prof. Stina Oredsson (University
of Lund, Sweden);Prof. Farzad Pakdel (University of Rennes, France);Dr Ragnor Pedersen
(University of London School of Pharmacy, UK);Dr Giulio Pojana (University of Venice,
Italy);Dr Ingemar Pongratz (Karolinska Institute, Sweden);Dr Cinta Porte (CSIC - Chemical
and Environmental Research Institute of Barcelona, Spain);Dr Tom Pottinger (Centre for
Ecology and Hydrology, UK);Dr Dominik Rachon (Medical Universityof Gdansk,
Poland);Prof. Daniela Reali (University of Pisa, Italy);Prof. Maria Armanda Reis-Henriques
(CIIMAR - Interdisciplinary Centre for Marine and Environmental Research,
Portugal);Maarten Roggeman (Federal Public Service Health, Food Chain Safety and
Environment, Belgium);Dr Ed Routlege (Brunel University, UK);Dr Agustin Ruiz
(NEOCODEX, Spain);Dr Tamsin Runnalls (Brunel University, UK);Dr Vasilios A. Sakkas
(University of Ioannina, Greece);Dr Matthew Sanders (Centre for Environment, Fisheries and
Aquaculture Science, UK);Dr Eduarda Santos (University of Exeter, UK);Ursula Sauer (ARC
Seibersdorf Research, Austria);Prof. Margret Schlumpf (University of Zurich,
Switzerland);Claudia Schmitt (Johann-Wolfgang Goethe Universität Fankfurt am Main,
Germany) Dr Martin Scholze (University of London School of Pharmacy, UK);Prof. Karl
Werner Schramm (GSF - National research centrefor environment and health, Germany);Dr
Ulrike Schulte-Oehlmann (Johann-Wolfgang Goethe Universität Fankfurt am Main,
Germany);Prof. Helmut Segner (University of Bern, Switzerland);Prof. Richard Sharpe
(Medical Research Council Human Reproductive Sciences Unit, UK);Dr Elisabete Silva
(University of London School of Pharmacy, UK);Prof. Leopoldo Silvestroni (Segreteria
Particolare del Sottosegretario di Stato, Ministero della Salute, Italy);Prof. Niels Skakkebaek
(University Department of Growth and Reproduction, Rigshospitalet, Denmark);Stefanie
Skaliks-Adler (Johann-Wolfgang Goethe Universität Fankfurt am Main, Germany);Prof.
EdwardSkorkowski (Gdansk University Biological Station, Poland);Prof. Olle Söder
(Karolinska Institute, Sweden);Prof. Carlos Sonnenschein (Tufts University School of
Medicine, USA);Dr Eugen Gravningen Sørmo (Norwegian University of Science and
Technology, Norway);Prof. Ana M. Soto (Tufts University School of Medicine, USA);Dr
Marcello Spanò (BIOTEC-MED, ENEA CR Casaccia, Italy);Prof. Polyxeni Nicolopoulou
Stamati (Medical School University of Athens, Greece);Sid Staubach (Johann-Wolfgang
Goethe Universität Fankfurt am Main, Germany);Michela Sugni (University of Milan,
Italy);Prof. Charles Sultan (CHU de Montpellier, France);Prof. John Sumpter (Brunel
University, UK);Prof. Shanna H.Swan (University of Rochester, USA);Dr Chris E. Talsness
(Charité Universitätsmedizin Berlin, Germany);Dr Manuel Tena-Sempere (University of
Córdoba, Spain);Dr Remi Thibaut (CSIC University of Barcelona, Spain);Prof.Dagnac
Thierry (BRGM - Bureau of Geological and Mining Research, France);Dr Michaela Tillmann
(Institute of Hydrobiology, Dresden University of Technology, Germany);Dr Gunnar Toft
(Aarhus University Hospital, Denmark);Prof. Jorma Toppari (University of Turku,
Finland);Dr Paolo Tremolada (University of Milan, Italy);Dr Rita Triebskorn (SteinbeisTransferzentrum für Ökotoxikologie und Ökophysiologie, Germany);Prof. Tomás Trnovec
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(Slovak Medical University, Slovakia);Prof. Charles Tyler (University of Exeter, UK);Dr
Anne Van Cauwenberge (Hygiene Institute, Mons, Belgium);Prof. Terttu Vartiainen
(National Public Health Institute, Finland);Dr Leo van der Ven (Netherlands National
Institute for Public Health and the Environment);Prof. Nico P.E. Vermeulen (Vrije
Universiteit, The Netherlands);Dr Luigi Viganc (IRSA-CNR University of Milan, Italy);Dr
Anne Marie Vinggaard (Danish Institute of Food and Veterinary Research);Christian Vogt
(Johann-Wolfgang GoetheUniversität Fankfurt am Main, Germany);Martin Wagner (JohannWolfgang Goethe Universität Fankfurt am Main, Germany);Prof. Rosemary Waring
(University of Birmingham, UK);Dr Burkard Watermann (LimnoMar Laboratory for Aquatic
Research and Comparative Pathology, Germany);Dr Emily Willingham (University of
California, USA);Gertraud Wirzinger (Johann-Wolfgang Goethe Universität Fankfurt am
Main, Germany);Prof. Alicja Wolk (Karolinska Institute, Sweden);Dr Leah Wollenberger
(Technical University of Denmark);Dr Annalisa Zaccaroni (University of Bologna, Italy);Dr
Daniel Zalko (Institut National de la Recherche Agronomique, France);Prof. Renato Zenobi
(ETH - Swiss Federal Institute of Technology Zürich, Switzerland);Simone Ziebart (JohannWolfgang Goethe Universität Fankfurt am Main, Germany)
Les affiliations sont données pour fins d'identification uniquement et tous les signataires ont
signé à titre personnel.
Signataires à la date du 4 mai 2006
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Annexe n°3 : Formulaire de déclaration d’un effet indésirable sur à l’utilisation d’un
produit cosmétique
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Annexe n°4 :
LA RECOMMANDATION “PRODUITS COSMÉTIQUES” DE L’ARPP
PRÉAMBULE
Un “produit cosmétique” est défini comme “toute substance ou préparation destinée à être
mise en contact avec les diverses parties superficielles du corps humain (épiderme, systèmes
pileux et capillaire, ongles, lèvres et organes génitaux externes) ou avec les dents et les
muqueuses buccales en vue, exclusivement ou principalement, de les nettoyer, de les
parfumer, d’en modifier l’aspect, de les protéger, de les maintenir en bon état ou de corriger
les odeurs corporelles” Art. 2 du Réglement CE n° 1223/2009 du Parlement Européen et du
Conseil du 30 novembre 2009 relatifs aux produits cosmétiques.
On entend par “allégation” toute revendication, indication ou présentation, utilisées pour la
publicité d’un produit. Toute allégation doit être véridique, claire, loyale, objective et ne doit
pas être de nature à induire en erreur.
La publicité doit proscrire toutes les déclarations ou les représentations visuelles susceptibles
de générer des craintes irrationnelles ou infondées.
Ces dispositions visent la publicité qui s’adresse au consommateur.
Elles sont applicables à toute allégation publicitaire pour les produits cosmétiques, quel que
soit le support utilisé : télévision, radio, médias électroniques, téléphone, affichage, presse,
PLV, conditionnements, notices, etc.
Les allégations publicitaires doivent respecter les dispositions de la dernière version du
“Manual on the scope of application of the Cosmetics Directive 76/768/EEC” qui est
disponible au lien suivant :
http://ec.europa.eu/consumers/sectors/cosmetics/cosmetic-products/borderline-products/
Elles doivent également respecter les dispositions des Recommandations de l’ARPP, et en
particulier “Mentions et Renvois”, “Vocabulaire publicitaire”, “Développement Durable”.
PRINCIPES GÉNÉRAUX
 CONCURRENCE
< La publicité ne doit comporter aucune mention tendant à faire croire que le produit possède
des caractéristiques particulières alors que tous les produits similaires possèdent les mêmes
caractéristiques, notamment du fait de la catégorie du produit considéré ou de la simple
application de la réglementation en vigueur.
< Les messages ne doivent pas être construits sur des arguments dénigrants visant un ou des
produit(s) concurrent(s).
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 PREUVES
< Toute allégation doit s’appuyer sur des preuves appropriées.
< L’allégation doit être en adéquation avec la nature et l’étendue des dites preuves.
 PRÉSENTATION DES PERFORMANCES D’UN PRODUIT
Nature des tests
< Lorsque des études ou des tests sont mentionnés dans une publicité, leur nature doit être
explicitement indiquée : tests scientifiques statistiquement valides (évaluation par des experts
professionnels sous contrôle médical ou non, tests instrumentaux, études sensorielles sous
protocole, tests ex vivo/in vitro) ou tests de satisfaction (tests d’usage par des consommateurs
sur un nombre suffisant de sujets).
< Afin de ne pas induire en erreur le consommateur, la mesure de l’efficacité d’un produit ne
peut être reliée qu’à des tests scientifiques.
< Lorsque le message s’appuie sur des tests de satisfaction, il ne peut faire état que du
pourcentage d’individus satisfaits ou ayant perçu l’effet revendiqué.
< La présentation de tests scientifiques ou de satisfaction doit clairement les distinguer les uns
des autres lorsqu’ils sont utilisés dans un même message publicitaire.
< Ces tests doivent être réalisés en conformité avec les Lignes Directrices Cosmetics Europe
“Evaluation de l’efficacité des produits cosmétiques”.
Présentation des résultats
Résultats chiffrés
< Quand les allégations publicitaires comportent des revendications chiffrées, la publicité doit
se référer aux résultats moyens, obtenus sur l’ensemble de la population testée (le nombre
total de sujets doit être indiqué), et statistiquement valides.
< L’indication d’un résultat quantifié obtenu sur une population inférieure à celle qui fait
l’objet du test est possible à l’ensemble des conditions suivantes :
- La population partielle ne doit pas être inférieure au tiers de la population totale qui a
fait l’objet du test ;
- Ce résultat obtenu sur la population partielle doit être un résultat moyen ;
- Le résultat moyen de la population partielle ne doit pas être supérieur à trois fois le
résultat moyen de la population totale qui a fait l’objet du test ;
- Le résultat partiel doit être complété par l’indication écrite du résultat moyen obtenu
sur la population totale dans les mêmes conditions de visibilité et lisibilité ; le nombre de
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(CC BY-NC-ND 2.0)
sujets concernés par le résultat moyen partiel doit être clairement indiqué ainsi que celui de la
population totale qui a fait l’objet du test.
< Certains termes, comme par exemple “quartile” ou “dernier quartile”, ne revêtent aucune
signification précise pour le consommateur, sont de nature à l’induire en erreur et sont donc à
proscrire.
Représentations visuelles
Lorsque la publicité se réfère à des schémas ou à des démonstrations, par exemple de type
“avant/après”, les visuels utilisés doivent refléter de façon proportionnée et cohérente les
performances du produit et être représentatifs de l’échantillon testé.
Résultats in vitro
< Lorsque les résultats, présentés dans la publicité, sont issus d’essais in vitro, cette précision
doit figurer dans la publicité.
< Dans tous les cas, la présentation des résultats issus d’études in vitro ne doivent pas laisser
croire à un résultat in vivo.
llustrations des performances
< Des techniques numériques peuvent être utilisées pour améliorer la beauté des images afin
de communiquer sur la personnalité et le positionnement de la marque et/ou tout avantage
spécifique du produit.
< Cependant l'illustration de la performance d'un produit ne doit pas être trompeuse :
- Les techniques numériques ne doivent pas modifier les images des modèles de telle
manière que leurs formes ou leurs caractéristiques deviennent trompeuses sur le résultat
pouvant être atteint par le produit.
- Les techniques de pré et post production sont acceptables tant qu'elles ne donnent pas
l'impression que le produit possède des caractéristiques ou fonctions qu'il n'a pas.
Par exemple, les cas suivants ne sont pas jugés trompeurs :
- l'exagération évidente ou des images de beauté stylisées qui ne sont pas censées être
considérées de façon littérale,
- les techniques qui améliorent la beauté des images et qui sont indépendantes du
produit ou des effets annoncés.
 CAUTION
< Une recommandation, émanant d’un ou des membre(s) d’une profession médicale,
paramédicale ou scientifique, peut s’appliquer à un ingrédient, à un produit ou à un message
général relatif à l’hygiène ou la beauté, sous réserve qu’elle repose sur des preuves objectives
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(CC BY-NC-ND 2.0)
et vérifiables et qu’elle ne reflète pas
professionnel(s) représenté(s).
seulement l’opinion personnelle du ou des
< Lorsque la recommandation émane d’un professionnel lié à l’entreprise promouvant le
produit, ce lien doit être clairement annoncé dans le message publicitaire.
< Le professionnel, s’il est nommé, doit avoir une existence physique réelle ; néanmoins
l’appel à un comédien pour le représenter est possible.
< Ces messages ne doivent pas donner lieu à une confusion pour le consommateur entre le
produit cosmétique et un médicament.
 RÉFÉRENCE À
CHIRURGICAUX
DES
PROCÉDÉS
OU
ACTES
MÉDICAUX
OU
La référence à des procédés ou actes médicaux ou chirurgicaux n’est possible que si elle
n’induit pas le consommateur en erreur en lui faisant croire implicitement que le produit
donnera des résultats équivalentsou comparables à ces procédés ou actes médicaux ou
chirurgicaux.
 RÉFÉRENCE À UN MÉCANISME D’ACTION
Il est possible de se référer au mécanisme d’action du produit ou de ses ingrédients si ce
mécanisme repose sur des justificatifs objectifs et que la revendication principale du produit
porte clairement sur un bénéfice cosmétique visible.
ALLÉGATIONS SPÉCIFIQUES
 ALLÉGATION “NOUVEAU”
< Le terme de “nouveau” et ses dérivés ne doivent être utilisés qu’en relation avec une
modification réelle
- soit de la formule du produit ou de son utilisation,
- soit de sa présentation ou de son conditionnement, à condition qu’il soit bien spécifié
que la nouveauté est à ce seul niveau.
< Il est d’usage de limiter l’utilisation de ce terme à une durée d’un an.
 ALLÉGATIONS “SANS”
< Afin de contribuer à une image valorisante des produits cosmétiques, la publicité doit être
essentiellement consacrée aux arguments positifs.
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< A ce titre, l’utilisation d’une allégation indiquant l’absence d’un ou de plusieurs ingrédients
ou d’une catégorie d’ingrédients n’est possible que si cette allégation respecte les conditions
spécifiques suivantes :
- Elle ne constitue pas l’argument principal du produit mais apporte au consommateur
une information complémentaire ;
- Elle n’est pas dénigrante, notamment elle ne met pas en avant un risque ou un danger
pour la santé ou l’environnement.
- Elle est loyale et non mensongère, en particulier lorsque l’ingrédient ou la
combinaison d’ingrédients peuvent être apportés de manière indirecte, notamment par
l’intermédiaire d’une autre matière première.
 ALLÉGATIONS “ENVIRONNEMENTALES”
L’ensemble de la Recommandation “Développement Durable” de l’ARPP a vocation à
s’appliquer aux communications du secteur. En particulier :
< La publicité doit proscrire toute déclaration de nature à tromper directement ou
indirectement le consommateur sur la réalité des avantages ou propriétés écologiques des
produits ainsi que sur la réalité des actions que l’annonceur conduit en faveur de
l’environnement.
< La publicité ne doit pas donner ou paraître donner une garantie totale d’innocuité dans le
domaine de l’environnement, lorsque les qualités écologiques du produit ne concernent qu’un
seul stade de la vie du produit ou qu’une seule de ses propriétés.
< Le choix des signes ou des termes utilisés dans la publicité, ainsi que des couleurs qui
pourraient y être associées, ne doit pas suggérer des vertus écologiques que le produit ne
posséderait pas.
 ALLÉGATION “HYPOALLERGÉNIQUE”
Le terme “hypoallergénique” est le seul mot dérivé d’allergie qui puisse être utilisé, sans
explication particulière, pour qualifier des produits conçus de manière à minimiser le plus
possible les risques d’allergie.
Tous les autres termes dérivés du mot “allergie” sont interdits. Le terme “allergie” ne peut
être utilisé qu’avec une grande prudence. L’utilisation de ce terme doit être conforme aux
usages de la profession.
 ALLÉGATIONS “AMINCISSEMENT/CELLULITE”
< L’amaigrissement est la conséquence, soit d’une maladie, soit d’un traitement spécialisé,
soit d’une modification de régime. Il ne peut donc être fait aucune référence, dans le cadre
d’une allégation cosmétique, à ce terme ou à ses dérivés, ainsi qu’à la perte de poids.
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< L’utilisation du mot “mincir”, ou de ses dérivés, est acceptable pour exprimer une
amélioration de l’apparence esthétique sans ambiguïté dans l’expression.
< Dans ce cas, étant donnée la variation des résultats selon les individus, les allégations
quantifiées d’une diminution de mensuration et/ou toute indication précise du délai
d’obtention d’un résultat ne sont permises que sous réserve de preuves scientifiques.
< Les produits qui font état d’une action esthétique peuvent se référer nommément à la
cellulite, par le terme “anticellulite” par exemple, pour autant que visuel et allégation restent
dans le domaine de l’embellissement de la peau, de son apparence, de son maintien en bon
état (par exemple : “lissage”, “peau plus ferme”, “peau plus souple”...).
< Toute revendication relative à la prévention ou au traitement de la cellulite est proscrite,
l’action revendiquéene doit porter que sur les signes, effets ou aspect de la cellulite.
 ALLÉGATIONS “ANTI-ÂGE / ANTI-RIDES”
< Un produit peut revendiquer une action sur les signes ou les effets du vieillissement. En ce
sens, les allégations relatives à l’atténuation ou à la diminution des rides ou des ridules sont
envisageables.
< En ce sens, l’emploi du mot “rajeunir” ou de ses dérivés, doit exprimer une apparence de
plus grande jeunesse de la peau, sans ambiguïté dans l’expression publicitaire.
 ALLÉGATIONS “CHUTE DES CHEVEUX”
< Sont admises :
- L’utilisation du terme “antichute” pour qualifier un produit ou un traitement destinés
à freiner, ralentir, limiter ou prévenir la chute des cheveux. La publicité ne doit pas laisser
croire à un résultat définitif.
- Les revendications sur la pousse ou la croissance des cheveux existants.
< Sont interdits :
- Les notions de repousse, pousse ou naissance de nouveaux cheveux, ou toute autre
périphrase tendant à faire croire que le produit puisse constituer un remède à la chute des
cheveux.
- Les termes “calvitie”, “stoppe la chute des cheveux” ou toute autre expression
analogue.
 ALLÉGATIONS “HYDRATATION”
On entend par produits hydratants les produits destinés à améliorer ou maintenir l’équilibre en
eau de l’épiderme.
Un produit cosmétique ne peut pas être présenté comme susceptible d’hydrater ou de
réhydrater en profondeur la peau.
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PRODUITS PARTICULIERS
 PRODUIT COSMÉTIQUE NATUREL
Un produit cosmétique ne peut être qualifié de “naturel” que si le produit fini contient un
minimum de 95 % (p/p) d’ingrédients définis comme “naturels” ou “d’origine naturelle”,
selon les règles en usage (par exemple : réglementation nationale ou communautaire, cahier
des charges ou référentiels publiés).
 PRODUIT COSMÉTIQUE BIOLOGIQUE
< Un produit cosmétique ne peut être qualifié de “biologique” que s’il remplit au moins une
des conditions suivantes :
- il contient 100 % d’ingrédients certifiés issus de l’agriculture biologique ;
- il a été certifié “biologique” par un organisme certificateur ;
- il peut être justifié qu’il a été élaboré selon un cahier des charges publié, ayant un
niveau d’exigence, en termes de composition et de teneur en ingrédients certifiés issus de
l’agriculture biologique, équivalent au(x) niveau(x) d’exigence requis par les organismes
certificateurs.
< L’utilisation d’un signe ou d’un symbole dans la publicité ne doit pas prêter à confusion
avec des labels officiels.
< La publicité ne doit pas attribuer à ces signes, symboles ou labels une valeur supérieure à
leur portée effective.
 PRODUITS DE PROTECTION SOLAIRE
< Les allégations concernant les produits de protection solaire doivent être conformes à la
Recommandation de la Commission Européenne du 22 septembre 2006 relative aux produits
de protection solaire et aux allégations des fabricants quant à leur efficacité.
< En particulier, les messages d’information suivants, sur le bon usage du soleil, doivent être
intégrés dans la communication publicitaire, chaque entreprise ayant la liberté de choisir le
support le plus approprié et de reprendre les trois notions suivantes sous la forme ou
l’expression de son choix :
- “Ne restez pas trop longtemps au soleil, même si vous utilisez un produit de
protection solaire”
- “N’exposez pas les bébés et les jeunes enfants directement au soleil”
- “La surexposition au soleil est une menace sérieuse pour la santé”
< Aucune allégation suggérant les caractéristiques suivantes ne devrait être faite :
- protection à 100 % contre le rayonnement UV (comme “écran total” ou “protection
totale”)
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- aucun besoin de renouveler l’application, quelles que soient les circonstances
(comme “prévention durant toute la journée”).
 PRODUITS DE SOIN OU D’HYGIÈNE POUR LES PEAUX À TENDANCE
ACNÉIQUE
< Sont interdites les allégations relatives au traitement ou à la prévention de l'acné (par
exemple : anti acnéique, contre l'acné), au traitement ou à la prévention des papules, pustules,
kystes et microkystes ainsi qu’à l’action endocrinienne sur la production de sébum.
< Sont possibles les autres allégations sous réserve qu'elles soient justifiées par des preuves
scientifiques.
 PRODUITS DE SOIN ET D'HYGIÈNE BUCCO-DENTAIRE
< Sont interdites les allégations relatives au traitement de la carie dentaire ou au traitement de
la gingivite (par exemple : réduction de l'inflammation ou des saignements gingivaux).
< Sont possibles les allégations relatives à la prévention de la carie dentaire ou à la prévention
ou à la réduction des saignements ou de l'inflammation gingivale occasionnelle.
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Annexe n°5 : La charte COSMEBIO®
La cosmétique écologique et biologique est une démarche éthique et scientifique
fondée sur des savoirs traditionnels tout en bénéficiant des progrès des sciences du vivant et
de la nature.
Son évolution est récente, remarquable et fondée sur une volonté de transparence. Elle
entraine dans son mouvement l’ensemble des acteurs de la filière œuvrant dans les matières
premières, les ingrédients, la production, l’extraction, la transformation, la formulation et la
distribution.
Elle concerne également les consommateurs qui manifestent de manière forte et croissante
leur intérêt pour une cosmétique écologique et biologique. Ils la perçoivent comme une
alternative de confiance.
Ce mouvement dynamique et vertueux doit être entretenu dans son devenir par un
engagement et un investissement soutenu de la part de l’ensemble des acteurs de la
cosmétique écologique et biologique.
Les adhérents de l’Association Cosmebio, représentant les acteurs du développement
de la filière,ont la conviction qu’une cosmétique écologique et biologique, formulée et
préparée à partir de produits naturels, écologiques et biologiques, est une source de bienfaits
pour nos consommateurs et de progrès pour la société et l’ensemble de nos métiers.
Les acteurs de la filière considèrent que la cosmétique écologique et biologique doit
prendre en considération les hommes qui la soutiennent, la démarche scientifique qui
l’améliore et enfin la nature en qui elle puise son efficacité et sa légitimité. Ils sont conscients
que leur engagement réel et sérieux est une condition nécessaire au développement de
l’Association Cosmebio.
Le marché de la cosmétique écologique et biologique est en constante mutation.
Il y a de plus en plus d’opérateurs, de nouveaux consommateurs, de standards qui se
développent et s’harmonisent au niveau européen et international. Les acteurs de la filière ont
besoin de repères crédibles et de qualité que seuls des engagements concrets peuvent apporter.
Pour y répondre, les industriels de la cosmétique écologique et biologique élaborent
des produits sur la base d’un cahier des charges agréé par l’Association Cosmebio, et qui sont
certifiés par des organismes accrédités.
C’est pourquoi l’action de l’Association est fondée sur 3 thèmes fédérateurs,



Les hommes, l’éthique et la responsabilité sociale
Une démarche scientifique pour une cosmétique écologique et biologique
encadrée et contrôlée
Le respect de la nature et le soutien à l’agriculture biologique
Par suite, il est demandé à tous les adhérents de contribuer à 8 engagements qui soutiennent
les thèmes fondateurs de l’Association.
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Ces engagements sont précis et vérifiables. Ils sont de natures différentes.
Trois engagements sont des guides de conduite : la communication responsable, les
évaluations de commerce équitable et de biodiversité.
Quatre engagements représentent des obligations : la formation, une information claire des
consommateurs, la part de produits labellisés et le respect de la charte graphique Cosmebio.
Un engagement est pris à titre collectif : le Rapport Annuel de Développement durable de
l’Association Cosmebio.
Les Hommes, l’Ethique et la Responsabilité Sociale
La cosmétique écologique et biologique s’inscrit tout d’abord dans une vision
harmonieuse et respectueuse de notre société, des hommes et de leur environnement.
Cela s’exprime, dans nos métiers, par





Des projets d’entreprise qui considèrent les hommes et les femmes qui y travaillent
comme des chances et non comme des charges,
Des conditions de vie et de travail compatibles avec la dignité et l’épanouissement
personnels,
Un consommateur informé clairement, de manière transparente et avec honnêteté pour
maintenir et développer le lien de confiance entre le producteur et le consommateur,
Un commerce plus solidaire et équitable,
Une filière qui s’engage et doit être prise en considération dans son ensemble et par
tous ses acteurs : matières premières, ingrédients, production, extraction,
transformation, formulation, distribution, consommation et recyclage.
En particulier, les adhérents de Cosmebio s’engagent à…
Engagement n°1 : participer aux journées de formation Cosmebio
Toute entreprise qui intègre l’Association s’engage à faire participer un ou plusieurs référents
de son choix à une journée de formation par an aux principes directeurs de l’Association
Cosmebio, de son référentiel et de ses évolutions.
Cette formation est dispensée par l’Association Cosmebio.
Engagement n°2 : élaborer une évaluation sur les pratiques du commerce solidaire et
équitable
Tout adhérent s’engage à effectuer et/ou à faire effectuer auprès de ses fournisseurs concernés
une Evaluation sur ses pratiques du Commerce Solidaire et Equitable qui intègre les
fondamentaux du Commerce équitable sous un an à compter de la date de son adhésion. Une
grille d’évaluation est proposée par l’Association Cosmebio. Elle est auto-administrée et doit
être retournée à l’Association Cosmebio qui pourra intégrer ces informations de manière
anonyme et statistique dans son Rapport Annuel de Développement Durable.
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Une cosmétique écologique et biologique à la pratique encadrée et
contrôlée
Notre vocation est de développer et de promouvoir une cosmétique véritablement
écologique et biologique, qui doit respecter cinq principes depuis l’origine et la
transformation des matières premières jusqu’au produit fini et son évolution future.
1er principe – la garantie / la certification
Nos produits sont certifiés par des organismes certificateurs indépendants, accrédités et agréés
par Cosmebio. Le respect de la conformité des produits se fait selon les cahiers des charges
agréés par Cosmebio.
2ème principe – la naturalité des ingrédients
Les ingrédients utilisés sont issus de ressources naturelles non animales diverses,
renouvelables et préférentiellement issues de l’agriculture biologique certifiée. L’utilisation
de ces ressources doit être durable et responsable ; elle doit respecter la biodiversité et exclure
la bio piraterie.
3ème principe – la transformation
Les procédés de transformation et de fabrication sont encadrés- non polluants, respectueux de
la santé humaine et de l’environnement. Ils peuvent être physiques ou chimiques s’ils
répondent aux principes de la Chimie Verte.
4ème principe – les emballages
Les répercussions environnementales des emballages au cours de leur cycle de vie sont prises
en considération et minimisées. La capacité des emballages à être recyclés est impérative.
5ème principe – l’amélioration continue.
La filière doit investir dans sa connaissance et sa maîtrise des ingrédients et des procédés. Les
formulations doivent viser des niveaux de performances toujours plus ambitieux, et les
techniciens et les ingénieurs poursuivre un programme de formation continue pour renforcer
en permanence leurs compétences.
Engagement n°3 : labelliser tout ou partie des produits d’une marque
Toute marque commerciale qui contient le mot BIO dans sa dénomination et qui détient ou va
détenir au moins un produit certifié et labellisé Cosmebio devra labelliser Cosmebio 100%
des produits de la marque commerciale concernée.
Toute entreprise adhérente dont la marque commerciale détient un produit sous le label
Cosmebio doit labelliser Cosmebio au moins 20% des produits de la marque commerciale
concernée d’ici à 3 ans.
Engagement n°4 : informer clairement les consommateurs
Pour tout produit labellisé Cosmebio, l’entreprise adhérente devra, sous 6 mois à compter du
certificat de conformité au référentiel, communiquer sur le site de l’Association Cosmebio la
liste des ingrédients du produit concerné selon la nomenclature internationale des ingrédients
cosmétiques (INCI).
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Le respect de la nature et le soutien de l’agriculture biologique
La cosmétique écologique et biologique vient de la nature. Elle s’attache à utiliser des
ingrédients naturels écologiques et biologiques selon des procédés d’extraction et de
transformation qui préservent au mieux leurs propriétés naturelles.
La cosmétique écologique et biologique respecte le patrimoine universel de la nature, en
s’engageant :





à utiliser durablement les ressources naturelles,
à s’interdire le brevetage du vivant et l’utilisation d’organismes génétiquement
modifiés - OGM,
à prendre en compte le respect de la vie animale,
à se conformer aux accords internation aux concernant la préservation de la
biodiversité et la lutte contre la bio piraterie,
à limiter la pollution de la biosphèrepar la diminution des emballages et des déchets,
réduction des émissions de gaz à effet de serre, ...
En particulier, les adhérents de Cosmebio s’engagent à...
Engagement n°5 : contribuer à l’évaluation de la biodiversité
Tout candidat s’engage à effectuer et à remettre à l’Association une évaluation de la
biodiversité sur ses produits labellisés Cosmebio, sous un an à compter de la date de son
adhésion. Une grille d’évaluation est proposée par l’Association Cosmebio. Elle est autoadministrée et doit être retournée à l’Association Cosmebioqui intégrera ces informations de
manière anonyme et statistique dans son Rapport Annuel de Développement Durable.
Engagement n°6 : adopter une communication responsable
Tout adhérent s’engage à suivre les préconisations de la charte de communication Cosmebio
pour toute communication se référant aux produits portant le label Cosmebio.
Cette charte de communication s’appuie sur une grille d’autodiagnostic, développée à partir
des textes de référence publiés par les autorités de régulation de la publicité et aussi à partir
des meilleures pratiques en France, en Europe et à l’étranger à propos de la communication
des produits et des services se réclamant d’une démarche de développement durable.
Engagement n°7 : respecter la norme d’utilisation du logo Cosmebio
Tout candidat s’engage à respecter strictement la charte graphique qui prescrit la conformité
de l’utilisation du logo Cosmebio sur tous supports de communication : emballages, publicité,
etc. La charte graphique Cosmebio est remise à chaque adhérent lors de son inscription à
l’Association.
La Charte Cosmebio réunit les engagements collectifs entre l’Association et ses
membres dans le respect de ses thèmes fondateurs. Elle se développe et évolue aujourd’hui
vers des valeurs principalement axées sur les hommes, la démarche scientifique et le respect
de la nature. Pour le consommateur, la cosmétique écologique et biologique lui assure une
alternative de confiance par une parfaite transparence au niveau de l’ensemble de la filière.
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Pour confirmer l’engagement collectif qui l’unit à ses membres, l’Association Cosmebio
s’engage à :
Engagement n°8 : éditer un Rapport Annuel de Développement Durable.
Pour confirmer l’engagement de son collectif et assumer sa responsabilité au sein de la filière
et vis-à-vis de la Société, l’Association Cosmebio s’engage à éditer chaque année un Rapport
de Développement Durable qui indiquera l’état des lieux, les objectifs et les progrès
accomplis par ses adhérents sur ses thèmes fondateurs et sur leurs indicateurs clés.
Samuel GABORY
Président
Avec les Membres du Comité d’Administration
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Annexe n°6 : Ebauche de brochure destinée aux professionnels de santé et à leurs patients
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L’ISPB-Faculté de Pharmacie de Lyon et l’Université Claude Bernard Lyon1
n’entendent donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les
thèses; ces opinions sont considérées comme propres à leurs auteurs.
L’ISPB-Faculté de Pharmacie de Lyon est engagé dans une démarche de lutte contre le
plagiat. De ce fait, une sensibilisation des étudiants et encadrants des thèses a été réalisée avec
notamment l’incitation à l’utilisation d’une méthode de recherche de similitudes.
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